KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Rytis Markelis
SERGANČIŲJŲ SKRANDŽIO
VĖŽIU ADJUVANTINIO
GYDYMO EFEKTYVUMAS
PO RADIKALIŲ OPERACIJŲ
Daktaro disertacijaBiomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Disertacija rengta 2004–2008 metais Kauno medicinos universitete.
Mokslinis vadovas
doc. dr. Almantas Maleckas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Konsultantas
prof. dr. Žilvinas Endzinas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
SANTRUMPOS... 5
ĮVADAS ... 6
1. DARBO NAUJUMAS IR ORIGINALUMAS ... 8
2. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI... 9
2.1 Darbo tikslas ... 9
2.2 Darbo uždaviniai ... 9
3. LITERATŪROS APŽVALGA... 10
3.1 Skrandžio vėžio epidemiologija... 10
3.2 Skrandžio vėžio etiologija... 11
3.2.1 Kintantys rizikos faktoriai ... 11
3.2.2 Nesikeičiantys rizikos faktoriai ... 13
3.3 Skrandžio vėžio patologija... 13
3.4 Skrandžio vėžio diagnostika ... 15
3.5 Skrandžio vėžio gydymo metodai... 17
3.5.1 Operacinis gydymas ... 17
3.5.2 Chemoterapija... 20
3.5.2 Neoadjuvantinė chemoterapija ... 22
3.5.4 Intraperitoninė chemoterapija... 22
3.5.5 Spindulinis ir chemospindulinis gydymas ... 25
3.6 Gyvenimo kokybė po skrandžio vėžio operacijų... 26
4. TYRIMŲ METODIKA... 29
4.1 Tiriamųjų kontingentas ... 29
4.2 Tiriamųjų stebėjimas... 31
4.3 Adjuvantinis chemospindulinis gydymas ir chemoterapija ... 35
4.4 Ankstyva pooperacinė intraperitoninė chemoterapija... 36
4.5 Gyvenimo kokybė po adjuvantinio gydymo dėl skrandžio vėžio ... 37
4.6 Operacijų metodika ... 39
5. REZULTATAI... 44
5.1 Chemospindulinis gydymas ir chemoterapija ... 44
5.2 Ankstyva pooperacinė intraperitoninė chemoterapija... 49
5.3 Gyvenimo kokybės tyrimas... 53
6. DARBO REZULTATŲ APTARIMAS... 57
IŠVADOS... 69
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 70
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 71
PUBLIKACIJOS DISERTACINIO DARBO TEMA ... 87
PRIEDAI... 88
1 priedas... 88
2 priedas... 90
SANTRUMPOS
PSO – Pasaulio sveikatos organizacija H. pylori – Helicobacter pylori
CHSP – chemospindulinis gydymas
CHT – chemoterapija
APIC – ankstyva pooperacinė intraperitoninė chemoterapija RF – rizikos funkcija ŠS – šansų santykis SN – standartinis nuokrypis PI – pasikliautinasis intervalas T – pirminis navikas N – sritiniai limfmazgiai M – tolimosios metastazės 5-FU – 5-fluoruracilas LV – leukovorinas Gy – Grėjai proc. – procentai m. – metai d. – dienos
ĮVADAS
Skrandžio vėžys yra penkta pagal dažnį ir antra pagal mirtingumą onko-loginė liga pasaulyje [1]. Lietuvos vėžio registro duomenimis mūsų šalyje skrandžio vėžiu kasmet suserga apie 1000 žmonių, virš 700 miršta. Sergan-čių šia liga 5 metų išgyvenamumas siekia tik 25 proc. [2].
Pagrindinis skrandžio vėžio gydymas yra chirurginis, kuriuo galima pra-dinėse stadijose išgydyti daugumą pacientų. Labiau pažengusio skrandžio vėžio gydymo rezultatai nėra patenkinami. Diagnozuojant skrandžio vėžį pirma ir antra stadijos būna tik 25–40 proc., Lietuvos vėžio registro duome-nimis – 33,5 proc., atvejų.
Esant didelei ligos atkryčio rizikai dažniausiai skiriama adjuvantinė che-moterapija, nors daugumoje atsitiktinių imčių studijų statistiškai reikšmingo išgyvenamumo pagerėjimo nenustatyta [3–5]. Tik atlikus šių studijų meta-analizes gautas nedidelis, tačiau statistiškai patikimas išgyvenamumo prail-gėjimas gavusiems pooperacinę chemoterapiją [6, 7]. Nors adjuvantinė che-moterapija nėra rutiniškai taikoma po radikalių skrandžio vėžio operacijų, esant naviko progresijos pavojui ji dažniausiai skiriama [8].
Dažniausia skrandžio vėžio gydymo nesėkmės priežastis yra lokoregio-ninis recidyvas ir pilvaplėvės metastazės [9]. Lokalus arba regiolokoregio-ninis recidy-vas skrandyje arba naviko ložėje, anastomozėje arba regioniniuose limfmaz-giuose nustatomas 40–65 proc. ligonių, kuriems atliktos radikalios opera-cijos [10, 11]. Siekiant sumažinti lokoregioninių recidyvų dažnį, pradėtas taikyti suderintas chemospindulinis gydymas [12].
Macdonald ir kolegų 2001 metais publikuotas multicentrinis tyrimas su-silaukė ypač didelio susidomėjimo, kadangi tai pirmasis klinikinis atsitikti-nių imčių tyrimas, kuriame nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis išgy-venamumas adjuvantinio gydymo grupėje [13]. Tačiau daugumai ligonių šiame tyrime (90 proc.) buvo atlikta tik D0 arba D1 limfadenektomija. Lieka neatsakyta į klausimą, ar visiems ligoniams, net ir tiems, kuriems atlikta D2 limfadenektomija, chemospindulinis gydymas bus efektyvus.
Piktybiniams navikams be limfogenininio ir hematogeninio būdingas ir lokalus plitimas. Skrandžio vėžio atveju pastarasis yra ypač svarbus, nes na-vikinės ląstelės plinta ne tik į gretimus organus, bet daug dažniau į visą pilvaplėvę. Po skrandžio vėžio operacijų dažniausia metastazavimo vieta yra pilvaplėvė, kur navikas randamas iki 34 proc. Hematologinės metastazės ir lokalus recidyvas yra retesni (26 proc. ir 19 proc.) [14]. Taikant išplėstines limfadenektomijas recidyvų skaičius sumažėja, tačiau pagrindinė recidyva-vimo vieta išlieka pilvaplėvė [15, 16]. Netgi po pilnos skrandžio rezekcijos pacientams su T3 ir T4 navikais pilvaplėvės karcinozė vystosi net 60 proc.
[17]. Eksperimentais nustačius, kad pooperacinė chemoterapija efektyviau-sia iki 7 d. po operacijos [18], ir, kad, egzistuoja peritoninis-plazmos barjeras [19], nuo 1990 m. plačiau taikoma ankstyva pooperacinė intraperitoninė chemoterapija [2–22]. Ši chemoterapija nesunaikina pilvaplėvės makrometastazių, tačiau tikėtina, kad pagerina išgyvenamumą esant didelei pilvaplėvės karcinozės tikimybei. Dažniausiai studijose APIC skyrimas lyginamas su vien operacine kontroline grupe. Tikslingas APIC efektyvumo vertinimas kartu skiriant įprastinį adjuvantinį gydymą chemoterapija ar chemospindulinį gydymą.
Gydant onkologinius ligonius pastaruosius du dešimtmečius didelis dė-mesys kreipiamas ne tik į išgyvenamumą bei berecidyvinį periodą, bet ir gyvenimo kokybę. Skrandžio vėžys yra greitai progresuojanti liga, ja sergant išgyvenamumas yra gana nedidelis Europos šalyse. Skrandžio vėžiui taikomas agresyvus gydymas. Operacijos yra didelės apimties, dažnai derinamos su chemospinduliniu gydymu ar chemoterapija. Pagrindiniai gyvenimo kokybės klausimai susiję su operacijos apimtimi, limfadenektomijos laipsniu ir rekonstrukcijos tipu. Nedaug dėmesio yra skiriama gyvenimo kokybės įvertinimui po skirtingų adjuvantinės chemoterapijos būdų.
1. DARBO NAUJUMAS IR ORIGINALUMAS
Medicininėje literatūroje yra darbų, kuriuose vertinamas chemospinduli-nio gydymo po skrandžio vėžio operacijų efektyvumas, tačiau šio gydymo rezultatai dažnai lyginami su vien operaciniu gydymu. Ne retai operacinio gydymo grupėje atliekamos nepakankamai radikalios operacijos ir tai gali įtakoti tyrimo rezultatus. Visiems mūsų tirtiems pacientams buvo atliktos radikalios skrandžio operacijos su D2 limfadenektomija. Šiuo darbu lygina-me adjuvantinio chemospindulinio gydymo rezultatus su adjuvantine che-moterapija po radikalių operacijų. Taip pat tyrėme intraperitoninės chemote-rapijos ir adjuvantinio gydymo efektyvumą ir lyginome su vien tik adjuvan-tiniu gydymu. Atskirai palyginome gyvenimo kokybę po įvairių adjuvanti-nio gydymo būdų. Medicininėje literatūroje anglų kalba analogiškų darbų rasti nepavyko.
2. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
2.1. Darbo tikslas
Nustatyti adjuvantinio gydymo efektyvumą po radikalių skrandžio vėžio operacijų su D2 limfadenektomija ir pagrįsti šio gydymo metodo tikslin-gumą.
2.2. Darbo uždaviniai
1. Įvertinti ir palyginti radikaliai dėl skrandžio vėžio operuotų su D2 limfadenektomija pacientų išgyvenamumą taikant adjuvantinį che-mospindulinį gydymą arba adjuvantinę chemoterapiją.
2. Įvertinti adjuvantinio chemospindulinio gydymo toksiškumą po radikalių operacijų su D2 limfadenektomija, palyginti jį su adju-vantinės chemoterapijos 5-fluoruracilu ir leukovorinu sukeliamu toksiškumu.
3. Įvertinti ankstyvos pooperacinės intraperitoninės chemoterapijos toksiškumą ir palyginti jos efektyvumą taikant su adjuvantiniu chemospinduliniu gydymu.
4. Palyginti gyvenimo kokybę po radikalių skrandžio vėžio operacijų atliekant gastrektomiją ir subtotalinę skrandžio rezekciją bei taikant adjuvantinį chemospindulinį gydymą ir adjuvantinę chemoterapiją.
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1. Skrandžio vėžio epidemiologija
Sergamumas ir mirtingumas skrandžio vėžiu pasaulyje pastaruosius 70 m. vakarų šalyse ryškiai mažėjo, tačiau išlieka penktoje vietoje pagal sergamumą ir antroje vietoje pagal mirtingumą [23]. Pasaulyje 2002 m. šia liga susirgo 934000 žmonių, 700349 mirė [24]. Sergamumas 100000 gyventojų yra 19,3 vyrų ir 10,7 moterų.
