Indagine su aspetti clinici e terapeutici del linfoma cutaneo epiteliotropo del cane

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Indagine su aspetti clinici e terapeutici

del linfoma cutaneo epiteliotropo del cane

C. Dedola^a, L. Ordeix^b, C. Penzo^c

a DVM, Dip ECVD, Sassari (IT)

b DVM, Dip ECVD, Barcellona (ES)

c DVM, PhD, Dip ECVIM-CA(Oncology), Glasgow (GB)

INTRODUZIONE

Il linfoma cutaneo è una neoplasia maligna poco comune nel cane che può manifestarsi con due forme istologicamente distinte, chiamate rispettivamente forma epiteliotropa e non epiteliotropa.^1,2Come sug- gerito dal nome stesso, nella forma epiteliotropa la proliferazione di linfociti T neoplastici manifesta uno spiccato epiteliotropismo sia per l’epidermide che per l’epitelio follicolare.²Ad oggi sono descritte nel cane tre varianti istologiche del linfoma cutaneo epiteliotropo (LCE) che presentano aspetti clinici sovrapponibili fra loro e vengono defi- nite come micosi fungoide (MF), reticulosi pagetoide e sindrome di Sézary.¹

La sindrome di Sézary si distingue dalla MF per la presenza di linfociti neoplastici (cellule di Sézary) nel sangue periferico, oltre che nella cute;

alcuni autori sostengono che la MF e la sindrome di Sézary rappresen- tino due varianti dello stesso tipo linfoma.¹La reticulosi pagetoide invece si caratterizza istologicamente per la presenza di un infiltrato linfo- citario neoplastico esclusivamente confinato all’epidermide e all’epitelio annessiale, senza che vi sia cioè un coinvolgimento del derma.^1,2 L’eziologia del LCE nel cane è tutt’ora sconosciuta anche se si ipotiz- za possano giocare un ruolo nel suo sviluppo sia eventuali predisposi- zioni genetiche³ che l’infiammazione e le alterazioni immunitarie in corso di malattie croniche cutanee, quali per esempio la dermatite ato- pica,⁴teoria al momento dibattuta anche in medicina umana.^5,6 Scopo dell’articolo è quello di fornire informazioni relative ad aspetti clinici e terapeutici sul LCE nel cane tramite la pubblicazione dei risultati di un questionario sviluppato dagli autori in occasione del 1° Con- gresso Nazionale della Società Italiana di Dermatologia (SIDEV), tenutosi a Montesilvano (PE) in data 21-23 Settembre 2012. I dati ottenuti dal questionario sono già in parte stati presentati al Congresso stesso.

MATERIALI E METODI

I dati sono stati raccolti nell’arco di 30 giorni tramite l’utilizzo di un questionario composto da 16 domande in lingua inglese (Tab. 1) di cui 15 domande a risposta multipla (4 o 5 possibili risposte per ciascuna domanda) e una (Domanda 4) con risposta aperta. Il questona- rio è stato inviato via e-mail a veterinari Diplomati del College Euro- peo e Americano di Dermatologia Veterinaria e Diplomati del Colle- ge di Medicina Interna - Oncologia e a colleghi con un particolare interesse per la dermatologia non specializzati o con titoli di specializzazione riconosciuti nel Paese dove svolgono la loro attività lavorativa (es. British Veterinary Certificate in Veterinary Dermatology). Per RIASSUNTO

Introduzione e scopo del lavoro - Il linfoma cutaneo epiteliotropo (LCE) è una neoplasia in- frequente nella specie canina. Lo scopo del lavoro è quello di integrare i dati presenti in letteratura riguardo questa malattia con le informazioni ottenute dalle risposte ad un questionario formulato dagli autori sul LCE nel cane.

Materiali e metodi - Il questionario contene- va 16 domande relative ad aspetti clinici e terapeutici del LCE canino. I veterinari a cui è stato inviato il questionario erano rappresentati da Diplomati del College Europeo e Americano di Dermatologia Veterinaria, Diplomati del Colle- ge di Medicina Interna - Oncologia e colleghi con un particolare interesse per la dermatologia non specializzati o con titoli di specializzazione riconosciuti nel Paese dove svolgono la loro attività lavorativa.

