Capitolo 3: Impiego dei fosfiti 69-75 nella reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici ad enoni

Capitolo 3:

Impiego dei fosfiti 69-75

nella reazione di addizione coniugata

asimmetrica di acidi arilboronici ad

enoni

I fosfiti 69 e 71-75 (Figura 1) sono stati impiegati come leganti chirali del rodio nella reazione di addizione coniugata asimmetrica di acidi arilboronici ad enoni ciclici allo scopo di valutare l’influenza che il tipo e la posizione dei sostituenti presenti sull’unità bifenilica hanno sull’attività catalitica e l’enantioselettività dei loro complessi. Inoltre è stato utilizzato il fosfito 70, che presenta l’unità 3,3’-difenilbifenilfosfito legata alla posizione 3 del sistema colestanico, allo scopo di valutare anche l’influenza della posizione a cui è legata l’unità fosfito sullo scheletro steroideo.

O O O P O O _O O P O O O O O O O O O O P O O O O R R O O O O O 69 70 71: R = H 72: R = i-Pr 73: R = Ph Ph O 74: R = R a: R = O b: R = OP O OP 75a-b Figura 1 Fosfiti 69-75.

Lo studio del meccanismo dell’addizione coniugata di acidi arilboronici catalizzata da Rh(I) ha portato alla formulazione del ciclo catalitico (cfr. Capitolo 1) che prevede la transmetallazione di un gruppo arilico dall’atomo di boro al rodio per dare il complesso di arilRh(I), l’inserzione dell’enone nel legame Rh-Ar per dare un enolato di rodio e, infine, l’idrolisi dell’enolato di Rh ad opera dell’acqua dell’ambiente di reazione per dare il prodotto di addizione e la specie idrossorodio RhOH. 1,2,3,4

È stato inoltre stabilito che l’impiego di una base fa aumentare la velocità di reazione,5 generando il complesso idrossorodio che è la specie attiva nella transmetallazione con acidi boronici. 1,4,6,7,8

Anche la scelta del complesso di Rh(I) è importante: infatti, mentre l’impiego del Rh(acac)(C2H4)2 richiede di effettuare la reazione a temperature elevate l’uso di

[RhCl(C2H4)2]2, che dà più facilmente la transmetallazione, consente di lavorare anche a

temperature più basse. Questo è particolarmente utile ai fini del buon esito della reazione in quanto alle alte temperature diventa importante la reazione di idrolisi dell’acido arilboronico, che consuma il reattivo in maniera significativa e quindi obbliga ad usarne un largo eccesso. Inoltre il [RhCl(C2H4)2]2 è meno costoso del Rh(acac)(C2H4)2 e dà risultati confrontabili in

Pertanto, in tutte le prove, come precursore catalitico è stato impiegato il [RhCl(C2H4)2]2.

La determinazione delle condizioni di reazione ottimali è stata effettuata utilizzando come legante chirale il fosfito 71 ed eseguendo una serie di prove nelle quali sono stati variati la temperatura, il solvente ed il rapporto tra il catalizzatore di rodio ed il legante (Tabella 1). È stato usato un carico di catalizzatore molto basso, secondo quanto già riportato riguardo l’impiego di questo tipo di precursore catalitico.11

Tabella 1 Addizione coniugata di acido fenilboronico al cicloesenone catalizzata da [RhCl(C2H4)2]2 in presenza del fosfito 71. O B(OH)2 O Ph + [RhCl(C2H4)2]2 (1.5 mol %) 71 (3 mol %) solvente/H2O (10:1) KOH 1M (0.5 mL) *

Prova Solvente T (°C) t (h)a Resa (%)b e.e. (%)c (CA)d

1e diossano 25 5 94 90 (R) 2 diossano 25 19 69 88 (R) 3 diossano 40 1 58 88 (R) 4 diossano 40 0.5 72 88 (R) 5 THF 0 24 52 88 (R) 6 toluenef 25 18 84 87 (R)

a) interrotta a conversione completa o quando non procedeva oltre. b) determinata mediante GC su fase stazionaria non chirale.

c) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OD-H, eluente esano/isopropanolo 99:1, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), RT. d) configurazione assoluta determinata per confronto con dati di letteratura.12 e) condizioni di reazione: [RhCl(C2H4)2]2 (1.5 mol %), 71 (6 mol %), “Rh”/71 = 1:2. f) effettuata in toluene/H2O 4:1.