Didžiausias sergamumas stebimas Rytų Azijoje (Japonijoje, Pietų Korė-joje), Pietų Amerikoje, Centrinėje Europoje. Mažas yra Šiaurės Amerikoje, Afrikoje, Vakarų Europoje [24]. Duomenys pateikiami lentelėje 3.1.1.
3.1.1. lentelė. Sergamumas ir mirtingumas skrandžio vėžiu skirtinguose re-gionuose
Sergamumas Mirtingumas Šalis
Vyrai Moterys Vyrai Moterys
Pasaulis 19,3 10,7 14,3 8,3
Rytų Azija 47,6 24,1 33,4 17,5
Japonija 118,6 55,4 56,8 29,4
Pietų Amerika 18,5 11,1 13,8 8,5
Šiaurės Amerika 10,0 5,7 5,8 3,8
Centrinė ir Rytų Europa 38.1 23,0 32,6 20,0 Šiaurės Europa 20,6 12,6 15,6 9,8
Vakarų Europa 21,6 14,5 15,4 11,5
Lietuva 34,0 24,5 29,8 18,6
Lietuvoje sergamumas ir mirtingumas skrandžio vėžiu atitinka Centrinės ir Rytų Europos lygį. Pastaruosius dešimtmečius sergamumas skrandžio vė-žiu Lietuvoje išlieka aukštas, nors turi nedidelę tendenciją mažėti. Nuo 1985 m. iki 2005 m. vyrų standartizuotas sergamumas skrandžio vėžiu su-mažėjo nuo 35/100000 iki 25/100000, moterų – nuo 17/100000 iki 11/10000 [25].
2005 m. Lietuvoje susirgo 559 (28,2/100000) vyrai ir 404 (22,2/100000) moterys, viso 963 pacientai. Vyrų tarpe Lietuvoje sergamumas skrandžio vėžiu yra ketvirtoje vietoje po prostatos, plaučių-trachėjos ir odos piktybinių navikų. Moterų tarpe – šeštoje vietoje po krūtų, odos, gimdos kūno, gimdos
kaklelio ir gaubtinės žarnos vėžio. Visoje Lietuvos populiacijoje skrandžio vėžys pagal sergamumą yra po priešinės liaukos, odos, trachėjos-plaučių ir krūtų piktybinių navikų. Mūsų šalyje I ir II stadijos (potencialiai pagydo-mos) sergančiųjų skrandžio vėžiu tarpe sudaro 33,5 proc. [26].
Mirtingumas nuo skrandžio vėžio Lietuvoje 2005 m. yra 22,3/100000 (761 atvejai). Šis rodiklis tarp abiejų lyčių yra trečias po trachėjos-plaučių ir priešinės liaukos navikų. Vyrų tarpe mirtingumas yra trečioje vietoje po trachėjos-plaučių ir priešinės liaukos vėžio, moterų – antroje vietoje po krūties vėžio. Tačiau skrandžio vėžio ligotumas yra devintoje vietoje po priešinės liaukos, krūties, gimdos kūno, gimdos kaklelio, odos, kiaušidžių, inkstų ir gaubtinės žarnos navikų. Šie duomenys parodo agresyvią skrandžio vėžio eigą, nepakankamai gerus gydymo rezultatus [26].
Pagrindinės skrandžio vėžio lokalizacijos dalys yra proksimalinė ir distalinė. Mažėjant bendram skrandžio vėžio sergamumui, proksimalinės dalies sergamumas nuo 1970 m. didėja, ypač jaunų vyrų tarpe išvystytose šalyse [27]. Šios skrandžio vėžio lokalizacijos skiriasi geografiniu, sociali-niu, rasiniu paplitimu, patologijos profiliu, genetine išraiška, klinika ir prognoze.
Per pastaruosius kelis dešimtmečius mirtingumas dėl skrandžio vėžio sumažėjo daugumoje šalių. Tačiau skrandžio vėžys išlieka didelio mirtingu-mo ir blogos prognozės liga, pasaulyje nusileidžianti pagal mirtingumą tik plaučių vėžiui [28]. Šalyse, kuriose sergamumas skrandžio vėžiu didesnis, kaip taisyklė, stebimas geresnis išgyvenamumas [29]. Tai susiję su naviko lokalizacija, šiose šalyse dažnesni distalinės dalies navikai. Kardialinės dalies navikų prognozė yra blogesnė, jų 5 metų išgyvenamumas trumpesnis, operacinis mirtingumas didesnis [30].
Didelio sergamumo šalyse profilaktinės patikros (angl. screening) taiky-mas leidžia skrandžio vėžį diagnozuoti ankstyvesnėse stadijose ir sumažina mirtingumą [31]. Paviršinio sluoksnio skrandžio vėžio išgyvenamumas sie-kia 95 proc. Nenustatant ankstyvo skrandžio vėžio 5 metų išgyvenamumas siekia tik 20 proc. JAV [32] ir 10–20 proc. Europos šalyse [33]. Gyventojų sudėtis taip pat gali būti reikšminga, nes iš Azijos kilusių Jungtinių Ame-rikos Valstijų gyventojų išgyvenamumas yra geresnis [34]. Lietuvoje ser-gančiųjų skrandžio vėžiu penkių metų išgyvenamumas siekia tik 25 proc. [2].
3.2 Skrandžio vėžio etiologija 3.2.1 Kintantys rizikos faktoriai
Dieta. Sūrus maistas, N-nitrozo junginiai, mažas vaisių ir daržovių varto-jimas didina skrandžio vėžio riziką. Helicobacter pylori infekcija skatina
nitrozuojančių bakterijų augimą, taip slopina askorbino rūgšties susidarymą, kuri yra svarbi neutralizuojant N-nitrozo darinius ir laisvuosius radikalus [35]. Sūdytas maistas skatina H. pylori infekciją ir didina skrandžio vėžio vystymosi riziką. Tyrimuose su gyvūnais nustatyta, kad gausus druskos var-tojimas skatina skrandžio gleivinės uždegimą ir aktyvina karcinogenezės efektą [36]. Druskos sukeltas gleivinės pažeidimas palaiko pastovų infe-kuotumą H. pylori. Kelios studijos įrodo, kad gausus druskos ir druska kon-servuoto maisto vartojimas susijęs su padidinta skrandžio vėžio rizika [37], tačiau perspektyvinių tyrimų rezultatai nevienareikšmiai [38]. Atsitiktinių imčių studijos rodo nedidelį, statistiškai nereikšmingą skrandžio vėžio rizikos padidėjimą gausiai vartojant nitritus [39]. Perspektyvinės studijos rodo ryškų skrandžio vėžio sergamumo sumažėjimą gausiai vartojant švie-žius vaisius ir daržoves [40]. Citrusinių vaisių vartojimas nėra reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika [41]. Pasaulinis sergumumo skrandžio vėžiu sumažėjimas gali būti sietinas su šaldytuvų atsiradimu, konservuoto maisto kiekio sumažėjimu, dažnesniu vaisių ir daržovių vartojimu [42].
Helicobacter pylori. H. pylori yra gram-neigiama bakterija, kolonizuo-janti skrandį ir dažniausia sukelianti lėtinę skrandžio infekciją [43]. Šalyse, kuriose sergamumas skrandžio vėžiu yra didelis, H. pylori infekcijos dažnis yra didelis. Korėjoje 90 proc. gyventojų virš 20 metų amžiaus yra infekuoti H. pylori [44]. H. pylori dažniausiai užsikrečiama vaikystėje oraliniu būdu ir infekcija išlieka visą gyvenimą [45].
Infekuotumas H. pylori labai priklauso nuo socioekonominių faktorių: mažų pajamų, nedidelio išsilavinimo, blogų gyvenimo sąlygų vaikystėje, žemo sanitarinio lygio ir didelio gyventojų kiekio gyvenamosiose patalpose [46]. Nustatytas ryškus ryšys tarp H. pylori infekcijos ir sergamumo skrandžio vėžiu [47]. Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra (angl. International Agency for Research on Cancer) 1994 m. klasifikavo H. pylori kaip I tipo kancerogeną žmogui. Pagal Correa modelį Helicobacter pylori sukelia įvykių seką, pagal kurią skrandžio gleivinės pakitimai vystosi nuo lėtinio gastrito, sekant skrandžio atrofijai, intestinalinei hiperplazijai, displazijai ir galutinai išsivystant skrandžio adenokarcinomai [48]. Perspektyvinės studijos patvirtina H. pylori ryšį su skrandžio vėžiu [49, 50]. Japonijoje stebint vidutiniškai 7,8 metus 1526 žmones, rastas skrandžio vėžys 2,9 proc. tarp infekuotų žmonių ir nei vieno tarp neinfekuotų. Net 4,7 proc. pacientų su dispepsijos požymiais rastas skrandžio vėžys nesant opaligės požymių [45].
Dauguma H. pylori infekuotųjų neturi jokių simptomų. Susirgti skrandžio vėžiu rizika ryškiai padidėja įvykus superinfekcijai virulentiškesniu H. pylori štamu, turinčiu su citokinu susijusį geną A (cagA). CagA+ štamai padidina ryškaus atrofinio gastrito ir distalinio skrandžio vėžio riziką [51].
Mažėjantis infekuotumas H. pylori tiesiogiai susijęs su skrandžio kūno ir kardijos vėžio susirgimų sumažėjimu [52]. Tačiau perspektyvinių studijų analizė neparodė ryšio tarp H. pylori ir kardialinės dalies navikų [53]. Netgi yra studijų, kuriose teigiama, kad H. pylori infekuotumas, ypač cagA+ štamų, yra atvirkščiai proporcingas kardialinės skrandžio dalies ir stemplės vėžio dažniui.
Tabakas ir alkoholis. Perspektyvinės studijos pateika tiesioginę priklau-somybę tarp surūkyto tabako kiekio ir skrandžio vėžio rizikos. Rūkymas labiau reikšmingas distaliniam skrandžio vėžiui. Rizikos funkcija yra 2,1 (95 proc. PI=1,2–3,6) [54]. Tarp skrandžio vėžio rizikos ir alkoholio varto-jimo nėra nustatyto ryškaus ryšio [55].
Nutukimas. Nutukimas yra vienas ryškiausių kardialinės skrandžio dalies rizikos veiksnių [56]. Amerikiečių studija pateikia, kad vyrų tarpe didesnis kūno masės indeksas susijęs su dažnesniu sergamumo kardialinės dalies karcinoma [57]. Pagrindiniai kardialinės skrandžio adenokarcinomos rizikos faktoriai yra nutukimas, gastroezofaginis refliuksas ir Barret stemplė.