Risultati - 134 veterinari hanno risposto al questionario. I dati ottenuti, relativi agli argo- menti di seguito riportati, erano per la maggior parte in accordo con quanto riportato in letteratura: prevalenza della malattia, età media di insorgenza, presentazioni cliniche del LCE, dif- ficoltà diagnostiche e terapie più frequentemente utilizzate. Altri dati invece hanno forni- to informazioni nuove sul LCE e fra questi in particolare la sovrarappresentazione di alcune razze canine affette da LCE (Golden Retriever e Labrador Retriever) e l’utilizzo di strumenti diagnostici di nuova generazione, come la PCR del riarrangiamento genico del recettore γdei linfociti T.

Discussione - Gli autori sperano che le infor- mazioni ottenute tramite il questionario possano contribuire alla scarsa letteratura scientifica sul LCE, fornendo un potenziale aiuto per la sua diagnosi e gestione terapeutica.

“Articolo ricevuto dal Comitato di Redazione il 11/03/2014 ed accettato per la pubblicazione dopo revisione il 13/05/2014”.

Parte dei dati è stata presentata al 1° Congresso Nazionale della Società Italiana di Der- matologia (SIDEV), tenutosi a Montesilvano (PE) in data 21-23 Settembre 2012.

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l’invio del questionario sono stati utilizzati gli in- dirizzi e-mail presenti sui siti dei rispettivi Colle- ge Europei (College Europeo di Dermatologia Veterinaria e College Europeo di Medicina Inter- na - Oncologia) e di una mailing list (VetDerm li- stserve^©) che raccoglie i contatti a livello mon- diale (in particolare Europa e Stati Uniti d’Ame- rica) di veterinari con titoli di specializzazione in dermatologia o che, seppur non specializzati, si occupano prevalentemente, o esclusivamente, di dermatologia veterinaria. Il questionario conte- neva domande relative alla prevalenza del LCE nel cane, nonché alla sua presentazione clinica, diagnosi e terapia.

RISULTATI

Un totale di 134 colleghi ha risposto al questionario, fra cui 28 veterinari specialisti in oncologia (Dip. ECVIM oncology) e 106 dermatologi; per questioni di privacy non era possibile risalire al- l’identità dei colleghi che hanno risposto al questionario, e non era inoltre noto il numero esatto di colleghi che lo hanno ricevuto.

Prevalenza

Le prime due domande avevano lo scopo di identificare il numero di casi di LCE visti nell’arco di un anno dai veterinari partecipanti, domanda (D) TABELLA 1

Questionario sul LCE nel cane. Nella colonna a destra è inidicato il numero dei colleghi (Num risposte) che ha risposto a ciascuna domanda

Domande Risposte Num

risposte 1. Quanti casi clinici vedi nell’arco di un anno? a) Meno di 200; b) Tra i 200 e i 300; c) Tra i 300 e i 400;

132/134 d) Tra i 400 e i 500; e) Più di 500

2. Quanti casi di LCE nel cane vedi nell’arco di un anno? a) Da 0 a 2 casi; b) Da 3 a 5 casi; c) Da 6 a 10 casi;

134/134 d) Da 11 a 20 casi; e) Più di 20 casi

3. Quale è l’età media dei cani che hai visto affetti da LCE? a) Fra i 6 e gli 8 anni; b) Fra gli 8 e i 10 anni;

132/134 c) Fra i 10 e i 12 anni; d) Maggiore di 12 anni

4. Nomina almeno 3 razze canine che ti è capitato

Risposta aperta 126/134

di vedere affette da LCE

5. Quale delle seguenti forme cliniche ti è capitato di vedere a) Eritroderma esfoliativo; b) Placche e noduli;

più frequentemente associate al LCE nel cane? d) Lesioni muco-cutanee; e) Una combinazione di più forme 126/134 cliniche (specifica quali)

6. Quale delle seguenti forme cliniche ti è capitato di vedere a) Eritroderma esfoliativo; b) Placche e noduli;

127/134 meno frequentemente associate al LCE nel cane? c) Lesioni ulcerative della mucosa orale; d) Lesioni muco-cutanee

7. Con che frequenza ti è capitato di riscontrare la presenza

a) Mai; b) Qualche volta; c) Spesso; d) Sempre 133/134 di prurito nei cani affetti da LCE?