In tutti i casi la reazione è stata effettuata facendo formare in situ il sistema catalitico costituito dal legante e dal [RhCl(C2H4)2]2, disciolti nel solvente prescelto e mantenuti in

agitazione a temperatura ambiente per mezz’ora. Sono stati poi aggiunti nell’ordine acqua, KOH 1M, l’acido arilboronico e l’enone e la soluzione è stata quindi portata alla temperatura di reazione. La reazione è stata seguita mediante GC ed interrotta una volta giunta a completezza o quando non procedeva ulteriormente, aggiungendo una soluzione diluita di NaHCO3.

Gli eccessi enantiomerici sono stati determinati mediante analisi HPLC su fase stazionaria chirale.

Inizialmente la reazione è stata condotta a temperatura ambiente e con un rapporto “Rh”: 71 pari a 1:2 (prova 1), che è in genere quello utilizzato in reazioni di addizione promosse da leganti monodentati, ed ha fornito il prodotto desiderato in sole 5 ore di reazione con ottimi risultati sia in termini di e.e. che di resa. L’impiego di una quantità equimolare di fosfito rispetto agli equivalenti di Rh(I), sebbene rallenti sensibilmente la reazione, non causa un abbattimento significativo né della resa né dell’eccesso enantiomerico (prova 2). Questo è un risultato decisamente insolito, in quanto non è noto l’impiego di leganti monodentati in quantità equimolare al Rh in questo tipo di reazione. Queste condizioni di reazione senz’altro interessanti, in quanto permettono un consumo più contenuto di legante chirale, che ha risvolti positivi sia sul costo della reazione che sulla purificazione del prodotto, sono state impiegate in tutte le altre prove.

L’aumento della temperatura a 40°C accelera la reazione ma, sebbene non influisca sul valore di e.e., porta ad una significativa diminuzione della resa per effetto della formazione di un sottoprodotto, identificato mediante spettroscopia NMR, come il prodotto di doppia addizione dell’acido fenilboronico 94aa riportato in Figura 2 (prova 3).

Ph Ph HO

(1R,3R)-94aa

Figura 2 Prodotto di doppia addizione dell’acido fenilboronico al cicloesenone.

Interrompendo la reazione dopo appena 30 minuti è stato possibile ottenere un netto miglioramento dell’esito della reazione (prova 4): si ottiene così lo stesso livello di induzione asimmetrica, ma un aumento della resa del prodotto di addizione 1,4 andando a minimizzare la formazione del sottoprodotto grazie alla diminuzione dei tempi di reazione. Condurre la reazione ad una temperatura inferiore rispetto a quella ambiente, in THF, comporta un rallentamento della reazione; nonostante l’allungamento dei tempi di reazione però si ottiene il prodotto desiderato con una resa inferiore rispetto alle prove condotte a temperature maggiori, mentre l’e.e. rimane invariato (prova 5), senza però osservare la formazione del sottoprodotto. Si può notare dalle prove 2-5 come la variazione della temperatura non porti a variazioni significative dell’e.e., ma influisca solo sulla conversione del substrato. La configurazione assoluta dell’enantiomero ottenuto in prevalenza è R e il senso dell’induzione

asimmetrica potrebbe essere governato dalla stereochimica dello scheletro colestanico ovvero dalla configurazione assoluta della porzione bifenilica, che assume un senso di torsione prevalente già nel legante libero13, la cui prevalenza in genere aumenta quando il fosfito si coordina al metallo, come ad esempio succede per reazione con Rh(cod)2BF4.14 Inoltre è stata

osservata una dipendenza del senso di torsione dal solvente per i fosfiti 71-74 (prevalenza del senso di torsione M nella maggior parte dei solventi organici, prevalenza del senso di torsione P in diossano e THF)13,15 che si riflette sul senso di induzione asimmetrica del legante nel caso in cui questo dipenda dalla configurazione assoluta dell’unità biarilica;15 questa caratteristica dei fosfiti 71-74 ha permesso di ottenere a partire dal medesimo legante chirale l’uno o l’altro degli enantiomeri dell’1,3-difenil-1-pentanone, nella reazione di addizione coniugata, catalizzata da rame, di dietilzinco al calcone.15