3.2.2. Nesikeičiantys rizikos faktoriai
Rečiau minimi rizikos faktoriai yra radiacija, A(II) kraujo grupė, perni-ciozinė anemija, šeimyninė anamnezė, paveldima nepolipozinė kolorekta-linė karcinoma, Li-Fraumeni sindromas [58]. Šiuos rizikos faktorius pakeisti yra mažai galimybės. Operacijos dėl skrandžio opos ir radiologinė apšvita taip pat didina skrandžio vėžio atsiradimo tikimybę [59].
Lyties, rasės ir amžiaus įtaka. Distalinės skrandžio dalies vėžio vyrų-moterų sergamumo santykis yra apie 2:1 (1,5–2,5:1). Sergamumas šios lo-kalizacijos navikais ryškiai didesnis juodaodžių, žemesnio socialinio rango, besivystančių šalių gyventojų tarpe. Sergamumas didėja su amžiumi ir piką pasiekia tarp 50 ir 70 metų [60]. Europos Sąjungos gyventojų, Sergančiųjų skrandžio vėžiu Europos Sąjunguje amžiaus vidurkis yra 62 m. [58]. Kardialinės dalies karcinomomis vyrai serga penkis kartus dažniau už moteris, baltieji du kartus dažniau, negu juodaodžiai [61].
3.3 Skrandžio vėžio patologija
Užsitęsę priešvėžiniai procesai sukelia lėtinį gastritą, multifokalinę atrofiją, metaplaziją, vedančią į displaziją, galutinai sukeliančią skrandžio vėžį [62].
Devyniasdešimt procentų skrandžio navikų yra adenokarcinomos, kurių yra du pagrindiniai tipai: gerai diferencijuota adenokarcinoma, arba intesti-nalinio tipo, ir nediferencijuota, arba difuzinio tipo adenokarcinoma.
Pirmo-jo tipo navikams būdinga atrofinis gastritas su žarnų metaplazija, antrasis atsiranda pangastrito fone be atrofijos. Difuziniam tipui būdinga S fazės aneuploidiškumas, geresnis socialinis statusas, ankstyvos hematologinės metastazės [63]. Intestinalinis tipas būdingesnis vyrams, juodaodžiams, vy-resniams pacientams. Difuzinis tipas tolygiai pasiskirsto tarp vyrų ir moterų, būdingas jauniems asmenims [64, 65].
Intestinalinis tipas būdingas didelio sergamumo šalyse (Rytų Azija, Rytų Europa, Pietų ir Centrinė Amerika) ir labiau atitinka sergamumą skrandžio vėžiu įvairiose šalyse [9]. Difuziniam tipui būdingesnis tolydus geografinis pasiskirstymas [66]. Sergamumas skrandžio vėžiu mažėja intestinalinio vė-žio tipo sąskaita. Sergamumas difuziniu, ypač žiedinių ląstelių karcinoma, didėja [67].
Lauren aprašyti du pagrindiniai histopatologiniai skrandžio vėžio varian-tai [64]. Esant intestinaliniam tipui būdinga liaukinė, solidinė ar intestinalinė struktūra. Esant difuziniam variantui vėžinės ląstelės nedidelėmis kekėmis ar pavienėmis ląstelėmis infiltruoja skrandžio sieną. Skrandžio siena susto-rėja, tampa kieta. Tai vadinama linitis plastica. Histolologiniuose hematok-silino ir eozino preparatuose matomos tuščios vakuolės ir ląstelė įgauna žiedo formą. Su nedidele išlyga, kai viename navike galimi abu histologiniai tipai, Lauren klasifikacija yra plačiai taikoma.
Kitos klasifikacijos sistemos taip pat esminiai atspindi difuzinį naviko tipą. Tai infiltruojanti karcinoma pagal S. C. Ming [68], izoliuotų ląstelių karcinoma pagal F. Carneiro [69], žiedo ląstelių karcinoma PSO [70]. Mole-kulinė patologija patvirtina, kad žarninis ir difuzinis skrandžio vėžio tipai skiriasi esminiai [71].
Lauren klasifikacija svarbi genetikams ir epidemiologams [72]. Žarninis tipas yra dažnesnis, labiau susijęs su dieta (rūkytas maistas, druska), alko-holiu, rūkymu. Helicobacter pylori susijęs su abiem tipais, tačiau su H. pylori susiję preneoplastiniai pokyčiai labiau būdingi žarniniam tipui [73]. Difu-ziniam tipui labiau būdinga genetinė etiologija [74]. Paveldimas skrandžio vėžys gali būti abiejų tipų ir patologinė klasifikacija yra esminis veiksnys gydant šiuos pacientus.
Sporadiniai skrandžio vėžio atvejai atsiranda esant priešvėžinėms būk-lėms, kurių pradžia yra atrofinis gastritas: atrofinis gastritas, atrofinis gastri-tas su žarnų metaplazija ir šis junginys su displazija [75]. Vien atrofinis gastritas, kuris yra dažna būklė, nesukelia ryškaus skrandžio vėžio rizikos padidėjimo, tačiau prisidėjus metaplazijai ir displazijai tikimybė susirgti skrandžio vėžiu yra 9 proc. [76]. Nėra aišku, kuriuo metu išsivystys skran-džio vėžys, be to šis modelis netinka difuziniams navikams. Ankstyvo paveldimo skrandžio vėžio histologinė analizė pateikia progresijos modelį [77]. Šiame modelyje liaukinėse ląstelėse, praradusiose E-katedriną, žiedo
ląstelės plinta į lamina propria. Nėra nustatyto ryšio tarp šio modelio ir sporadinio difuzinio naviko.
3.4 Skrandžio vėžio diagnostika
Subjektyvūs skrandžio vėžio požymiai pradinėse stadijose nėra ryškūs. Vyrauja stenozės, disfagijos reiškiniai, svorio kritimas, tamsios išmatos. Labiau išplitusiam skrandžio vėžiui būdinga kacheksija, skausmas, kraujavi-mas į virškinamo traktą, ascitas, žarnų nepraeinamukraujavi-mas, gelta.
Esant skrandžio vėžio įtarimui atliekama viršutinio pilvo aukšto echo-skopija ir fibrogastroecho-skopija. Radus naviką ir atlikus biopsiją dažniausiai histologiškai nustatoma navikinė patologija. Esant infiltraciniam skrandžio vėžiui naudingas rentgenokontrastinis tyrimas. Esant vėžio išplitimo tikimybei rekomenduojama kompiuterinė tomografija , kuria galima tiksliai nustatyti ascitą. Šio tyrimo tikslumas nustatant T yra 43–82 proc. Limfmazgių metastazių nustatymo jautrumas 62 proc., specifiškumas – 78 proc. [78]. Endoskopinis ultragarsinis tyrimas tiksliai nustato naviko storį (T kategorija), metastatinius limfmazgius. Šis tyrimas labiau tikslingas taikant neoadjuvantį gydymą. Nustatant T kategoriją endoskopinio ultragarso meto-do tikslumas yra 65–92 proc., nustatant N – 50–95 proc. [79].
Laparoskopija yra invazinis tyrimas, kurio metu galima nustatyti karci-nozę prieš atliekant laparotomiją. Nėra vieningos nuomonės, kada reikia atlikti laparoskopiją. Potencialiai operabiliems pacientams laparoskopija atliekama siekiant įvertinti galimą karcinozę ir skirti neoadjuvantinę chemo-terapiją. Pacientams, kuriems dėl gretutinės patologijos negalima atlikti radikalios operacijos, laparoskopija leidžia racionaliai skirti chemospindu-linį gydymą. Planuojant paliatyvią operaciją, laparoskopija neindikuotina [80].
Priešoperacinė peritonealinė citologija yra nesudėtinga procedūra, pade-danti nustatyti slaptą karcinozę, kuriai esant atkryčio rizika yra didesnė [81]. Atliekant priešoperacinę citologiją Ber-EP4 antikūniu net IB stadijoje gautas reikšmingai mažesnis išgyvenamumas, kai peritonealiai randama vėžinių ląstelių [82].
3.4.1. lentelė. Patologinis skrandžio vėžio stadijavimas remiasi TNM siste-ma (UNCC ir AJCC ) [83].
Kategorija Reikšmė Požymis
Tx Pirminis navikas negali būti įvertintas T0 Pirminio naviko nėra
T1 Naviko invazija lamina propriae mucosae ar pogleivyje
T2 Naviko invazija muscularis propria ar subseroziniame
sluoksnyje
T2a Invazija į muscularis propria T2b Invazija subseroziniame sluoksnyje
T3 Navikas perauga visceralinę pilvaplėvę, bet ne į gretimus organus
T-pirminis navikas
T4 Naviko invazija į gretimas struktūras (pilvo sieną, retroperitoninį tarpą, diafragmą, blužnį, inkstą, antinkstį, kepenis, kasą, plonąją ar stoąją žarnas)
Nx Regioninių limfmazgių būklė negali būti vertinama N0 Metastazių regioniniuose limfmazgiuose nėra N1 Metastazės 1–6 sritiniuose limfmazgiuose N2 Metastazės 7–15 sritinių limfmazgių N-regioniniai
limfmazgiai
N3 Metastazės > 15 sritinių limfmazgių
Mx Tolimųjų metastazių buvimas negali būti įvertintas M0 Tolimųjų metastazių nėra
M-tolimos metastazės
M1 Yra tolimosios metastazės
T faktorius vertinamas pagal didžiausios invazijos vietą (net jei tai naviko plitimas stemp-lėje ar dvylikapirštėje žarnoje); peraugimas į raiščius ar taukines be visceralinės pilvaplėvės peraugimo nekvalifikuojamas T3; turi būti histologiškai ištirta daugiau 15 limfmazgių.
3.4.2. lentelė. Stadijų grupavimas Stadija T N M 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 T1 N1 M0 IB T2 N0 M0 T1 N2 M0 T2 N1 M0 II T3 N0 M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 IIIA T4 N0 M0 IIIB T3 N2 M0 T4 N1-3 M0 T1-3 N3 M0 IV
T bet kuris N bet kuris M1
3.5 Skrandžio vėžio gydymo metodai 3.5.1 Operacinis gydymas
Pirmasis skrandžio vėžį aprašė Jean Cruveilhier 1835 m. Pirmoji rezek-cinė skrandžio operacija atlikta prancūzų chirurgo Jules Emile Pean. Pirmą sėkmingą skrandžio rezekciją atliko Theodor Billroth 1881 m., o po 16 m. Karl Schlatter atliko pirmą gastrektomiją dėl difuzinio skrandžio vėžio [84].
Vienintelis radikalus skrandžio vėžio gydymas išlieka operacinis. Deja, apie 60 proc. pacientų diagnozės metu ši liga yra lokaliai pažengusi. Nors pilnai radikali operacija (R0) galima 40–60 proc. atvejų, net 70–90 proc. liga recidyvuos. Penkių metų išgyvenamumas siekia 10–50 proc. priklauso-mai nuo naviko išplitimo ir metastazių limfmazgiuose. Net po radikalių operacijų yra dažnos tiek tolimos metastazės, tiek lokoregioninis recidyvas [85]. Pagrindiniai rezekcinės operacijos tikslai yra naviko kontrolė ir rezekcinių kraštų švarumas (angl. clearance). Laikantis šių principų pasie-kiamas maksimaliai geras rezultatas skiriant adjuvantinę terapiją.