8. Quando era presente prurito nei cani affetti da LCE,

a) Lieve; c) Moderato; d) Intenso 132/134

come ne definiresti l’intensità?

9. Pensi che l’esame citologico sia utile nella diagnosi

a) Mai; b) Qualche volta; c) Spesso; d) Sempre 132/134 di LCE nel cane?

10. Quante volte ti è capitato di dover ripetere la biopsia

a) Mai; b) Qualche volta; c) Spesso; d) Sempre 134/134 per confermare la diagnosi di LCE?

11. Se la risposta alla domanda precedente non è “mai”, quanto a) Dopo 2-4 settimane; b) Dopo 1-3 mesi; c) Dopo 3-6 mesi;

81/134 tempo dopo la prima biopsia hai eseguito la seconda? d) Dopo 6-12 mesi; e) Dopo 12 mesi

12. Con che frequenza ti è capitato di richiedere la PCR

a) Mai; b) Qualche volta; c) Spesso; d) Sempre;

per la ricerca del riarrangiamento genico del recettore

e) Test non disponibile 134/134

dei linfociti T in corso di diagnosi di LCE?

13. Con che frequenza ti capita di vedere lesioni metastatiche

a) Mai; b) Qualche volta; c) Spesso; d) Sempre 129/134 a linfonodi o organi interni in corso di LCE nel cane?

a) Chirurgia + radioterapia se margini incompleti; b) Radioterapia;

14. Quale è il tuo trattamento di prima scelta in corso c) Terapia sistemica (glucocorticoidi o chemioterapici);

di forme localizzate (una o due lesioni isolate) di LCE? d) Chirurgia e/o radioterapia + terapia sistemica (glucocorticoidi o 125/134 chemioterapici); e) Terapia medica topica;

Specifica i trattamenti utilizzati se possibile

15. Quale è il tuo trattamento di prima scelta nei casi di LCE a) Lomustina (CCNU); b) Retinoidi; c) Radioterapia;

con lesioni generalizzate? d) Glucocorticoidi; e) Altro 126/134

Specifica i trattamenti utilizzati se possibile

16. Quale è il tempo medio di sopravvivenza nei cani a) Inferiore ai 3 mesi; b) Fra i 3 e i 6 mesi; c) Fra i 6 e i 12 mesi;

130/134

che hai visto affetti da LCE? d) Più di 12 mesi

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2, in relazione alla loro casistica totale annua (D1). Il numero dei casi clinici totali poteva essere scelto fra 4 opzioni con numeri che variavano da meno di 200 a più di 500 casi annui, mentre il numero di casi affetti da LCE potevano variare da meno di 2 a più di 20 nell’arco dei 12 mesi. Le risposte alle prime due domande con le relative percentuali sono mostrate nelle Figure 1 e 2.

Analizzando separatamente i dati gli autori hanno osservato come gli specialisti in oncologia vedano più frequentemente casi di LCE rispetto ai dermatologi, circa il 70% di essi infatti dichiara di vedere fino a 5 casi in un anno e quasi il 30% dai 6 ai 20 casi, l’85% dei dermatologi invece vede fino a 5 casi, mentre solo il 14% vede dai 6 ai 20 casi all’anno (dati non mostrati).

Aspetti clinici

Le domande dalla numero 3 alla numero 8 chiede- vano ai partecipanti di descrivere il segnalamento e gli aspetti clinici dei casi di LCE da loro visitati.

L’età media dei cani affetti da LCE (D3) secondo le 4 opzioni di risposta proposte andava da un mi- nimo di 6 anni fino ad un’età possibile superiore ai 12 anni (non specificata), le risposte a questa domanda con relative percentuali sono mostrate nella Figura 3.

Il 74,4% dei 125/134 colleghi che hanno risposto alla domanda aperta D4 sulle razze degli animali colpiti da LCE da loro visitati ha elencato tre differenti razze canine, l’8% ne ha indicate meno di tre mentre il restante 18,4% ne ha elencate più di tre. In totale sono state segnalate 72 razze diverse. Quelle più comunemente elencate (riportate da più del 10% dei colleghi) sono il Golden Retrie- ver nel 37,3% dei casi, seguito dal Labrador Re- triever (29,3%), il Cocker Spaniel (23,8%), Boxer (19,8%) e il West Highland White Terrier (11,1%).