Allo scopo di verificare se anche nell’addizione di acidi arilboronici ad enoni si verifichi lo stesso fenomeno è stata effettuata una prova utilizzando come solvente di reazione il toluene (prova 6), nel quale il senso di torsione dell’unità bifenilica è M, opposto a quello assunto in diossano (P). Tuttavia anche in questo caso è stato ottenuto in prevalenza l’enantiomero R del prodotto come nelle prove precedenti condotte in diossano o THF. Questo risultato potrebbe suggerire che il senso di induzione asimmetrica non dipende dalla configurazione assoluta dell’unità bifenilica o che il senso di torsione della porzione bifenilica nel complesso di rodio non dipende più dal solvente.

Le prove effettuate hanno dimostrato che le migliori condizioni di reazione sono date dall’impiego di un rapporto [RhCl(C2H4)2]2 : legante pari a 1:1 e di diossano come solvente a

temperatura ambiente. Pertanto in queste stesse condizioni sono state effettuate le reazioni di addizione coniugata utilizzando come leganti chirali gli altri fosfiti 69-75 (Tabella 2).

Tabella 2 Addizione coniugata di acido fenilboronico al cicloesenone catalizzata da [RhCl(C2H4)2]2 in presenza dei fosfiti 69-75.

Prova L* T (°C) t (h)a Resa (%)b e.e. (%)c (CA)d

7 69 25 15 100 73 (S) 8 70 25 24 71 8.4 (S) 9 72 25 26.5 70 80 (R) 10 73 25 24 84 67 (R) 11 74 25+40 119+5 51 87 (R) 12 75a 25 96 - - 13 75b 25 24 94 91 (R)

a) interrotta a conversione completa o quando non procedeva oltre. b) determinata mediante GC su fase stazionaria non chirale.

c) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OD-H, eluente esano/isopropanolo 99:1, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), RT. d) configurazione assoluta determinata per confronto con dati di letteratura. 12

I risultati riportati nella Tabella 2 mostrano che il valore della conversione e l’entità dell’induzione asimmetrica dipendono sia dalla struttura della porzione biarilica che dalla posizione cui è legato il gruppo biarilico sullo scheletro colestanico. Si può infatti notare che le migliori enantioselettività sono state ottenute quando il gruppo bifenilfosfito è legato alla posizione 12, mentre quando viene legato alla posizione 3 dell’acido deossicolico si ottiene un legante che ha scarsissima capacità di induzione asimmetrica (prova 8).

La presenza di due sostituenti fenilici nelle posizioni 3,3’ dell’unità bifenilica peggiora la capacità di induzione asimmetrica del legante, ma, mentre il fosfito 69 in cui il gruppo 3,3’-biarilfosfito è legato alla posizione 12 del sistema biliare porta ad e.e. più bassi di 71, ma comunque buoni ed ad una conversione completa in minor tempo (prova 7), il fosfito 70 in cui l’unità biarilfosfito occupa la posizione 3 del sistema colestanico porta all’ottenimento del prodotto con solo l’8.4% di e.e. (prova 8). La presenza di un sostituente isopropile nelle posizioni 5,5’ dell’unità bifenilfosfito legata alla posizione 12 dell’acido deossicolico fornisce un legante chirale, 72, che permette di ottenere il prodotto con un e.e. di poco inferiore rispetto a quello ottenuto con 71, sempre con una buona resa (prova 9). La presenza di un fenile nelle stesse posizioni dà luogo invece ad un legante chirale peggiore per quanto riguarda il valore di e.e., ma che permette di ottenere una resa analoga a quella ottenuta con

O B(OH)2 O Ph + [RhCl(C2H4)2]2 (1.5 mol %) L* (3 mol %) diossano/H2O (10:1) KOH 1M (0.5 mL) *