Vėžys skrandyje gali turėti keletą židinių, dažnai plinta submukoziškai, todėl onkologijos atžvilgiu labiau tinkama atlikti yra gastrektomija. Tačiau
gastektomija (viso skrandžio pašalinimas) ilgiau užtrunka, susijusi su dides-ne jungties ir pulmonalinių komplikacijų rizika, bei blogesdides-ne mityba.
Jungties nesandarumas po gastrektomijų siekia 5–20 proc. Po gastrekto-mijų dažnesnis svorio virš 10 proc. kritimas, dispepsija, viduriavimas. Dem-pingo sindromas ir ezofaginis refliuksas taip pat dažni ir po subtotalinių rezekcijų, tačiau lengviau gydomi dieta, negu po gastrektomijų. Didelis atsi-tiktinių imčių tyrimas Italijoje 1999 m. parodė, kad po skrandžio rezekcijų būna daug mažiau komplikacijų, palyginus su gastrektomija. Skrandžio rezekcija, atlikta penkių centimetrų atstumu nuo čiuopiamo auglio krašto, yra pakankamai radikali operacija esant distalinės skrandžio dalies vėžiui [86].
Šiuo metu dauguma autorių gastrektomiją rekomenduoja esant vėžiui viršutiniame ar viduriniame skrandžio trečdalyje, arba nustačius infiltracinį naviko augimą [87–89]. Esant distalinės dalies vėžiui dauguma autorių rekomenduoja atlikti distalinę subtotalinę rezekciją [90–92].
Gastroezofaginės jungties navikai šalinami atliekant stemplės rezekciją. Labai nedideli paviršiniai navikai gali būti šalinami atliekant lokalią rendoskopinę rezekciją ir tiriant sritinius limfmazgius. Esant T1 navikams ši operacija atliekama patyrusių chirurgų specializuotuose centruose [93].
Dažniausi rekonstrukcijos tipai atlikus skrandžio rezekciją yra Bilroth I ir Billroth II. Atliekant Billroth I rekonstrukciją išsaugomas dvylikapirštės žarnos pasažas. Šis operacijos būdas atrodo labiau fiziologiškas, tačiau operuojant šiuo būdu stebimas dažnesnis jungties nesandarumas, bei esti dažnas naviko plitimas į kepenų-dvylikapirštės žarnos raištį. Atliekant pasažo rekonstrukciją Billroth I būdu mitybos kokybė, lyginant su Billroth II rekonstrukcija, esminiai nesiskiria [94].
Atliekant Billroth II rekonstrukciją, jungtis formuojama su tuščiąja žarna. Dažniausiai taikomas Billroth II rekonstrukcijos tipas formuojant Roux jungtį. Yra daug Roux jungties variantų, įskaitant rezervuaro formavimą, tačiau ilgalaikiuose stebėjimuose nei vienas būdas ryškiau nepagerina mity-bos būklės ir nesumažina jungties sutrikimų [95, 96].
Svarbi skrandžio vėžio operacinio gydymo dalis yra sritinių limfmazgių pašalinimo (limfadenektomijos) apimtis. Limfadenektomijų apimtį stengia-masi standartizuoti [89, 97]. Pagal Japonijos skrandžio vėžio asociacijos klasifikaciją yra vertinama 16 skrandžio sritinių limfmazgių zonų (4.6.1 poskyris). Perigastriniai limfmazgiai pagal didžiąją ir mažąją kreives priski-riami N1 limfmazgiams. Pagal kairiąją skrandžio, hepatinę, blužnies arte-rijas bei pilvinį kamieną – prie N2 grupės. Aprašomi N3 ir N4 limfmazgiai yra apie kasos galvą, plonžarnės pasaite, skersinės žarnos pasaite ir para-aortiniai limfmazgiai.
D1 limfadenektomija atliekama pašalinant skrandį su didžiąja ir mažąja taukinėmis. Atliekant D2 rezekciją kartu šalinamas priekinis skersinės žar-nos pasaito lapelis bei N2 limfmazgiai [89]. Limfmazgių grupių priklauso-mybė N1 ir N2 lygio regioniniams limfmazgiams keičiasi priklausomai nuo naviko lokalizacijos skrandyje [98] .
Japonijoje standartiškai atliekama D2 limfadenektomija. Šie duomenys paremti didelėmis retrospektyvinėmis studijomis[99].
Vakarų šalyse atliktos D2 ir D1 limfadenektomijas palyginančios per-spektyvinės studijos nedavė esminių išgyvenamumo skirtumų [97, 100, 101]. Britų studijoje 5 m. išgyvenamumas buvo 35 proc. D1 grupėje ir 33 proc. D2 grupėje. Pooperacinės komplikacijos dažnesnės D2 grupėje [101]. Recidyvavimo dažnis esminiai nesiskyrė. Ekskliudavus pooperacines mirtis 5 m. išgyvenamumas buvo 32 proc. D1 grupėje ir 39 proc. D2 grupėje (P>0,05). Olandų skrandžio vėžio grupės studijoje 1989 iki 1993 m. Atsitik-tinės atrankos būdu tirta 711 pacientų. Komplikacijų skaičius D1 ir D2 grupėje buvo 25 proc. ir 43 proc. (P<0,001), mirtingumas 4 proc. ir 10 proc. (P=0,004). Po 11 metų išgyvenamumo pagerėjimas nebuvo statistiškai pati-kimas (30 proc. ir 35 proc.; P=0.53). Pogrupių analizė parodė, kad pacientai su vėžio išplitimu N2 lygio limfmazgiuose galimai turi geresnį išgyvena-mumą D2 limfadenektomijos grupėje [102]. Britų ir Olandų studijų metu limfadenektomijos buvo atliekamos su splenektomija ir kasos rezekcija, o tai galėjo įtakoti didesnį komplikacijų skaičių ir išgyvenamumą. Siekiant užtikrinti operacinių kraštų švarumą, šios operacijos dabartiniu metu yra atliekamos tik esant vėžio peraugimui. Atliekant D1 rezekciją būtina pašalinti ir histologiškai ištirti mažiausiai 15 limfmazgių.
Bunt ir kolegos tyrė D2 limfadenektomijos poveikį skrandžio vėžio sta-dijos migracijai [103]. Atlikus D2 limfadenektomiją net 30 proc. pacientų vietoje N1 buvo nustatyta N2 stadija. Tai sąlygojo ir 5 m. išgyvenamumo pagerėjimą pagal TNM stadijas. IA stadijos 5 m. išgyvenamumas padidėjo vienu procentu, IB – dviem procentais, II – 7 proc., IIIA ir IIIB – po 15 proc. Lyginant D1 ir D2 limfadenektomijų 5 m. išgyvenamumą pagal stadijas, pranašesnė buvo D2 limfadenektomija [103].
Tikslesnis stadijos nustatymas ir geresnis 5 m. išgyvenamumas pagal stadijas bei panašus pooperacinių komplikacijų skaičius, kaip ir po D1 limfadenektomijos, D2 limfadenektomiją padarė pirmo pasirinkimo opera-cija specializuotuose skrandžio vėžio gydymo centruose ne tik Japonijoje, bet ir visame pasaulyje [104]. Atliktoje atsitiktinių imčių studijų metaana-lizėje nenustatyta jokio papildomo dar radikalesnės (D3) limfadenektomijos pranašumo prieš standartinę D2 limfadenektomiją [105]. Tačiau, kaip ir lyginant D1 ir D2 limfadenektomijas, taip ir palyginus D2 ir D3 limfadenek-tomijas randama N ir TNM stadijos migracija net 20 proc. pacientų [106].
Kokią vietą D3 limfadenektomija užims skrandžio vėžio gydyme, turi atsa-kyti ateities studijos.
3.5.2 Chemoterapija
Esant lokaliai išplitusiam skrandžio vėžiui prognozė išlieka bloga [100], todėl gydant skrandžio vėžį operacinis gydymas kombinuojamas su chemo-terapija ir spinduliniu gydymu. Neišplitusio skrandžio vėžio gydymo tikslas yra maksimaliai efektyviai pašalinti naviką ir adjuvantine chemoterapija sunaikinti likusias vėžines ląsteles.
Pirmieji teigiami adjuvantinės chemoterapijos rezultatai gauti 1970 m. Japonijoje. Po operacijos skiriant mitomiciną 0,08 mg/kg penkias savaites po operacijos, I–IV stadijų skrandžio vėžio išgyvenamumas pagerėjo 13,5 proc. [107]. Šiuolaikiniu požiūriu studijos patikimumas buvo abejotinas, tačiau jos rezultatai gydant skrandžio vėžį sukėlė didelį susidomėjimą adjuvantine chemoterapija. Keletas po to sekusių studijų taip pat nerodė geresnio išgyvenamumo, tačiau prie neigiamų rezultatų galėjo prisidėti ankstyvų stadijų įtraukimas, netinkamas studijų dizainas, netinkamų chemopreparatų pasirinkimas [108].
Šiuo metu paskelbti rezultatai daugiau kaip 20 atsitiktinių imčių studijų, kuriose analizuoti įvairūs chemopreparatai ir jų kombinacijų efektyvumas. Dažniausiai naudoti chemopreparatai yra šie:
• Mitomycinas C ir 5-fluorouracilas (5-FU); • 5-FU ir doksorubicinas;
• 5-FU, epirubicinas ir leukovorinas;
• FAM (FEM) – 5-FU, doksorubicinas (epirubicinas), ir mitomycinas C;
• FAMTX (FEMTX) – 5-FU, metotreksatas ir leukovorinas kombi-nuotas su doksorubicinu (epirubicinu);
• ECF – epirubicinas, cisplatina, 5-FU .
Atliktose adjuvantinės chemoterapijos metaanalizėse gautas nedidelis išgyvenamumo pagerėjimas chemoterapijos grupėje [4–6, 109, 110].
3.5.2.1 lentelė. Adjuvantinės chemoterapijos metaanalizės.
