Figura 5: Relazione tra possibili fattori eziologici (in alto), idrope endolinfatico (al centro), segni e sintomi clinici (in basso) della

V

EZIOPATOGENESI

1. Introduzione

L’idrope endolinfatico e la conseguente triade sintomatologica caratteristica della Malattia di Menière (MdM), possono essere provocati da vari fattori etiopatogenetici. La relazione tra possibili agenti eziologici, idrope endolinfatico e sintomi della MdM è schematizzata in figura 5.

Figura 5: Relazione tra possibili fattori eziologici (in alto), idrope endolinfatico (al centro), segni e sintomi clinici (in basso) della

Malattia di Menière

(da Wackym e Sando, modificata)

2. Alterazioni del metabolismo glicoproteico

Il sacco endolinfatico produce glicoproteine coniugate e proteoglicani che vengono rilasciati all’interno del proprio lume (Erwall C et al, 1988; Friberg U et al, 1986; Takumida M et al, 1988 a); b)). Un’eccesso di precipitato potrebbe provocare un’alterazione dell’omeostasi dei liquidi dell’orecchio interno con possibile influenza sulla genesi dell’idrope (Wackym PA et al, 1990; Wackym PA, 1995).

3. Predisposizioni genetiche

Ci sono varie evidenze in letteratura che suggeriscono l’esistenza di una familiarità nella genesi della MdM, con un’incidenza tra il 2,5%

e 12% (Smith RJ et al, 1992; Frykholm C et al, 2006). Questi studi prospettano una possibile eredità autosomica dominate.

In alcuni studi su pazienti menierici con storia familiare positiva è stato sottolineato il ruolo degli antigeni HLA, tra cui HLA A2 e B44 (maggiormente espressi in famiglie con diversi casi di MdM) (Arweiler DJ et al, 1995).

La familiarità per la MdM sembra essere associata anche ad un

Le alterazioni metaboliche ereditarie presenti a livello cerebrale e dell’orecchio interno, e le basi vasomotorie dell’emicrania, potrebbero spiegare l’associazione tra le due patologie. Inoltre, l’emicrania di per sé è in grado di causare sintomi audio-vestibolari.

Recentemente (Doi K et al, 2005) è stata proposta un’aumentata suscettibilità genetica in caso di polimorfismo di singoli nucleotidi dei geni codificanti per i canali potassio. Sono state trovate differenze significative tra pazienti con MdM e controlli sani.

4. Cause Nutrizionali

Una restrizione dell’apporto di sodio e un’aumentata introduzione di potassio può migliorare la sintomatologia in alcuni pazienti. Questo tipo di dieta potrebbe indurre un aumento dell’aldosterone plasmatico, il quale, a sua volta, gioca presumibilmente un ruolo nella regolazione dell’enzima sodio-potassio-ATPasi a livello della stria vascolare (Cate WJ et al, 1994). Una disregolazione di quest’enzima potrebbe alterare l’omeostasi endolinfatica e contribuire alla genesi dell’idrope.

Studi recenti (Naganuma H et al, 2006) hanno dimostrato un ruolo

dell’assunzione giornaliera di acqua nel controllo dei sintomi: in

pazienti affetti da MdM che avevano assunto 35ml/kg/die di acqua

per due anni, in assenza di terapia farmacologia, è stato osservato un miglioramento della sintomatologia (vertigini ed ipoacusia).

5. Cause Virali

Recentemente è stato isolato HSV DNA dai gangli vestibolari di pazienti affetti da MdM, usando la tecnica del PCR (polymerase chain reaction) (Vrabec JT, 2003).

Sono stati inoltre trovati degli anticorpi IgE specifici contro HSV-1, HSV-2, EBV, e CMV nel siero di pazienti affetti da MdM ed elevati livelli di IgG anti-HSV nella perilinfa rispetto al siero. (Calenoff E et al, 1995; Arnold W e Niedermeyer HP, 1997).

Altri studi hanno evidenziato una deposizione di IgG a livello di piccoli vasi occlusi del sacco endolinfatico, ricordando la deposizione di immunocomplessi delle reazioni di tipo III (Dornhoffer JL et al, 1993).

Studi sperimentali, sierologici e di biologia molecolare e cellulare,

hanno evidenziato una relazione tra eziologia virale ed immuno-

mediata nella MdM. Interessante è l’associazione con alcuni

antigeni (Ag) HLA di classe I, fondamentali per il riconoscimento di

proteine eterologhe, che sono stati riscontrati anche in altre malattie

Nelson R, 1987). Diversi tipi di Ag HLA comporterebbero delle variazioni nell’efficacia con cui le cellule T riconoscono gli specifici Ag dell’orecchio interno. Così, un farmaco o un microrganismo potrebbero stimolare nell’orecchio interno una risposta autoimmune (Rask-Andersen H et al, 1981; Mogi G et al, 1985; Kumagagni H et al, 1986; Woolf NK e Harris JP, 1986). Inoltre, agenti come virus, giunti nell’orecchio interno, potrebbero evocare una risposta immune inizialmente difensiva, la quale, persistendo nel tempo, si rivela dannosa, causando fibrosi e idrope (Fukuda S et al, 1988).

