• Non ci sono risultati.

Rossi

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Condividi "Rossi"

Copied!
77
0
0

Testo completo

(1)

SETTIMIO ROSSI

RILIEVO PRECOCE DELL’HANDICAP VISIVO

(2)

RETINITE PIGMENTOSA

La Retinite pigmentosa è una malattia degenerativa ereditaria, eterogenea geneticamente e clinicamente.

Incidenza 1/3000

(3)

Modalità di trasmissione ereditaria

Autosomica dominante

Autosomica

recessiva X-linked Mitocondriale

RETINITE PIGMENTOSA

(4)

RETINITE PIGMENTOSA

− Nictalopia

− Restringimento del campo visivo

− Riduzione dell’acutezza visiva centrale

− Alterazione della visione dei colori

− Fotopsie

Sintomi

(5)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame del fondo oculare

(6)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame del fondo oculare

(7)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame del fondo oculare

(8)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame del fondo oculare (forma a settore)

(9)

Inquadramento clinico Esame del fondo oculare

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame del fondo oculare (forma pericentrale)

(10)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame del fondo oculare (forma centrale)

(11)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame del campo visivo manuale (in midriasi)

(12)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: Esame elettrofisiologico (protocollo ISCEV)

- Massima midriasi

- Almeno 20 min di adattamento al buio prima della

registrazione dei tracciati scotopici

- 10 min di adattamento alla luce prima della registrazione dei tracciati fotopici

(13)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: OCT

(14)

RETINITE PIGMENTOSA

Inquadramento clinico: OCT

(15)

RETINITE PIGMENTOSA

Follow up: ERG multifocale

(16)

RETINITE PIGMENTOSA

Follow up: Autofluorescenza

(17)

RETINITE PIGMENTOSA

Follow up: Microperimentria

(18)

Retinite pigmentosa e sordità neurosensoriale

- USH1: sordità profonda dalla nascita con

disfunzione vestibolare

- USH2: ipoacusia neurosensoriale con normale funzione vestibolare

- USH3: ipoacusia progressiva

SINDROME DI USHER

Retinite pigmentosa: Forme sindromiche

(19)

Retinite pigmentosa (>90%)

- polidattilia - obesità

- ritardo mentale - ipogenitalismo

SINDROME DI BARDET-BIEDL

Retinite pigmentosa: Forme sindromiche

(20)

Retinite pigmentosa

- insufficienza renale con rene policistico

SINDROME DI SENIOR-LOKEN

Retinite pigmentosa: Forme sindromiche

(21)

Retinite pigmentosa

- Polineurite - Alterzioni

elettrocardiografiche - Sordità

- Ittiosi

- Accumulo tissutale di acido fitanico

MALATTIA DI REFSUM

Retinite pigmentosa: Forme sindromiche

(22)

• Gestione delle complicanze:

estrazione di cataratta, trattamento dell’edema maculare cistoide.

• Supplementazione di vitamina A palmitato ed Acidi

grassi omega-3

• Ausili ottici

RETINITE PIGMENTOSA

Terapia

(23)

Correzzione mutazione

Inserimento del frammento di DNA corretto in un

vettore;

virus non patogeno

*

Terapia genica

(24)

TERAPIA GENICA

Le patologie più adatte per la terapia genica sono quelle monogeniche causate da mutazioni autosomiche recessive.

Queste mutazioni sono situate in geni che codificano proteine perlopiù localizzate nel segmento esterno dei fotorecettori e nell’epitelio pigmentato retinico.

LCA2 (RPE65), LCA1 (GUCY2D) X-linked Retinoschisi (RS1)

Acromatopsia (CNGA3 and CNGB3 ) Usher 1B (MYO7A)

Stargardt (ABCA4) Coroideremia (REP-1)

X-linked Retinite pigmentosa (RPGR)

(25)

COROIDEREMIA (CHM)

degenerazione retinica ereditaria caratterizzata da una progressiva atrofia della coroide, dell’epitelio pigmentato retinico e dei fotorecettori.

(26)

COROIDEREMIA (CHM)

 Incidenza 1:50000

 Ereditarietà x-linked

 Geni REP-1

 Proteina REP: implicata nell'attivazione della famiglia di proteine Rab che legano ed idrolizzano il guanosintrifosfato.