Pirmas autorius skaičius Studijų Pacientų skaičius Šansų santykis P reikšmė Hermans et al., 1993 11 2096 0,88 (0,78–1,08) Nereikšminga Earle et al., 1999 13 1990 0,80 (0,66–0,97) 0,024 Mari et al., 2000 21 3658 0,82 (0,75–0,89) < 0,001 Janunger et al., 2002 21 3962 0,84 (0,74–0,96) Neskelbiama Panzini et al., 2002 17 3118 0,72 (0,62–0,84) Neskelbiama
Skandinavų grupės 2005 m. paskelbtos metaanalizės duomenimis, skiriant adjuvantinę chemoterapiją dėl skrandžio vėžio, išgyvenamumo pagerėjimas pagrindinai stebėtas Azijos mokslininkų tyrimuose. Rezultatų skirtumas nėra akivaizdžiai paaiškinamas. Adjuvantinio skrandžio vėžio metaanalizių reikšmę taip pat silpnina aukštas pradinis mirtingumas, nedidelis gero dizaino tyrimų skaičius. Pogrupių metaanalizė parodė didesnę adjuvantinės chemoterapijos reikšmę tose studijose, kuriose didesnę dalį atvėjų sudarė pažengusios stadijos [111]. Šių duomenų nepakanka, kad adjuvantinė chemoterapija būtų rekomenduota kaip standartas, tačiau leidžia suprasti, kad didesnės rizikos pacientai gali turėti daugiau naudos iš adjuvantinio gydymo [111].
Adjuvantinės chemoterapijos ateitis gali priklausyti nuo eilės faktorių. Tikslinga kruopštesnė pacientų atranka. Šiam tikslui gali padėti Niujorko Memorial Sloan Kettering vėžio centro skaičiavimo sistema (angl. New York Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) [112] arba metasta-tinių/visų pašalintų limfmazgių santykis [113]. Galimai bus sukurti būdai, kaip tiksliai rasti mikrometastazes. Nesant jų, adjuvantinis gydymas nebūtų tikslingas. Mikrometastazės gali būti nustatomos naudojant preparatų dažy-mo metodus su antikūnais, atliekant polimerazinę grandininę reakciją arba tiriant genų mutacijas ir mRNR ekspresiją [114].
Nors mikrometastazių įvertinimas limfmazgiuose lieka prieštaringai ver-tinamas [115], tačiau laisvų vėžio ląstelių nustatymas įprastiniu citologiniu būdu pilvaplėvės nuoplovose yra reikšmingas prognostinis faktorius [116]. Pacientams su nepalankia ligos prognoze tinkamas chemopreparatas gali būti parenkamas nustatant individualų vėžio jautrumą in-vitro. Retrospek-tyvinės studijos parodė, kad adjuvantinio gydymo rezultatai yra geresni vaistą tiriant in-vitro [117].
Imunochemoterapijos pooperacinio skyrimo tikslingumas buvo tiriamas Korėjoje ir Japonijoje. Septynių studijų metaanalizėje buvo vertinamas adjuvantinis gydymas chemoterapija ir streptokokinio preparato vakcina
OK-432 (angl. streptococcal preparation OK-432 immunochemotherapy). Po radikalių skrandžio rezekcijų buvo lyginama adjuvantinė chemoterapija su tokia pat terapija ir imunochemopreparatu. Gautas 3 m. išgyvenamumas 67,5 proc. imunochemoterapijos grupėje ir 62,6 proc. vien chemoterapijos grupėje (ŠS=0,81; 95 proc. PI=0,65–0,99, P=0,044) [118]. Šie rezultatai leidžia tikėtis, kad imunochemoterapija gali pagerinti išgyvenamumą po radikalių skrandžio vėžio operacijų [119].
3.5.2 Neoadjuvantinė chemoterapija
Išliekant abejonėms dėl adjuvantinio gydymo efektyvumo, imta ieškoti kitų gydymo galimybių. Chemoterapiją skiriant prieš operaciją tikimasi sumažinti naviką ir padidinti rezektabilumą. Greitai skrandžio vėžį veikian-tys chemopreparatai yra ganėtinai toksiški. Chemotoksiškumas sustiprėja pooperaciniame periode, tačiau taikant neoadjuvantinę chemoterapiją šis poveikis yra mažesnis, pacientai geriau toleruoja gydymą [120]. Neoadjuvantinės chemoterapijos skyrimo būdai Europos ir Azijos kraštuose esminiai nesiskiria. Dažniausiai skiriami preparatai, kurie turi greitą ir gerą atsaką. Manoma, kad tik tie chemopreparatai, kurių poveikyje yra dažnas pilnas patologinis atsakas, gali pagerinti išgyvenamumą skiriant chemoterapiją neoadjuvantiniu rėžimu [121]. Kitas neoadjuvantinės chemoterapijos pranašumas yra poveikis mikrometastazėms, kurios adjuvantinės chemoterapijos atvėju bus gydomos tik kelios savaitės po operacijos. Pacientai, kurių atsakas į neoadjuvantinę chemoterapiją buvo geresnis, pasiekia ilgesnį išgyvenamumą [120]. Po daug žadančių II fazės studijų [122] atliekamos III fazės studijos, kurios padeda išskirti pacientų, kuriems tikslinga neoadjuvantinė chemoterapija, grupes. Viena iš neoadjuvantinės chemoterapijos studijų žinoma MAGIC vardu. Skiriant tris ECF (epirubicinas, cisplatina, 5-fluoruracilas) chemoterapijos kursus prieš operaciją ir tris ECF kursus po operacijos pasiekta geresnė išgyvenamumo tikimybė lyginant su vien operaciniu gydymu (RF=0,75; 95 proc., PI=0,60– 0,93, P=0,009). Penkių metų išgyvenamumas buvo atitinkamai 36 proc. ir 23 proc. [123]. Tyrimai šioje srityje yra tęsiami.
3.5.4. Intraperitoninė chemoterapija
Pilvaplėvės karcinozė pirmą kartą buvo aprašyta Sampson 1931 metais. Nors nustačius pilvaplėvės karcinozę išgyvenamumas labai priklauso nuo naviko histologijos tipo, pacientai su šia patologija išgyvena vidutiniškai nuo 3 iki 50 mėnesių [124, 125]. Pastaraisiais metais imta keisti nuomonę apie piktybinių navikų išplitimo kelius ir karcinozės gydymą. Kelios stu-dijos aprašo sėkmingus bandymus gydyti pacientus, kuriems dėl karcinozės
atliekamos plačios rezekcinės operacijos yra derinamos su intraperitonine chemoterapija. Šių darbų tikslas yra, taikant kompleksinį gydymą, pasiekti ilgesnį išgyvenamumą, ryškiai nepadidinant ligotumo [126, 127].
Pirmą kartą intraperitoninė chemoterapija aprašyta 1955 m. [128].
Pilvaplėvės karcinozė buvo laikoma terminaline būsena, rekomenduotos tik paliatyvios operacijos. Nauju požiūriu naviko plitimas pilvaplėvėje, ser-gant skrandžio, storosios žarnos, kiaušidžių vėžiu, bei abdominalinėmis sar-komomis, daugumai pacientų yra regioninis plitimas, o ne sisteminė liga [129]. Nesant tolimų metastazių, pacientams taikant peritonektomiją ir intra-peritoninę chemoterapiją, galima pasiekti ilgalaikį išgyvenamumą [130, 131]. Galimybė išgydyti pasirinktus pacientus su lokaliu naviko plitimu pilvaplėvėje pateikiama II ir III fazių studijose [131, 132]. Nors techninės detalės gerokai skiriasi, dauguma autorių teigia, kad teigiami rezultatai pasiekiami taikant kombinuotą gydymą: pašalinamas visas matomas navikas (atliekama peritonektomija), pilvaplėvės ertmė skalaujama pašildytu tirpalu su citostatiniais preparatais. Operacinės jungtys dažniausiai atliekamos po intraoperacinės intraperitoninės chemoterapijos. Pooperaciniu periodu, kol nesusidarė pooperacinės sąaugos, pooperacinė intraperitoninė chemoterapija skiriama per pirmasias 3–5 dienas. Yonemura pateikia 5 metų 35 proc. išgyvenamumą, kai pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu su karcinonoze, atliekama peritonektomija ir intraperitoninė chemoterapija. Kontrolinėje grupėje pacientai penkių metų neišgyveno [133]. Vystantis piktybinių navikų plitimo pilvaplėvėje biologijai ir chemoterapinių preparatų farmakodinamikai, susiformavo trys pagrindinės intraperitoninės chemoterapijos rūšys: ankstyva pooperacinė intraperitoninė chemoterapija, intraoperacinė intraperitoninė hiperterminė chemoterapija ir užtęsta (angl. protracted) pooperacinė intraperitoninė chemoterapija.
Intraoperacinė intraperitoninė hiperterminė chemoterapija yra atliekama operacijos metu po atliktos citoredukcinės operacijos. Šios procedūros metu pilvaplėvės ertmės ruimas 60–90 min yra skalaujamas 40,5–43 °C chemoterapinio preparato tirpalu. Operacinės jungtys suformuojamos po šios procedūros. Hiperterminė intraperitoninė chemoterapija yra traumatiška, reikalaujanti specialaus operacinės paruošimo, skysčių apykaitos ir temperatūros palaikymo technikos, bei intensyvaus paciento pooperacinio sekimo ir gydymo sąlygų.
Užtęsta (angl. protracted) pooperacinė intraperitoninė chemoterapija pra-dedama praėjus keletui savaičių po operacijos. Chemoterapinis tirpalas su-leidžiamas per implantuojamą kateterį. Dažniausiai preparatas susu-leidžiamas pavienėmis dozėmis 3–4 savaičių periodu, paprastai taikomi šeši gydymo kursai. Esamų tyrimų duomenimis užtęsta intraperitoninė chemoterapija
esminio išgyvenamumo pagerėjimo nesuteikia, ir šiuo metu nėra aktyviai taikoma.
Ankstyva pooperacinė intraperitoninė chemoterapija pradedama po ope-racijos 24 valandų laikotarpyje. Opeope-racijos metu pilvaplėvės ertmėje palie-kamas kateteris chemoterapinio tirpalo suleidimui ir drenai šio tirpalo paša-linimui. Po instiliacijos tirpalas paliekamas 23 valandoms, po to pašali-namas. Instiliacijos taikomos kasdien 3–5 dienas tuo pačiu ar keliais prepa-ratais [129].
Intraperitoninės chemoterapijos skyrimas pacientams po radikalių skran-džio vėžio operacijų remiasi recidyvavimo eigos ir intraperitoninų chemo-preparatų farmakokinetikos supratimu. Taikant išplėstines limfadenekto-mijas recidyvų skaičius sumažėja, tačiau pagrindinės recidyvavimo vietos išlieka pilvaplėvė ir kepenys [15, 16]. Navikinės ląstelės pasklinda pilva-plėvės ertmėje prieš operaciją ar operacijos metu. Navikinėms ląstelėms pasidengus fibrino sluoksniu, jos yra sulaikomos (angl. entrapment) ir tampa nebepasiekiamos organizmo apsauginėms sistemoms [134]. Rovioli (Italija) duomenimis 5 m. karcinozės vystymosi tikimybė po rezekcinių skrandžio vėžio operacijų yra 12 proc., kai pilvaplėvės navikinės infiltracijos nėra, ir net 69 proc., kuomet pilvaplėvės navikinė infiltracija nustatyta operacijos metu [135].