71 però con tempi di reazione più lunghi (prova 10). Invece l’introduzione nelle posizioni 5,5’ dell’unità bifenilica di un sostituente benzoile fornisce un legante efficiente quanto 71 in termini di e.e., ma che porta alla formazione del prodotto con una resa modesta anche dopo lunghi tempi di reazione (prova 11). Questo dato suggerisce che la natura elettronica dei sostituenti alle posizioni 5,5’ dell’unità biarilica influenza in modo tutt’altro che trascurabile l’efficienza catalitica dei complessi di rodio con questi fosfiti. È verosimile che la presenza di sostituenti elettronattrattori impoverisca di elettroni l’atomo di fosforo, rendendo più difficile la coordinazione e rallentando quindi la reazione. Tuttavia la natura elettronica del sostituente sulla posizione bifenilica non influenza in modo significativo l’enantioselettività del legante: 74, che possiede due gruppi elettronattrattori, fornisce un prodotto che ha un e.e. confrontabile a quello ottenuto con 72, che presenta due sostituenti elettrondonatori nelle stesse posizioni. È interessante notare come con i fosfiti 69 e 70 si ottenga un prodotto di configurazione assoluta opposta rispetto a quello che si ottiene con gli altri fosfiti tropos. Questo dato potrebbe essere spiegato tenendo conto che il senso di torsione prevalente dell’unità biarilica di questi due fosfiti è P, opposto rispetto al senso di torsione prevalente dell’unità biarilica degli altri fosfiti che è M. 15 È però vero che i fosfiti 71-74 assumono un senso di torsione P anche loro nel diossano, che è il solvente di reazione. Questa apparente incongruenza dei risultati potrebbe essere tentativamente spiegata ammettendo che, all’atto della formazione della complesso di Rh, l’unità biarilica dei fosfiti 71-74 assuma un senso di torsione M che rimane tale indipendentemente dal solvente. Per chiarire questo punto sono stati impiegati come leganti chirali gli analoghi atropoisomerici dei fosfiti 69-74, che presentano una unità (R) o (S)-binaftilfosfito legata alla posizione 12 dell’acido deossicolico. Il fosfito 75b, in cui l’unità binaftilica ha configurazione assoluta S, dà risultati simili (prova 13), sia in termini di resa che di e.e. del prodotto, a quelli ottenuti con 71. Poiché la configurazione assoluta S corrisponde ad un senso di torsione M, questo dato, confrontato con quelli ottenuti con i fosfiti tropos, suggerirebbe che il senso di induzione asimmetrica sia governato dal senso di torsione dell’unità biarilica che nel caso dei complessi di Rh con i fosfiti 71-74 non dipenderebbe dal solvente. Purtroppo questa considerazione non trova conferma nella prova effettuata impiegando il legante 75a, in cui l’unità binaftilica ha configurazione assoluta R, corrispondente ad un senso di torsione P; infatti, in questo caso, invece di ottenere il prodotto di configurazione assoluta opposta, come ci si sarebbe aspettato, non si ottiene alcun prodotto nemmeno prolungando il tempo di reazione (prova 12). Su questa base è possibile affermare che uno dei due diastereoisomeri dà luogo ad un complesso che non è in grado di catalizzare

la reazione, oppure esso stesso non è in grado di complessate il Rh. Nel caso dei fosfiti tropos potrebbe significare che il legante dà luogo ad un complesso in cui il senso di torsione M dell’unità biarilica (corrispondente a S) è altamente prevalente. Ovviamente queste ipotesi devono essere confermate da indagini spettroscopiche volte a chiarire la natura dei complessi (cfr. Capitolo 4). Meno spiegabile è comunque il risultato che si ottiene impiegando il fosfito 69.

A questo punto è stato studiato come l’andamento della reazione, in termini di resa e di eccesso enantiomerico del prodotto, dipenda dalla struttura e dalle caratteristiche elettroniche degli acidi arilboronici, utilizzando il legante 71, che è risultato il migliore dei fosfiti provati (Tabella 3).

Tabella 3 Addizione coniugata degli acidi arilboronici 2a-f al cicloesenone catalizzata da [RhCl(C2H4)2]2 in presenza del fosfito 71.