(27)

L ’ età di esordio della malattia è nella prima decade di vita con comparsa di cecità notturna, restringimento periferico del campo visivo e riduzione dell’acutezza visiva centrale.

COROIDEREMIA (CHM)

(28)
(29)
(30)

CARATTERISTICHE OFTALMOSCOPICHE DELLE CARRIERS

(31)

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

(32)

Macular pigment and lutein supplementation in choroideremia. Duncan JL, Aleman TS, Gardner LM, De Castro E, Marks DA, Emmons JM, Bieber ML, Steinberg JD, Bennett J, Stone EM, MacDonald IM, Cideciyan AV, Maguire MG, Jacobson SG. Exp Eye Res. 2002 Mar;74(3):371-81.

CONCLUSION: supplementation of oral lutein in a subset of patients led to an increase in serum lutein and macular pigment levels; absolute foveal sensitivity did not change. It is concluded that macular pigment density can be augmented by oral intake of lutein in patients with choroideremia. There was no short-term change in the central vision of the patients on the supplement, but long-term influences of lutein supplementation on disease natural history warrant further study.

Resonance Raman measurement of macular carotenoids in retinal, choroidal, and macular dystrophies.Arch Ophthalmol. 2003 Jul;121(7):967-72.

CONCLUSION: the patients with RP and CHM had normal levels of macular carotenoids, suggesting that

nutritional supplementation with macular carotenoids such as lutein, zeaxanthin, or both will be unlikely to affect the clinical course of RP and CHM.

TERAPIA

(33)

GENE THERAPY

(34)

Gene therapy for choroideremia: in vitro rescue mediated by recombinant adenovirus

Vibha Anand a, Duarte C. Barral b, Yong Zeng a, Frank Brunsmann c,

Albert M. Maguire a, Miguel C. Seabra b, Jean Bennett a. Vision Res. 2003 Apr;43(8):919-26.

CONCLUSION: A recombinant adenovirus delivering the full-length human cDNA encoding REP-1 under the control of a cytomegalovirus promoter was generated. Adenovirus-mediated delivery of REP-1 rescued the defective cells as assessed through protein and enzymatic assays. Ultimately, it may be possible to use virus-mediated delivery of REP-1 to evaluate disease intervention in vivo

(35)

6 pz (35–63 anni) con Coroideremia

AAV.REP1 (0·6–1·0×1010)

Iniezione sottoretinica

AVC e sensibilità maculare a 6 mesi dalla chirurgia

(36)

RISULTATI

(37)

MS aumentava di 2·5 dB 5 pz MS aumentava di 2·3 dB 1 pz

(38)

The initial results of this retinal gene therapy trial are consistent with improved rod and cone function that overcome any negative effects of retinal detachment. These findings lend support to further assessment of gene therapy in the treatment of choroideremia and other diseases, such as age-related macular degeneration, for which intervention

should ideally be applied before the onset of retinal thinning.

CONCLUSION

(39)

La malattia di Stargardt è la più frequente distrofia maculare ereditaria. L ’ esatta incidenza della patologia è sconosciuta.

Secondo una stima approssimativa la prevalenza è compresa tra 1:4.000 e 1:10.000

MALATTIA DI STARGARDT

(40)

MALATTIA DI STARGARDT

La malattia di Stargardt in genere si trasmette con modalità autosomica recessiva, ma in letteratura sono descritti anche casi a trasmissione autosomica dominante.

(41)

La malattia di Stargardt a trasmissione autosomica recessiva è dovuta alla mutazione del gene ABCA4, localizzato sul braccio corto del cromosoma 1 (1p21-13).

(42)

MALATTIA DI STARGARDT

Patogenesi

Il gene ABCA4 codifica per una proteina di trasporto transmembrana espressa a livello del segmento esterno dei fotorecettori.

(43)
(44)

L’età di insorgenza è tipicamente tra la prima e la seconda decade di vita; tuttavia, sono descritte anche forme ad esordio più tardivo (>20 anni) nel 21-36% delle famiglie affette.

MALATTIA DI STARGARDT

(45)

Riduzione dell’acuità visiva centrale monolaterale con rapida estensione bilaterale.