Intraperitoninės chemoterapijos preparato poveikis priklauso nuo vaisto koncentracijos ir kontakto su navikinėmis ląstelėmis trukmės. Šio gydymo būdo esmė – didinti chemopreparato koncentraciją pilvaplėvės auglyje nedi-dinant plazmos chemopreparato koncentracijos [136]. Tokiu būdu chemo-terapinis poveikis pilvaplėvei padidėja nedidėjant šalutiniam poveikiui. Vaistą skiriant su didesniu skysčio kiekiu (1000 ml) poveikis galimas visam pilvaplėvės plotui [137]. Gydant esamą ar galimą karcinozę sergantiems skrandžio navikais svarbus ne tik adjuvantinės chemoterapijos būdas, bet ir skyrimo laikas. Eksperimentiniais duomenimis naviko ląstelių kinetika pasi-keičia per pirmas 24 val. [138]. Chemoterapija mažiausiai efektyvi skiriant vėliau, kaip septynios dienos po operacijos [18]. Intraperitoninė chemote-rapija laikoma efektyvia, jei skiriama per pirmasias 24 val. po operacijos [139]. Sėkminguose bandymuose stebima tendencija skirti intraperitoninę chemoterapiją prieš operaciją, jos metu, ar tuoj pat po operacijos, skiriant dažniausiai mitomiciną C ir 5-fluoruracilą. Šių preparatų naudojimas leidžia taikyti maksimalią dozę, esant minimaliam sisteminiam poveikiui.
Xu 2004 metais paskelbtoje intraperitoninės (pagrindinai normoterminės) chemoterapijos 11 studijų analizėje parodė bendro išgyvenamumo pagerė-jimą taikant šį chemoterapijos būdą (ŠS=0,51; 95 proc., PI=0,40–0,60) [140]. Analizuojant studijos duomenis nebuvo išskirta aiškiai geresnė
chemote-rapijos rūšis (mitomicinas C, 5-fluoruracilas, mitomicinas C su cisplatina, mitomicinas C su leukovorinu) [141].
Intraperitoninės chemoterapijos studijų metaanalizėje, atliktoje 2007 m., buvo apžvelgtos atsitiktinės atrankos studijos, kuriose pacientams po rezek-cinių skrandžio vėžio operacijų intraperitoninė chemoterapija buvo skirta, arba ne. Į metaanalizę įtraukta 10 studijų. Ryškus išgyvenamumo pagerėji-mas gautas taikant vien hiperterminę intraoperacinę intraperitoninę terapiją (RF=0,60; 95 proc. PI=0,43–0,83), P=0,002) arba taikant šį chemo-terapijos būdą kartu su ankstyva pooperacine intraperitonine chemoterapija (RF=0,45; 95 proc. PI=0,29–0,68, P=0,0002). Taip pat gauta išgyvenamumo gerėjimo tendencija taikant vien normoterminę intraoperacinę chemoterapiją (p = 0,06), tačiau išgyvenamumas reikšmingai nesikeitė taikant vien šią ar atidėtą intraperitoninės chemoterapijos būdą [142].
3.5.5. Spindulinis ir chemospindulinis gydymas
Dažniausia skrandžio vėžio gydymo nesekmės priežastis yra lokoregio-ninis recidyvas ir pilvaplėvės metastazės [9]. Lokalus arba regiolokoregio-ninis recidyvas skrandyje arba naviko ložėje, jungtyje arba regioniniuose limf-mazgiuose nustatomas 40–65 proc. ligonių, kuriems atliktos radikalios operacijos [10, 11]. Siekiant sumažinti lokoregioninių recidyvų dažnį, pra-dėtas taikyti suderintas chemospindulinis gydymas [12].
Medicininėje literatūroje skelbiami prieštaringi šio gydymo rezultatai. Britų skrandžio vėžio grupės studijoje pacientams buvo skiriama operacija ir spindulinis gydymas, arba operacija ir chemoterapija (mitomicinu, adriamicinu ir 5-fluoruracilu.), arba tik operacija. Pooperacinis spindulinis gydymas neprailgino išgyvenamumo, tačiau sumažino lokoregioninių recidyvų skaičių iki 10 proc., palyginus su 27 proc. vien operacinio gydymo grupėje [143]. Panašūs rezultatai gauti ir Mayo klinikos studijoje, kurioje spindulinis gydymas kombinuotas su chemoterapija. Tirti 62 pacientai po radikalių skrandžio operacijų su nepalankia eiga. Po rezekcinės operacijos pacientai atsitiktinės atrankos būdu gaudavo spindulinį gydymą su 5-fluoruracilu arba jokio tolesnio gydymo. Chemospindulinio gydymo grupėje stebėta geresnė lokoregioninio recidyvo kontrolė (P=0,024), tačiau negautas statistiškai geresnis išgyvenamumas [144].
Plačiausiai žinoma Intergroup 0116 studija (angl. Southwest Oncology Group 9008), kurios rezultatai paskelbti 2001 m., papildyti 2004 m. [145]. Tirti 556 pacientai, sergantys Ib-IVM0 stadijų skrandžio vėžiu, kuriems po rezekcinės operacijos atsitiktinės atrankos būdu buvo skiriamas chemospin-dulinis gydymas su 5-fluoruracilu ir leukovorinu, arba pacientai palikti be
adjuvantinio gydymo. 281 pacientui skirtas chemospindulinis gydymas, 275 – tik operacinis. Dauguma pacientų sirgo pažengusių stadijų navikais – 68 proc. buvo T3 ar T4 kategorijos.
Vidutiniškai po penkių metų sekimo statistinė analizė parodė, kad išgyvenamumas ir berecidyvinis periodas buvo statistiškai patikimai ilgesnis chemospindulinio gydymo grupėje. Atkryčio trukmės vidurkis kombinuoto gydymo grupėje buvo 30 mėn., o vien operacinio gydymo grupėje – 19 mėn. Vidutinis išgyvenamumas chemospindulinio gydymo grupėje 36 mėn., ir 27 mėn. kontrolinėje grupėje (P=0,005). Trijų metų bendras išgyvenamumas 50 proc. chemospindulinio gydymo grupėje ir 41 proc. vien operacinio gy-dymo grupėje. Adjuvantinio gygy-dymo grupėje trečio laipsnio toksiškumas stebėtas 41 proc., ketvirto – 32 proc. Mirtingumas chemospindulinio gydymo grupėje buvo 3 atvejai (1 proc.). Statistiškai reikšmingi tyrimo rezultatai paskatino JAV taikyti chemospindulinį gydymą kaip standartinį adjuvantinį gydymą po rezekcinių skrandžio vėžio operacijų.
Tačiau tuoj buvo iškeltas klausimas, kad chemospindulinio gydymo ge-resni rezultatai Intergroup 0116 studijoje gauti dėl nepakankamos nektomijos apimties. Šio tyrimo metu tik 10 proc. atvejų atlikta D2 limfade-nektomija, D1 – 36 proc. Nepakankamai radikali limfadenektomija (D0) atlikta 54 proc. pacientų. Dauguma navikų abiejose grupėse buvo T3 ir T4, metastazės limfmazgiuose rastos 85 proc. atvėjų. Šie duomenys rodo, kad šio tyrimo pacientai turėjo didesnę progresijos riziką, negu kitų studijų pa-cientai. Pogrupių analizė parodė, kad adjuvantinis chemospindulinis gydy-mas buvo naudingas po D0 ir D1 rezekcijų, tačiau ne po D2 operacijų [146].
Palyginus Intergroup 0116 studiją ir Europoje atliktus tyrimus ryškėja, kad nepakankamai radikalus skrandžio vėžio operacinis gydymas pablogina išgyvenamumą. Europos studijose tiriant pacientus su chemospinduliniu gy-dymu daugumai atlikta D1 ar D2 limfadenektomija. JAV operuoti ligoniai, neatliekant pilnos limfadenektomijos, turėjo trumpesnį berecidyvinį periodą ir blogesnį išgyvenamumą, palyginus su Europos pacientais, kuriems atlikta tinkama limfadenektomija. Chemospindulinis gydymas JAV pacientams suteikia panašų išgyvenamumą, kaip Europoje operuojantiems pacientams be adjuvantinio gydymo [147, 148].
3.6 Gyvenimo kokybė po skrandžio vėžio operacijų
Gyvenimo kokybę tiksliai apibūdino Schipper 1991 metais, kaip funkcinį ligos ir jos gydymo poveikio efektą pacientui, suvoktą paties paciento [149]. Gyvenimo kokybei vertinti naudojami keli metodai. Tai Spitzer indeksas, GSRS-a gastrointestinalinių simptomų skalė [150], SP-36 gyvenimo koky-bės skalė, Gastrointestinal Life Quality Index, QLQ-C30 skalė ir kiti.
Pasta-ruosius du dešimtmečius vis daugiau dėmesio skiriama gyvenimo kokybei po radikalaus skrandžio vėžio gydymo. Dažniausiai vertinama gyvenimo kokybė po atliktų skirtingos apimties operacijų (gastrektomijos ir subtota-linės rezekcijos), bei po įvairių žarnyno vientisumo atstatymo tipų. Atlikus šias operacijas eilė darbų pateikia gana skirtingus rezultatus. Kai gastrekto-miją galima atlikti saugiai, esant nedideliam operaciniam mirtingumui ir pooperacinių komplikacijų skaičiui, ši operacija sumažina lokalaus recidyvo tikimybę, pašalina multicentrinio augimo židinius, eliminuoja metachroni-nės skrandžio karcinomos atsiradimą [151]. Oponentai tvirtina, kad gastrek-tomija, palyginus su subtotaline rezekcija, padidina pooperacinį mirtingumą ir komplikacijų skaičių, bei sukelia mitybos sutrikimus [86]. Pacientų po re-zekcinių skrandžio operacijų gyvenimo kokybės įvertinimas būdavo igno-ruojamas, vieną ar kitą operacijos tipą stengiamasi atlikti remiantis vien minėtais samprotavimais.
Esminis proveržis pastebėtas po Bozzetti išvadų 1999 m. [86], kuriose teigiama, kad esant distalinės dalies skrandžio navikams išgyvenamumas atliekant mažesnės apimties operaciją – subtotalinę rezekciją – nemažėja. Tai pavirtina anskstesnės Gouzi 1989 m. perspektyvinės studijos rezultatus, kuri rodo vienodą penkių metų išgyvenamumą po šių tipų operacijų [152]. Eilė studijų pateikia net geresnį išgyvenamumą po radikalių subtotalinių rezekcijų. Vienareikšmiškai to vertinti negalima, nes gastrektomijos dažniau atliekamos dėl didesnės apimties, ar blogesnės prognozės tumorų. Esant navikui distaliniame skrandžio trečdalyje labiau tinkama subtotalinė rezekcija, palyginus su gastrektomija. To pasėkoje gyvenimo kokybės vertinimas įgavo dar didesnę reikšmę [153].