O O Ar + [RhCl(C₂H₄)₂]₂ (1.5 mol %) 71 (3 mol %) diossano/H2O (10:1) KOH 1M (0.5 mL) * Ar-B(OH)₂ 2 a-f Ar = Ph (2a) 4-MeC₆H₄ (2b) 4-CF3C6H4 (2c) 4-MeOC₆H₄ (2e) 4-OBnC6H4 (2f) 1a ₃

Prova Ar-B(OH)2 T (°C) t (h)a Resa (%)b e.e. (%) (CA)c

2 2a 25 19 69 88 (R)

14 2b 25 1.5 54 81d (S)

15 2c 25 94 71 88e

16 2e 25 23 100 86f

17 2f 25 19 100 87.5g

a) interrotta a conversione completa o quando non procedeva oltre. b) determinata mediante GC su fase stazionaria non chirale.

c) configurazione assoluta determinata per confronto con dati di letteratura. 12 d) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralpak AD, eluente

eptano/isopropanolo 95:5, flusso 0.9 mL/min, rivelatore UV (λ = 230 nm), RT. e) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralpak OD-H, eluente

eptano/isopropanolo 90:10, flusso 0.5 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), T=5°C.

f) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OJ, eluente eptano/isopropanolo 90:10, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 254 nm), RT.

g) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralpak OD-H, eluente esano/isopropanolo 95:5, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), RT.

Dai risultati ottenuti si osserva che la resa del prodotto di addizione 1,4 dipende in modo marcato dalla natura dell’acido boronico. Invece l’enantioselettività del processo risulta

indipendente dal tipo di acido boronico: infatti, gli e.e. dei prodotti ottenuti sono tutti piuttosto alti (Tabella 3). La presenza di sostituenti elettrondonatori (prove 14, 16 e 17) comporta un aumento della velocità di reazione che si traduce in rese più elevate di prodotto con tempi di reazione confrontabili (prove 16 e 17) o in tempi di reazione molto brevi (prova 14). La bassa resa ottenuta impiegando l’acido p-tolilboronico 2b è da attribuire non ad una bassa conversione dell’enone, ma alla formazione più veloce del sottoprodotto di doppia addizione, che con questo acido boronico diventa una reazione decisamente competitiva.

La presenza del gruppo trifluorometile, fortemente elettronattrattore, rende l’acido 4-trifluorometilfenil boronico scarsamente reattivo in queste condizioni. Sono stati infatti necessari lunghi tempi di reazione per ottenere rese soddisfacenti del prodotto di addizione 1,4 (prova 15).

Prove analoghe sono state fatte utilizzando come enone il 2-ciclopentenone secondo la stessa procedura e nelle stesse condizioni di reazione utilizzate per il 2-cicloesenone (Tabella 4).

Tabella 4 Addizione coniugata di acido fenilboronico al ciclopentenone catalizzata da [RhCl(C2H4)2]2 in presenza dei fosfiti 69-74.

B(OH)2 + [RhCl(C2H4)2]2 (1.5 mol %) L* (3 mol %) diossano/H2O (10:1) KOH 1M (0.5 mL) * O O Ph

Prova L* T (°C) t (h)a Resa (%)b e.e. (%)c

18 69 25 4.5 67 7 19 70 25 3.5 62 racemo 20 71 25 2 100 52 21 72 25 2 65 50 22 73 25 4.5 100 56 23 74 25 2 83 80

a) interrotta a conversione completa o quando non procedeva oltre. b) determinata mediante GC su fase stazionaria non chirale.

c) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OB, eluente esano/isopropanolo 99.75:0.25, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), T=25°C.

Dai dati riportati in Tabella 4 si ricava che la reazione di addizione coniugata al ciclopentenone è in generale più veloce di quella al cicloesenone; indipendentemente dal tipo di fosfito impiegato, la reazione risulta completa in meno di cinque ore. Anche il fosfito 74, con il quale la reazione di addizione coniugata al cicloesenone era decisamente più lenta,

fornisce il prodotto di addizione coniugata in tempi brevi (prova 23). Gli eccessi enantiomerici del prodotto sono in generale inferiori rispetto a quelli ottenuti impiegando il cicloesenone e l’entità dell’induzione asimmetrica dipende in modo significativo dal tipo di sostituzione sul sistema bifenilico del fosfito.