6. Alterazioni dell’omeostasi ionica

Il sacco endolinfatico è una struttura molto attiva dal punto di vista metabolico e idroelettrolitico. Studi sugli elettroliti hanno mostrato un’alterazione dell’omeostasi del calcio (Ca

), con un aumento di Ca

libero nell’endolinfa in pazienti affetti da MdM, fino a 10 volte i valori normali (Meyer zum Gottesberge AM e Kaufmann R, 1986).

Quest’alterazione della concentrazione del calcio potrebbe modificare i processi di trasduzione nelle cellule sensoriali (Salt, AN e DeMott RS, 1994)

Anche variazioni dello ione potassio potrebbero giocare un ruolo

nella genesi dell’idrope: nelle fasi di acuzie della MdM, i pazienti

presentano una alcalosi metabolica con deficit del potassio che facilita la ritenzione idrosalina, probabilmente anche a livello dell’orecchio interno (Angelborg C et al, 1973).

7. Cause vascolari

È stato osservato come un’aumentata pressione venosa ed una conseguente insufficienza a livello delle venule del dotto endolinfatico, possa causare un idrope (Gussen R, 1983). La causa della variazione della microcircolazione nel labirinto potrebbe essere la fibrosi, oppure anomalie intrinseche del sistema venoso.

Sicuramente il normale drenaggio venoso è importante per il mantenimento dell’omeostasi dei fluidi dell’orecchio interno.

Anche l’ischemia arteriosa potrebbe contribuire alla genesi

dell’idrope (Lee KS e Kimura RS, 1992).

8. Fibrosi

La fibrosi perisacculare è uno dei reperti più significativi che caratterizzano le alterazioni istologiche osservabili nella MdM. Nei soggetti menierici sono presenti alterazioni morfologiche significative delle cellule epiteliali di rivestimento del sacco endolinfatico: si assiste ad un aumento delle cellule squammose e colonnari a scapito delle cellule cuboidali (Galey FR et al, 1988).

L’effetto di quest’alterazione del rapporto fra tipi cellulari dalle differenti funzioni, comporta una diminuzione delle capacità di riassorbimento del sacco endolinfatico, con conseguente insorgenza dell’idrope (Zechner G e Altmann F, 1969).

9. Eccessiva produzione di endolinfa

Un’eccessiva produzione di endolinfa potrebbe causare un aumento

di volume dello spazio endolinfatico. Alcuni Autori (Kitano H et al,

1994; Takeda T et al, 1995) ipotizzano una correlazione tra livelli

plasmatici elevati di ormone antidiuretico in pazienti affetti da MdM

e la genesi dell’idrope endolinfatico. Anche enzimi coinvolti nella

regolazione dell’omeostasi endolinfatica, in particolare la sodio-

potassio ATPasi, potrebbero giocare un ruolo nell’iperproduzione

dell’endolinfa (Rarey KE et al, 1989). Sterkers et al (1984) hanno descritto due gradienti osmotici all’interno della coclea: uno tra gli spazi endo- e perilinfatico, ed uno dall’apice alla base dello spazio endolinfatico. Un’alterazione a livello di questi gradienti potrebbe contribuire alla genesi dell’idrope endolinfatico.

10. Altri fattori patogenetici

Tra gli Autori c’è generale consenso sul fatto che in pazienti con MdM l’incidenza di psicopatologia (depressione, ansia e disturbi di somatizzazione) sia elevata, mentre non è chiaro se queste patologie abbiano un ruolo nella patogenesi dalla MdM. Alcuni Autori (Hinchcliffe R, 1967 a); Lucente F, 1973), sostengono che la MdM sia un disturbo psicosomatico, mentre altri Autori (Wexler M e Crary WG, 1986) propongono una correlazione inversa: la sintomatologia dei pazienti con MdM provocherebbe i sintomi psicologici (disturbo somatopsichico).

La personalità tipica del paziente con MdM è caratterizzata da

perfezionismo e coscienziosità (Hinchcliffe R, 1967 b)). È possibile

che questi pazienti tollerino meno le situazioni stressanti, le quali

producono delle risposte ormonali endogene, quali iperinsulinismo e

ritenzione idrosalina, possibilmente implicati nella genesi dell’idrope endolinfatico (Groen JJ, 1983).

Recentemente (Horner KC e Cazals Y, 2005) è stata riportata la presenza di elevati livelli plasmatici di cortisolo, ormone adrenocorticotropo e prolattina (nelle donne) in pazienti menierici.

Questi ormoni sono secreti maggiormente in situazioni di stress.