Skrandžio vėžio pooperacinio gyvenimo kokybės ir mitybos būklės tyrimuose po gastrektomijų nustatytas mažesnis pacientų svoris [153–155], blogesnė funkcinė būklė [156], dažnesnis valgymas [155, 157], tuštinimasis [157], tačiau gyvenimo kokybės vertinimo rezultatai yra prieštaringi. Vienose studijose nustatyta blogesnė gyvenimo kokybė po gastrektomijų [155], kitose studijose skirtumo tarp gastrektomijos ir subtotalinės skrandžio rezekcijos nenustatyta [157, 158].
Vėlesnėse skrandžio vėžio gyvenimo kokybės studijose daugiau dėmesio skiriama rekonstrukcijos tipui. Lehnert ir Buhl 2004 m. atliko 19 vakarų mokslininkų perspektyvinių gyvenimo kokybės po radikalių operacijų dėl skrandžio vėžio studijų metaanalizę. Geresnę gyvenimo kokybę ir geresnį mitybos statusą turėjo pacientai po operacijų su rezervuaro formavimu, o dvylikapirštės žarnos pasažo atstatymas neturėjo esminės reikšmės [159].
Gyvenimo kokybės tyrimų po adjuvantinio gydymo dėl skrandžio vėžio medicininėje literatūroje yra nedaug. Glimelius 1997 m. paskelbė tyrimo, kuriuo lyginta chemoterapija su geriausiu simptominiu gydymu, rezultatus.
Statistiškai reikšmingai geresnė gyvenimo kokybė nustatyta chemoterapijos grupėje [160]. Tyrimų, kuriuose būtų tyrinėta gyvenimo kokybė po chemo-spindulinio gydymo, ar būtų lyginta gyvenimo kokybė po chemochemo-spindulinio gydymo ir chemoterapijos, mums prieinamoje medicininėje literatūroje ne-radome.
4. TYRIMŲ METODIKA
4.1 Tiriamųjų kontingentas
Kauno medicinos universiteto Onkologijos ligoninėje ir Kauno medici-nos universiteto klinikose 2004–2008 m. po radikalių skrandžio vėžio ope-racijų stebėti 63 pacientai, gavę adjuvantinį chemospindulinį gydymą, 70 pacientų, kuriems skirta adjuvantinė chemoterapija ir 14 pacientų gavusių ankstyvos pooperacinės intraperitoninės chemoterapijos kursą. Likusieji penkiasdešimt šeši 2004–2008 m. radikaliai operuoti pacientai neįtraukti į tyrimą neatitinkant atrankos kriterijų. Duomenys pateikiami 4.1.1 pav.
4.1.1 pav. Tiriamųjų kontingento pasiskirstymas
Tyrime dalyvavo pacientai, neturintys sunkesnių gretutinių ligų, esantys geros funkcinės būklės (pagal PSO ligonio būklės įvertinimo kriterijus 0–2 balai – 4.1.1 lentelė), neturintys kitų onkologinių susirgimų ir esant patolo-ginei TNM klasifikacijai – pT2-4N0, pT1-4N1, pT1-3N2.
Papildomi įtraukimo į tyrimą kriterijai:
• pilnai pašalintas navikas, rezekciniuose kraštuose nėra navikinės infiltracijos;
• atlikta D2 limfadenektomija (kaip apibrėžta Japonijos skrandžio vėžio tyrimo draugijos, 4.6.1 poskyris);
• adekvati pagrindinių organų funkcija (kreatinino koncentracija ne daugiau kaip 25 proc. viršutinės normos ribos; bilirubino koncent-racija ne daugiau kaip 50 proc. viršutinės normos ribos; serumo alanininė transaminazė padidėjusi ne daugiau 5 k. virš viršutinės normos ribos; serumo šarminė fosfatazė padidėjusi ne daugiau 5 k. virš viršutinės normos ribos);
• normali kaulų čiulpų funkcija: leukocitų kiekis kraujyje didesnis nei 3 × 109/l., trombocitų ≥ 150 × 109/l.;
• ligonis suvartoja daugiau kaip 1500 kcal per dieną;
• registracija 20–40 dienų po operacijos, gydymas pradedamas ne vėliau kaip 7 darbo dienos po registracijos;
• ligonio informuotas sutikimas dalyvauti tyrime (1 ir 2 priedai). Tiriamųjų atmetimo kriterijai:
• nepilnai pašalintas navikas, rezekciniuose kraštuose yra navikinė infiltracija;
• atlikta mažesnė nei D2 limfadenektomija (4.6. poskyris); • T1N0M0 vėžys, T4N2M0 vėžys, tolimosios metastazės;
• dekompensuota funkcinė būklė (pagal PSO kriterijus – 3 arba 4, 4.1.1 lentelė);
• neadekvati kepenų ir inkstų funkcija (kreatinino koncentracija ne daugiau kaip 25 proc. viršutinės normos ribos; bilirubino koncent-racija ne daugiau kaip 50 proc. viršutinės normos ribos; serumo asparagininė transaminazė padidėjusi ne daugiau 5 k. virš viršu-tinės normos ribos; serumo šarminė fosfatazė padidėjusi ne daugiau 5 k. virš viršutinės normos ribos);
• nepilnavertė kaulų čiulpų funkcija: leukocitų kiekis kraujyje ≤ 3 × 109/l., trombocitų < 150 × 109/l.;
• pacientai anksčiau sirgę kitais piktybiniais navikais, išskyrus odos (neįeina melanomos);
• pacientai, kuriems negalima tiksliai įvertinti ligos klinikinės sta-dijos;
• pacientai sergantys septicemija ar ūmia infekcija;
• pacientai, kurie dėl įvairių priežasčių negali baigti gydymo kurso, ar kurių po gydymo nebus galima stebėti (pvz. asocialūs ar psichiškai nesveiki);
• nėščios pacientės;
4.1.1. lentelė. Ligonio funkcinės būklės įvertinimas pagal PSO (Pasaulio sveikatos organizacija)
Balai Kriterijai 0 Visiškai aktyvus, veikla neapribota
1 Negali atlikti sunkaus, įtempto darbo, bet pajėgus atlikti lengvą darbą.
2 Negali dirbti, tačiau pasirūpina savimi, lovoje praleidžia iki 50 proc. dienos laiko 3 Ribotai pasirūpina savimi, lovoje praleidžia daugiau kaip 50 proc. dienos laiko 4 Visiškai neįgalus, savimi pasirūpinti negali, visą laiką praleidžia lovoje
4.2 Tiriamųjų stebėjimas
Tiriamieji pirmus du metus stebimi kas tris mėnesius, sekančius metus – kas 6 mėn. Apžiūros metu atliekama paciento apžiūra, pilnas kraujo tyrimas, krūtinės ląstos rentgenografija, viršutinio pilvo aukšto echoskopija, endoskopija. Kompiuterinė tomografija, kaulų scintigrafija ir kiti tyrimai atliekami, jeigu yra klinikinės indikacijos. Atžymima pirma recidyvo vieta, jeigu ligonis mirė, mirties data. Ligoniams, kuriems po gydymo navikas recidyvuoja ir aptinkamos tolimosios metastazės, skiriama paliatyvi chemoterapija. Gydymo toksiškumas vertintas pagal PSO (angl. WHO) skalę 4.2.1 lentelėje [14].
4.2.1 lentelė. Toksiškumo klasifikacija PSO Laipsnis Grup ė Požymis 0 1 2 3 4
Kardiovasku-linė funkcija Nėra pakitimų Pakitusi, bet nėra simptomų Trumpalaikiai simptomai, nereikalaujantys gydymo Pakitusi, yra atsakas į gydymą Pakitusi, gydymas neefektyvus
Širdies ritmas Nėra
pakitimų Sinusinė tachikardija, > 110 k./min. Pavienės skilvelinės ekstrasis-tolės, prieširdinė aritmija Daugybinės skilvelinės ekstrasistolės Skilvelinės tachikardijos
Kvėpavimo funkcija
Nėra pakitimų
Nežymūs simptomai Dusulys fizinio krūvio metu Dusulys ramybėje Reikalingas lovos režimas
Oda Nėra
pakitimų Eritema Sausa niežulys deskvamacija, pūslelės, Drėgna deskvamacija, opėjimas Eksfoliacinis dermatitas, nekrozė, reikalinga
chirurginė pagalba
Skausmas Nėra Nežymus Vidutinis Ryškus Netoleruojamas
Periferinės
neuropatijos Nėra Parestezijos, gilieji sausgyslių silpnėja
refleksai
Ryškios parestezijos, nedidelis
motorinės funkcijos silpnumas Labai ryškios pareste-zijos, ryškus motorinės
funkcijos sutrikimas
Paralyžius
Alergija
vaistams Nėra Edema Bronchospazmas, nereikalingi vaistai Bronchospazmas, reikia vaistų Anafilaksija
Sindromai
Karščiavimas
4.2.1 lentelės tęsinys Laipsnis Grup ė Požymis 0 1 2 3 4 Hemoglobinas (g/l) ≥ 110 95–109 80–94 65–79 < 65 Leukocitai (109/l) ≥ 4,0 3–3,9 2–2,9 1–1,9 < 1,0 Trombocitai (109/l) ≥ 100 75–99 50–74,9 25–49.9 < 25 Granuliocitai (109) ≥ 2,0 1,5–1,9 1,0–1,4 0,5–0,9 < 0,5 Hemo po etin ė s istema
Hemoragijos Nėra Petechijos Nežymios hemoragijos Didelės hemoragijos Besiplečiančios
hemoragijos Kreatininas
(kartai) ≤ 1,25 1,26–2,5 2,6–5 5,1–10 > 10
Šlapalas
(kartai) ≤ 1,25 1,26–2,5 2,6–5 5,1–10 > 10
Hematurija Nėra Mikroskopinė Makroskopinė Hematurija su
krešuliais Obstrukcinė uropatija Ur op oet in ė fu nk cija Proteinurija
4.2.1 lentelės tęsinys Laipsnis Grup ė Požymis 0 1 2 3 4 Pykinimas,
vėmimas Nėra Pykinimas Trumpalaikis vėmimas Dėl vėmimo reikalin-gas gydymas Besitęsiantis vėmimas, gydymas be efekto
Diarėja Nėra Praeinanti, trunka iki
2 dienų > 2 dienų, bet toleruojama Sunki diarėja, reikalingas gydymas Kraujavimas, dehidratacija
Burnos gleivinė
N. y. Skausmai, eritema Eritema, opos, bet gali valgyti
kietą maistą
Išopėjimai, gali tik gerti
Valgyti ir gerti negali
ŠF (kartai) ≤ 1,25 1,26–2,5 2,6–5 5,1–10 > 10 SGPT/SGOT (kartai) ≤ 1,25 1,26–2,5 2,6–5 5,1–10 > 10 Viršk in imo trak to fu nk cija Bilirubinas (kartai) ≤ 1,25 1,26–2,5 2,6–5 5,1–10 > 10
4.3. Adjuvantinis chemospindulinis gydymas ir chemoterapija Į tyrimą įtraukti ligoniai, kuriems po radikalios operacijos skirtas suderintas chemospindulinis gydymas ir vien chemoterapija 2004–2008 m. Gydymo metodas parinktas pagal konsultavusio onkologo rekomendacijas.