La presenza di sostituenti nelle posizioni 3,3’ è deleteria ai fini dell’induzione asimmetrica: impiegando i fosfiti 69 e 70 che presentano due sostituenti fenile alle posizioni 3,3’ si ottiene un prodotto di addizione racemo (prova 19) o con un risibile eccesso enantiomerico (prova 18). La presenza di sostituenti nelle posizioni 5,5’ del sistema bifenilico del fosfito non sembra avere un’influenza determinante sull’entità dell’induzione asimmetrica (prove 20-22) in quanto gli e.e. ottenuti variano di poco l’uno rispetto all’altro. Quando però i sostituenti nelle posizioni 5,5’ sono decisamente più voluminosi come nel caso del fosfito 74, che presenta due gruppi benzoilici legati a queste posizioni, l’effetto sull’enantioselettività del processo è decisamente positivo. Impiegando 74 come legante chirale, il 3-fenilciclopentanone è stato ottenuto con un e.e. dell’80% (prova 23).

Sono stati poi studiati gli effetti elettronici e sterici degli acidi arilboronici sull’andamento della reazione di addizione coniugata al 2-ciclopentenone in presenza del legante 74, che è risultato essere il migliore tra quelli utilizzati (Tabella 5).

Tabella 5 Addizione coniugata degli acidi arilboronici 2a-f al ciclopentenone catalizzata da [RhCl(C2H4)2]2 in presenza del fosfito 74.

+ [RhCl(C2H4)2]2 (1.5 mol %) 74 (3 mol %) diossano/H₂O (10:1) KOH 1M (0.5 mL) Ar-B(OH)2 2 a-f Ar = Ph (2a) 4-MeC6H4 (2b) 3-MeOC6H4 (2d) 4-MeOC6H4 (2e) 4-OBnC6H4 (2f) O * O Ph 1b

Prova Ar-B(OH)2 T (°C) t (h)a Resa (%)b e.e. (%)

23 2a 25 2 83 80

24 2b 25 26 97 56c

25 2d 25 7.5 74 65d

26 2e 25 21 95 49e

27 2f 25 21 - -

a) interrotta a conversione completa o quando non procedeva oltre. b) determinata mediante GC su fase stazionaria non chirale.

c) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OB, eluente esano/isopropanolo 99.5:0.5, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), T=10°C.

d) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OB, eluente esano/isopropanolo 95:5, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), T=25°C.

e) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OB, eluente esano/isopropanolo 99.75:0.25, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), T=25°C.

In generale, l’uso di acidi arilboronici diversi da 2a dà prodotti con e.e. inferiori ed, inoltre, a differenza di quanto osservato impiegando come substrato il cicloesenone si osserva dipendenza degli eccessi enantiomerici dei prodotti dalla struttura dell’acido boronico. In particolare, la presenza di sostituenti elettrondonatori legati alla posizione 4 dell’acido boronico (prove 24 e 26) comporta una diminuzione della velocità di reazione portando a rese più elevate, ma in tempi di reazione molto più lunghi; tuttavia gli e.e. dei prodotti sono in entrambi i casi modesti. L’impiego dell’acido 3-metossifenilboronico 2d permette invece di ottenereil prodotto desideratoin tempi di reazione più brevie con un e.e. più alto,ma conuna resa inferiore (prova 25). Utilizzando invece l’acido 4-benzilossifenilboronico 2f la reazione verso il prodotto di addizione coniugata non procede, mentre si ha la formazione del prodotto di omocoupling dell’acido boronico (prova 27).

Il fatto che gli e.e. del fenilciclopentanone siano più bassi rispetto a quelli del 3-fenilcicloesanone non è sorprendente. Anche con altri tipi di leganti al fosforo monodentati si osserva lo stesso andamento. Per quanto riguarda l’addizione di acido fenilboronico al ciclopentenone in presenza di leganti di tipo monodentato sono stati impiegati sia

fosforoammiditi monosostituite quale 62a usando come catalizzatore Rh(acac)(C2H4)2 (100%

di resa e 85% di e.e.)16 o [Rh(OH)(cod)]2 (90% di resa e 87% di e.e.)11, oppure la coppia di

fosfiti 63 e 67 con [RhCl(C2H4)2]2 (95% di resa e 73% di e.e.)9. Questi valori di e.e. sono

inferiori rispetto a quelli del 3-fenilcicloesanone ottenuto impiegando questi stessi leganti (rispettivamente del 98%, 90% e 95%).9,11,16