Le D5 e D6 relative ai quadri clinici di LCE rag- gruppavano le possibili forme cliniche in 4 tipi principali. Il 43% dei 126/134 partecipanti che hanno risposto alla D5 sulle presentazioni cliniche di LCE più comuni ha indicato combinazioni di più forme cliniche. Nello specifico le combinazioni riportate più comunemente sono state l’eritroderma associato a placche e noduli (38,2%), l’eritroderma associato a lesioni muco-cutanee (19,1%) e le placche e i noduli associati a lesioni muco-cutanee (17%). La presenza contempora- nea di 3 forme cliniche differenti, nello specifico eritroderma, placche e noduli e lesioni muco-cutanee veniva riportata dal 10,6% dei veterinari.

Meno del 10% dei colleghi hanno riportato altre combinazioni di 2 o più forme cliniche. L’eritroderma esfoliativo risultava essere tra le forme cliniche più comunemente viste dai colleghi partecipanti allo studio come unica manifestazione (se- gnalata dal 31,3% di essi) mentre le altre forme cliniche riportate come più comuni sono rappresentate nella Figura 4.

Secondo il 54,3% dei 127/134 colleghi che hanno risposto alla domanda D6 la forma clinica meno comunemente riscontrata nei cani affetti da LCE è rappresentata dalla forma ulcerativa della mucosa

FIGURA 1 - Casi clinici visti nell’arco di un anno; risposte di 132 partecipanti su 134.

FIGURA 2 - Casi clinici di LCE visti nell’arco di un anno; risposte di 134 partecipanti su 134.

FIGURA 3 - Età media espressa in anni dei cani affetti da LCE secondo l’esperienza dei colleghi partecipanti al questionario; risposte di 132 partecipanti su 134.

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orale, seguita dall’eritroderma esfoliativo (19,7%), dalla forma con placche e noduli (16,5%) e dalla forma muco-cutanea (9,4%).

La D7 si prefiggeva lo scopo di idenficare quanto spesso il prurito fosse associato alla diagnosi di LCE secondo l’esperienza dei colleghi partecipanti. Le risposte alla D7 con le relative percentuali sono rappresentate nella Figura 5.

Aspetti diagnostici

L’utilità dell’esame citologico come aiuto diagnostico nei casi di LCE è argomento della D9. Le 132/134 risposte indicano che il 41,7% e l’11,4%

dei colleghi ritiene che l’esame citologico sia utile nella diagnosi di LCE rispettivamente qualche volta o per niente, all’opposto del 14,4% e 32,6% che lo ritiene un utile ausilio diagnostico rispettivamente sempre o spesso. Per quanto riguarda l’esame istologico in corso di LCE, i colleghi hanno riportato che sarebbe necessario ripeterlo per confermare la diagnosi solo in qualche caso (50,7%) o mai (38,1%). Solo il 7,5% dei partecipanti invece ha

dichiarato di ripetere sempre o spesso (3,7%) la biopsia prima di raggiungere una diagnosi definiti- va. In risposta alla D11 il 60,5% di questi colleghi (81/134) ha riportato di eseguire la seconda biopsia a 1-3 mesi di distanza dalla prima, dopo 2-4 settimane (23,5%), dopo 3-6 mesi (13,6%) o dopo 6-12 mesi (2,5%) mentre nessuno ha ripetuto la biopsia a 12 mesi di distanza dalla prima.

Il ricorso alla PCR per l’identificazione del riarrangiamento genico dei recettori delle cellule T è argomento trattato nella D12 e le risposte con relative percentuali sono mostrate in Figura 6.

Aspetti prognostici e terapeutici La D13 e la D16 analizzano gli aspetti prognostici del LCE. La prima delle due domande si informa sulla frequenza di metastatizzazione della neoplasia nei cani affetti. Secondo l’esperienza dei 129/134 colleghi si identificano metastasi nei sog- getti con LCE solo qualche volta (58,9%), mai (28,7%) o spesso (12,4%), mentre nessuno ritiene che le metastasi siano presenti nel 100% dei casi.