MALATTIA DI STARGARDT

(46)

Fenotipo Fondo oculare

I Piccola area di atrofia foveale associata a flecks perifoveali bianco-giallastre.

II Numerose flecks bianco-giallastre a livello del polo posteriore.

III Atrofia diffusa dell’epitelio pigmentato retinico.

Fundus classification by Fishman et al. (Arch Ophthalmol 1999)

Fishman I Fishman II Fishman III

MALATTIA DI STARGARDT

Classificazione morfologica e funzionale

(47)

Gruppo Elettroretinogramma

1 Risposte scotopiche e fotopiche nella norma.

2 Risposta scotopica nella norma ed alterazione della risposta fotopica 3 Anomalie interessanti sia la risposta scotopica che fotopica

ERG classification by Lois et al. (Arch Ophthalmol 2001)

Amplitude (mV)

0 50 100 150 200

-200 -100 0 100 200 300

0 50 100 150 200

-200 -100 0 100 200 300

Amplitude (mV)

0 50 100 150 200

-200 -100 0 100 200 300

Time (ms)

Amplitude (mV)

Gruppo 1 Gruppo 2 Gruppo 3

MALATTIA DI STARGARDT

Classificazione morfologica e funzionale

(48)

Family: MF

ABAC4: mut. G1961E/R2030X Age: 12 years

VA (RE)20/200 Fundus Fishman I ERG (RE) Group 1

Amplitude (mV)

0 50 100 150 200

- 200 - 100 0 100 200 300

MALATTIA DI STARGARDT

CASI CLINICI

(49)
(50)
(51)

Family: SC

ABCA4: mut. N96H/GIVS+5A age: 26 years

VA (RE) 20/1000 Fundus Fishman III ERG (RE) Group 3

0 5 0 100 150 200

- 20 0 - 10 0 0 1 00 2 00 3 00

Time (ms)

Amplitude (mV)

(52)

175 mm

(53)
(54)

Luteina

Pigmento maculare, (luteina e zeaxantina), contribuisce alla protezione della macula attraverso l’assorbimento passivo dei raggi luminosi a più breve lunghezza d ’ onda. L ’ esposizione alla luce non solo provoca l’accumulo di A2E, ma aumenta anche la potenziale tossicità di A2E accumulatosi per processi foto- ossidativi.

MALATTIA DI STARGARDT

Terapia

(55)

La supplementazione con vitamina A andrebbe evitata in pazienti con mutazioni nel gene ABCA4 o affetti da altre distrofie retiniche e maculari associate all’accumulo di lipofuscina a livello dell’epitelio pigmentato retinico.

Radu RA Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008

MALATTIA DI STARGARDT

(56)

Vettori lentivirali

Nei topi ABCA4 -/-, il trasferimento mediante vettori lentivirali nello spazio subretinico di una copia normale del gene ABCA4 è in grado di correggere il fenotipo della malattia.

Kong J Gene Ther. 2008

MALATTIA DI STARGARDT

Prospettive future: terapia genica

(57)

Vettori virali Adeno-Associati

La somministrazione intraoculare del vettore adenovirale rAAV2/5 codificante per il gene ABCA4 in topi ABCA4 (-/-) ha comportato la comparsa della proteina a livello del segmento esterno dei bastoncelli ed un significativo e stabile miglioramento morfologico e funzionale della retina.

Allocca M J Clin Invest. 2008

MALATTIA DI STARGARDT

Terapia genica

(58)
(59)

SURGICAL STRATEGY IN ANIMAL MODELS

• Two 23G accesses

• Paracentesis

• No vitrectomy

• Subretinal injections with needle 23G-41 Dorc up to a maximum of 0.2ml.

(60)

AAV2/5-CMV-EGFP-STUF. 1x10E10

Infection of porcine retina with an AAV vector

containing

a gene marker of large coding for a fluorescent

protein.

the retina of all animals injected resulted

transduced

(61)
(62)

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

(63)

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

Degenerazione ereditaria della retina caratterizzata da grave perdita della funzione visiva alla nascita o nella prima decade di vita.