Chemospindulinio gydymo grupėje (CHSP grupė) gydymas pradėtas penkių dienų chemoterapijos kursu (5-fluoruracilu 425 mg/m2 ir leukovo-rinu 20 mg/m2). Po 28 dienų skiriamas chemospindulinio gydymo kursas, susidedantis iš 45 Gy skiriant po 1,8 Gy per dieną penkias dienas per savai-tę. Gydymo trukmė – penkios savaitės. Chemoterapija (5-fluorouracilu 400 mg/m2 ir leukovorinu 20 mg/m2) skiriama kartu su spinduline terapija pirmas keturias ir paskutines tris radioterapijos dienas. Po chemospindulinio gydymo skiriami dar du penkių dienų chemoterapijos kursai (5-fluoroura-cilas 425 mg/m2 ir leukovorinas 20 mg/m2) su keturių savaičių pertrauka tarp jų. Fluorouracilo dozė mažinama ligoniams, kuriems yra išreikšti tok-siniai efektai (3 ir 4 laipsnio toksiškumas).
Spindulinio gydymas skiriamas į naviko ložę, sritinius limfmazgius ir du centimetrus proksimaliau bei distaliau rezekcinių kraštų. Naviko ložė operacijos metu pažymima kabutėmis. Jeigu buvo proksimalinės skrandžio dalies T3 navikas, į planuojamą spindulinio gydymo tūrį įtraukiama ir me-dialinė kairė hemidiafragma. Sritinių limfmazgių apibrėžimui naudota Japo-nijos skrandžio vėžio tyrimo draugijos klasifikacija (4.6.1 lentelė). Planuo-jant spindulinį gydymą, tausojami gretutiniai organai - ne daugiau kaip 60 proc. kepenų tūrio tenka iki 30 Gy dozės ir bent du trečdaliai vieno inksto apsaugoma nuo jonizuojančios spinduliuotės. Švitinimo taikiniui lokalizuoti pacientams atlikta kompiuterinė tomografija, gydymas planuotas panaudo-jant trimatę kompiuterizuotą planavimo sistemą, įgyvendintas linijiniu grei-tintuvu.
Kitiems pacientams (CHT grupė) skirta adjuvantinė chemoterapija 5-fluoruracilu ir leukovorinu intraveniškai (5-FU 425 mg/m2/d. ir leukovorinas 20 mg/m2/d.) 1–5 dieną. Skiriami šeši kursai kas 28 dienos (4.3.1 lentelė).
4.3.1. pav. Chemospindulinio gydymo ir chemoterapijos eiga 4.4. Ankstyva pooperacinė intraperitoninė chemoterapija
Keturiolikai pacientų 2004–2005 m. taikyta ankstyva pooperacinė intra-peritoninė chemoterapija (APIC). Pacientams atlikus radikalią skrandžio re-zekcinę operaciją su D2 limfadenektomija ir įvertinus skrandžio visceralinės pilvaplėvės peraugimą, operacijos pabaigoje palikti du drenai po diafragma ir irigacinis kateteris skrandžio ložėje. Operacijos dieną per irigacinį kateterį skiriamas izotoninis tirpalas infuzija. Katurių valandų laikotarpyje kas 1 val. užspausti drenai atleidžiami ir pilvaplėvės ertmės turinys išleidžiamas. Pilvaplėvės lavažas vėliau kartojamas kas 4 val. iki skaidraus tirpalo. Intraperitoninė chemoterapija pradedama sekančią dieną (per 24 val.) po operacijos.
Užspaudus drenus skiriama 1000 ml izotoninio tirpalo su 5-fluoruracilo 425 mg/m2 tirpalo pridedant 50 mekv natrio hidrokarbonato. Šešias valandas
po operacijos paciento būklė sekama pulsoksimetru, pacientas vartosi lovoje nuo vieno šono ant kito. Po 23 val. drenai atleidžiami ir pilvo ertmės turinys išleidžiamas. Po vienos valandos laiko pradedamas sekantis intraperitoninės chemoterapijos kursas. Atliekami penki APIC kursai. Didesnio svorio pa-cientams intraperitoninei infuzijai skiriama 1500 ml izotoninis tirpalas. Po paskutinės intraperitoninės infuzijos praėjus vienai parai pašalinami visi drenai. Vertinamas ankstyvos pooperacinės chemoterapijos toksiškumas, komplikacijos ir išgyvenamumas.
Išgyvenamumo ir toksiškumo duomenys palyginti su 32 pacientų duome-nimis, kuriems 2004–2005 taikytas adjuvantinis chemospindulinis gydymas ar adjuvantinė chemoterapija.
4.5. Gyvenimo kokybė po adjuvantinio skrandžio vėžio gydymo Gyvenimo kokybės tyrimas atliktas 2005–2007 m. 49 pacientams po ra-dikalių skrandžio vėžio operacijų su D2 limfadenektomija, kuriems buvo taikytas adjuvantinis chemospindulinis gydymas arba adjuvantinė chemo-terapija. Visi pacientai apklausos metu buvo sveiki, jiems nebuvo klinikinių, laboratorinių ir instrumentiniais tyrimais patvirtintų ligos progresavimo požymių. Šiems pacientams nebuvo stebėta vėžio progresija per ateinančius šešis mėnesius nuo apklausos.
Pacientams dėl skrandžio vėžio atliktos subtotalinės rezekcijos ar gast-rektomijos su D2 limfadenektomija, atliekant rekonstrukciją Roux būdu. Operacinė technika aprašyta 4.6 skyriuje.
Pacientams klausimynas pateikiamas pasibaigus adjuvantiniam gydymui ir ne anksčiau, kaip vienas mėnuo po adjuvantinio gydymo pabaigos. Į tyrimą įtraukti pacientai, kurie suvokė tyrimo esmę, supratingai atsakė į klausimus. Visiems pacientams lietuvių kalba buvo gimtoji.
4.5.1 lentelė. EORTC QLQ-30 (versija 3.0) klausimyno skaičiavimas
Skalė pavadi-Skalės nimas Klausimų skaičius Klausimų diapazonas Klausimų numeriai Funkcinės skalės Bendra sveikatos būklė (angl. global health status/Qol)
Bendros sveikatos būklės skalė (angl. global health
status/Qol) QL2 2 6 29, 30 Funkcinės skalės Fizinė funkcija PF2 5 3 1–5 F Veiklos funkcija RF2 2 3 6, 7 F Emocijų funkcija EF 4 3 21–24 F Pažinimo funkcija CF 2 3 20, 25 F Socialinė funkcija SF 2 3 26, 27 F Simptomų skalės/klausimai Nuovargis FA 3 3 10, 12, 18 Pykinimas ir vėmimas NV 2 3 14, 15 Skausmas PA 2 3 9, 19 Dusulys DY 1 3 8 Nemiga SL 1 3 11 Apetito nebuvimas AP 1 3 13 Vidurių užkietėjimas CO 1 3 16 Viduriavimas DI 1 3 17 Finansiniai sunkumai FI 1 3 28
Klausimų diapazonas yra skirtumas tarp didžiausios ir mažiausios klausimo reikšmės; dau-guma klausimų turi reikšmes nuo 1 iki 4, t.y. diapazonas lygus 3.
Gyvenimo kokybei vertinti pateikiama validizuota Europos vėžio tyrimo ir gydymo organizacijos (angl. European Organisation of Research and Treatment of Cancer – EORTC) klausimyno QLQ-C30 lietuviška versija 3.0, kuri šiuo metu yra standartinė versija [161] (3 priedas). Klausimyne yra 30 emocinę būklę ir nusiskundimus atspindinčių klausimų. Šiame klausimyne yra penkios funkcinės skalės, trys simptomų skalės, bendros sveikatos būklės skalė (angl. global health status) ir šeši pavieniai klausimai. Kiekviena skalė turi intervalą nuo 0 iki 100. Didesnis skaičius reiškia didesnį atsako lygį.
Aukštas funkcinių skalių rezultatas reiškia aukštą (sveiką) funkcijos lygį, aukštas bendros sveikatos būklės rezultatas atitinka aukštą gyvenimo kokybės lygį, aukštas funkcinių skalių rezultatas rodo didesnį nusiskundimų (simptomų) lygį. Skalės reikšmių vidurkių vidurkis sudaro gryną rezultatą (angl. raw score). Šie rezultatai standartizuojami atliekant linijinę transfor-maciją ir gaunant rezultatus nuo 0 iki 100. Aukštesni rezultatai rodo „geres-nę“ funkciją ir „blogesnius simptomus“. 4.5.1 lentelėje pateikiamos skalės ir požymių grupavimas.
4.6. Operacijų metodika
Visiems pacientams dėl skrandžio vėžio atliktos radikalios rezekcinės operacijos. Navikui esant distalinėje skrandžio dalyje atlikta subtotalinė re-zekcija, išlaikant ne mažesnį penkių centimetrų atstumą nuo naviko krašto. Kai tumoras yra vidurinėje ar proksimalinėje skrandžio dalyje, atliekama gastrektomija. Esant totalinei skrandžio karcinomai ar difuzinei karcinomai, atlikta gastrektomija. Jungtis formuojama ranka vieno aukšto siūle, arba automatiniu siuvimo aparatu. Visiems pacientams atlikta D2 limfadenekto-mija pagal Japonijos vėžio draugijos rekomendacijas [98]. Sritinių limfmaz-gių klasifikacija pateikiama 4.6.1 lentelėje.
4.6.1 lentelė. Limfmazgių klasifikacija atsižvelgiant į auglio lokalizaciją skrandyje pagal Japonų skrandžio vėžio asociacijos rekomendacijas [98].
Lokalizacija Limfmazgių ešelono numeris ir pavadinimas
LMU/ MUL MLU/ UML LD/L LM/M/ML MU/ UM U E+ 1 Dešinieji parakardiniai 1 2 1 1 1 2 Kairieji parakardiniai 1 M 3 1 1 3 Mažosios kreivės 1 1 1 1 1
4sa Trumpųjų blužnies arterijų 1 M 3 1 1
4sb Kairiosios skrandinės taukinės arterijos 1 3 1 1 1 4d Dešiniosios skrandinės taukinės arterijos 1 1 1 1 2
5 Suprapilioriniai 1 1 1 1 3 –
6 Infrapilioriniai 1 1 1 1 3 –