Nella Figura 7 sono mostrate le risposte con relative percentuali alla D16 che chiedeva quale fosse il tempo medio di sopravvivenza dei cani affetti da LCE visti dai colleghi partecipanti al questionario.

La D14 chiedeva quale fosse il trattamento di scelta nei casi di LCE in corso di forme localizzate (una/due lesioni isolate): il 41,6% dei 125/134 colleghi ha riferito di usare come terapia di elezione per queste forme la sola terapia medica sistemica a base di glucocorticoidi e farmaci chemioterapici, soli o in combinazione fra di loro, il 31,2% dichiara di effettuare la chirurgia per rimuovere le mas- se associata alla radioterapia nel caso in cui i margini escissionali risultino incompleti, mentre il 20%

dichiara di utilizzare un approccio chirurgico associato alla terapia medica sistemica con o senza l’utilizzo della radioterapia. Solo il 4% e 3,2% dei colleghi utilizza come unico strumento terapeutico rispettivamente la radioterapia (risposta b) o la terapia medica topica (es. imiquimod e retinoidi topici) (risposta d). Diciassette su 125 dei colleghi che hanno risposto hanno poi specificato il tipo di farmaci sistemici utilizzati indicando nel 41% dei casi la lomustina (CCNU) come il farmaco più utilizzato da sola o in associazione ai glucocorticoidi.

Gli altri colleghi hanno invece nominato i seguenti farmaci: retinoidi sistemici, masitinib, l’olio di cartamo e l’oxitetraciclina associata alla niacinamide. La D15 infine chiedeva quale fra una serie di trattamenti sistemici elencati fosse la prima scelta nei casi di LCE con lesioni cliniche generalizzate.

Tra le 126/134 risposte il 68,4% dei colleghi ha dichiarato di utilizzare la lomustina (CCNU) come prima scelta, il 15,3% i glucocorticoidi ed il 5,1% i retinodi sistemici mentre nessuno utilizza la radioterapia. Ventinove colleghi dichiarano di utilizzare farmaci diversi da quelli presenti nelle risposte possibili e in particolare: la lomustina (CCNU) as-

FIGURA 4 - Forme cliniche viste più frequentemente in corso di LCE nel cane; risposte di 126 partecipanti su 134. Eritroderma esfoliativo (EE); Placche e noduli (PN); Forma ulcerativa orale (FUO); Forma muco-cutanea (FMC).

FIGURA 5 - Presenza di prurito nei cani affetti da LCE secondo l’esperienza dei colleghi partecipanti al questionario; risposte di 133 partecipanti su 134.

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sociata ai glucocorticoidi (n=10), il masitinib (n=3), i retinoidi associati ai glucocorticoidi (n=2), l’asparaginasi associata alla lomustina (CCNU) e ai glucocorticoidi (n=1), l’idrocortisone aceponato alla concentrazione di 0,584 mg/ml topicamente associato ad agenti emollienti (n=1), i retinoidi associati ai glucocorticoidi (n=2), l’olio di cartamo (n=1), gli acidi grassi essenziali con vitamina A (n=1) e protocolli chemioterapici con associazione di azatioprina, clorambucile, doxorubicina e vincristina (n=1). Sette colleghi (verosimilmente dermatologi) dichiarano di riferire i casi ad un on- cologo per il trattamento.

DISCUSSIONE

Il linfoma cutaneo è nel cane una neoplasia rara, la cui prevalenza in questa specie secondo la letteratura scientifica viene riportata attorno all’1% di tutti i tumori cutanei, comprendendo in questa percentuale sia la forma epiteliotropa che quella non epiteliotropa.⁷Come conferma della rarità di questa malattia, l’82,4% dei colleghi che hanno partecipato al nostro sondaggio ha dichiarato di vedere un massimo di 6 casi di LCE rispetto ad un numero di casi clinici totali superiore ai 500 visti nell’arco di 12 mesi. Sappiamo inoltre dalla letteratura che il LCE colpisce prevalentemente cani anziani, con età media di insorgenza cha va dai 9 agli 11 anni,^8-10e anche questo dato si trova in accordo con i risultati del sondaggio.