Incidenza 1/100000

Definizione

(64)

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

Autosomica recessiva

Modalità di trasmissione ereditaria

(65)

-Segno oculo digitale di Franceschetti -Cecità notturna

-Fotofobia -Nistagmo

-Attrazione visiva verso fonti luminose

Sintomi

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

(66)

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

FT Età: 8

AVC= OD MM OS 1/30

NFL IPL OPL PR ONL

RPE CH

Inquadramento clinico: RPE65

(67)

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

Inquadramento clinico: CRB1

DFI Età: 24 AVC= PL

(68)

AMAUROSI CONGENITA DI LEBER

CM Età: 11

AVC = PL in OO

Inquadramento clinico: GUCY2D

(69)

STUDI CLINICI DI TERAPIA GENICA PER LCA2

Tre studi clinici indipendenti (NCT00516477; NCT00643747;

NCT00481546) sono stati avviati nel 2007.

Dati di follow-up nei pazienti trattati sono riportati in letteratura sino a 3 anni.

NCT* Titolo Partecipanti

NCT00481546 Phase I Trial of Gene Vector to Patients with Retinal Disease due to RPE65 Mutations

University of Pennsylvania and University of Florida

NCT00516477 Safety Study in Subjects with Leber Congenital Amaurosis (LCARPE)

Children’s Hospital of Philadelphia e Seconda Università degli Studi di Napoli

NCT00643747 Safety Study of RPE65 Gene Therapy to Treat Leber Congenital Amaurosis

University College London e Moorfields Eye Hospital NHS Foundation Trust

(70)
(71)

Acutezza visiva

Significativo aumento dell’acutezza visiva in 7/12 pazienti

(72)

Campo visivo

tutti i pazienti mostrano un aumento di estensione del campo visivo

(73)

Risultati nel paziente italiano più giovane

Giorno 0 3 mesi 3 anni

Maguire AM, Simonelli F, et al. (2008) Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med.

Maguire AM, Simonelli F, Bennett J., et al. (2009) Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for LCA. Lancet.

(74)

Risultati nel paziente italiano più giovane

La sensibilità maculare media, nell’occhio trattato (OD), è aumentata da 0.8 dB (con fissazione instabile) a 17.9 dB (con fissazione stabile)

Testa, Simonelli F et al. (2013) 3-year follow-up after unilateral subretinal delivery of adeno-associated virus in patients with LCA 2 Ophthalmology

(75)

RISULTATI DELLA FMRI

Ashtari, Simonelli et al. (2011) The human visual cortex responds to gene therapy–mediated recovery of retinal function. J Clinical Investigation

(76)

• Nessuna tossicità locale o sistemica

• Aumento significativo dell´acutezza visiva centrale

• Miglioramento significativo del riflesso pupillare alla luce

• Riduzione del nistagmo

• Mantenimento del recupero visivo fino a tre anni

Conclusioni

(77)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

Riferimenti

Documenti correlati

• L’uso più antico documentato per separare la parte intera dai decimali, che prima erano scritti come frazione aggiunta alla parte intera, è dovuto a Nepero Nepero, che

• Nel 1698, Giovanni Giovanni Bernoulli Bernoulli, in una lettera a Leibniz, per la prima volta assegna deliberatamente al termine functio un significato analitico. Dopo pochi

Nella vasta rappresentazione della figura dell’infermiere ritroviamo anche i film e le serie tv che hanno raccontato uno spaccato di sistema sanitario, rivolgendo

Per poter riuscire a formulare linee guida e prospettare al paziente una qualità di vita a lungo termine migliore, vi è la necessità di conoscere i meccanismi

La via di ERK, inoltre, è in grado di regolare l’attivazione di CREB e di altri fattori di trascrizione e, tramite questi, l'espressione genica; rappresenta dunque la via

L’introduzione di queste aberrazioni porta a un calo della qualità visiva, che può essere misurata sia soggettivamente, mediante l’analisi della sensibilità al contrasto con

Long, narrow gauge cannula (22), placed under ultrasound guidance in a good quality vein If needed for >24. hours then ensure placement

PRELIMINARY DATA ON TRE GENETIC VARIABILITY OF THE FAN MUSSEL PINNA NOBILIS IN TRE NORTHERN SARDINIA.. DATI PRELIMINARI SULLA VARIABILITÀ GENETICA DEL