Dal momento che nell’addizione dell’acido fenilboronico al 2-cicloesenone è stato osservato che un aumento della temperatura accelera la reazione, ma parallelamente favorisce la formazione del prodotto di doppia addizione (1,4 + 1,2) dell’acido boronico ci è sembrato interessante indagare circa la possibilità di orientare la reazione verso la formazione preferenziale di tale prodotto, che è di sicuro interesse in quanto sarebbe possibile, in un solo stadio, ottenere la formazione di due nuovi legami C-C e due centri stereogenici di cui uno quaternario, e quindi difficilmente ottenibile con elevata stereoselettività. Tenendo conto che le prove effettuate mostrano che la formazione del prodotto di doppia addizione è successiva alla formazione del prodotto di addizione 1,4; in altre parole che il secondo equivalente di acido arilboronico si addiziona al 3-fenilcicloesanone già formato “in situ”, è sembrato logico ritenere che condurre la reazione a più alta temperatura e con una maggiore quantità di acido boronico potesse portare alla formazione preferenziale del prodotto di doppia addizione. Pertanto, per verificare la possibilità di applicazione di questa reazione, sono state effettuate prove di addizione al cicloesenone di vari acidi boronici impiegati in eccesso (3 equivalenti) rispetto al substrato ed i risultati sono riportati in Tabella 6.

Tabella 6 Doppia addizione (1,4 + 1,2) degli acidi arilboronici 2a-f al cicloesenone catalizzata da [RhCl(C2H4)2]2 in presenza del fosfito 71.

Ar Ar HO (1R,3R)-94 O + [RhCl(C2H4)2]2 (1.5 mol %) 71 (3 mol %) diossano/H2O (10:1) KOH 1M (0.5 mL) * Ar-B(OH)2 2 a-f 1a (3 equiv) Ar = Ph (2a) 4-MeC6H4 (2b) 4-CF₃C₆H₄ (2c) 4-OBnC6H4 (2f) *

Prova Ar-B(OH)2 T (°C) t (h)a Resa (%)b e.e. (%) e.d. (%)c

28 2a 60 6 83 80d >99.9

29 2a (5 equiv) 60 3 86 80d >99.9

30 2b 40+60+25 2+0.5+3 73 83e >99.9

31 2c 60+25 11+67 - - -

32 2f 60 70 - - -

a) interrotta a conversione completa o quando non procedeva oltre. b) determinata mediante GC su fase stazionaria non chirale. c) determinato mediante NMR.

d) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OD-H, eluente esano/isopropanolo 95:5, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), RT. e) determinato per analisi HPLC su fase stazionaria chirale Chiralcel OD-H, eluente

esano/isopropanolo 97:3, flusso 1 mL/min, rivelatore UV (λ = 220 nm), T=20°C.

Effettivamente queste condizioni consentono di ottenere velocemente il prodotto di doppia addizione di 2a con una resa superiore all’80% lavorando ad una temperatura di 60°C (prova 28). La stereoselettività della reazione, già ottima per quanto concerne la formazione del prodotto di addizione coniugata, si mantiene molto elevata sia in termini di diastereoselettività (>99.9%) che di enantioselettività (80%) (prova 28). Il diastereoisomero ottenuto in altissima prevalenza è il syn e la configurazione assoluta dell’enantiomero prevalente è (1R,3R). L’aumento ulteriore della quantità di acido fenilboronico fino a 5 equivalenti non ha alcun effetto sulla stereoselettività della reazione e porta a rese di poco superiori, ma in tempi più brevi (prova 29). Lo studio riguardo gli effetti della struttura dell’acido boronico sul decorso regio e stereoselettivo della reazione di doppia addizione (prove 30-32) suggerisce che non solo le condizioni sperimentali (temperatura, equivalenti di reagente), ma anche la struttura dell’acido boronico determinano l’esito della reazione. Infatti, anche l’impiego di 3 equivalenti dell’acido p-tolilboronico 2b permette di ottenere il prodotto di doppia addizione con completa diastereoselettività e con ottimi valori di e.e. e di resa (prova 30). Anche in questo caso il diastereoisomero ottenuto è quello syn e la configurazione assoluta del prodotto

è 1R,3R. Al contrario gli acidi boronici 2c e 2f non portano alla formazione del prodotto di doppia addizione neppure conducendo la reazione a 60°C e prolungando il tempo (prove 31 e 32). Il motivo di questa differenza di reattività non è ancora stato chiarito e sono in corso prove con altri tipi di acidi boronici per chiarire questo punto.

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