Per poter identificare una predisposizione di razza relativa ad una malattia bisognerebbe mettere a confronto i dati relativi alla prevalenza di una de- terminata razza nel luogo (Ospedale/Clinica Vete- rinaria o Paese) di provenienza dei dati clinici della malattia stessa. Come spesso capita, anche nel nostro caso non si possono trarre conclusioni de- finitive riguardo un’eventuale predisposizione di razza nello sviluppo del LCE a causa della mancan- za di dati specifici riguardo l’esatta provenienza geografica di ciascun partecipante. Le risposte al nostro questionario si trovano tuttavia in parziale accordo con la letteratura scientifica, secondo cui il Boxer e il Cocker Spaniel inglese sembrerebbe- ro tra le razze più comunemente colpite dal LCE,^8-10 anche se le due razze più frequentemente nominate dai partecipanti risultano essere il Golden Retriever ed il Labrador Retriever. Il LCE può avere differenti manifestazioni cliniche che si possono presentare isolatamente o contempora- neamente in combinazioni diverse nello stesso soggetto causando, soprattutto durante i primi stadi della malattia, delle ovvie difficoltà diagnostiche e richiedendo l’utilizzo di esami diagnostici complementari (es. esame istologico, esami emati- ci, PCR) per raggiungere una diagnosi finale. Fra le varie presentazioni cliniche possibili si riconosco- no: l’eritema e la dermatite desquamativa genera-

lizzata, placche e/o noduli singoli o multipli, la de- pigmentazione delle giunzioni mucocutanee, le lesioni ulcerative della mucosa orale, l’ipercherato- si, l’ulcerazione e la depigmentazine dei cuscinetti plantari o del piano nasale.^1,2,8-10 I partecipanti hanno riportato come forme cliniche che si presentano come singola manifestazione più comunemente l’eritroderma esfoliativo e meno comunemente le ulcerazioni nella mucosa orale. A conferma dei dati presenti in letteratura, buona parte dei colleghi partecipanti (43%) riscontra più spesso l’associazione di quadri clinici diversi indicando l’associazione di eritroderma esfoliativo e placche e noduli come la più frequente. Una review del 2009 riporta che il prurito è presente nel 40% dei cani affetti da LCE con intensità variabile da moderata a grave.¹⁰ Più della metà dei colleghi ha confermato la frequente presenza di prurito nei cani affetti da LCE da loro visitati con una gravità da moderata ad intensa nella maggior parte dei casi. Gli stadi precoci di LCE rappresentano spesso una sfida diagnostica sia in medicina umana che

FIGURA 6 - Utilizzo della PCR per la ricerca del riarrangiamento genico del TCR γper la diagnosi di LCE nel cane secondo l’esperienza dei colleghi partecipanti al questionario; risposte di 134 partecipanti su 134.

FIGURA 7 - Tempo medio di sopravvivenza espresso in mesi (m) dei cani affetti da LCE dal momento della diagnosi secondo l’esperienza dei colleghi partecipanti al questionario; risposte di 134 partecipanti su 134.

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veterinaria dato che sia clinicamente che istologicamente possono essere del tutto sovrapponibili ad una malattia infiammatoria (es. allergia, rogna sarcoptica) o immunomediata.^11,12Esami complementari quali l’esame citologico possono aiutare nella diagnosi finale di LCE, tuttavia anche linfociti provenienti da una lesione neoplastica possono non presentare spiccati caratteri di atipia, soprattutto negli stadi iniziali.^8,9In linea con questa affer- mazione, la maggior parte dei colleghi partecipanti reputa che l’esame citologico in corso di LCE sia inutile o utile solo in qualche caso. Anche l’esame istologico di stadi iniziali di LCE in alcuni casi può presentare notevoli diffcoltà interpretative potendo essere caratterizzato da aspetti micro- scopici sovrapponibili a quelli di malattie derma- tologiche infiammatorie (es. reazioni da ipersensi- bilità, eritema multiforme, lupus eritematoso cutaneo).²I dati del nostro questionario indicano invece che raramente nella pratica quotidiana si in- contrano difficoltà tali da rendere necessario il ri- petersi delle biopsie nello stesso soggetto al fine di confermare la diagnosi di LCE. Sono state mes- se a punto nuove tecniche diagnostiche attual- mente in uso con lo scopo di fornire un valido aiuto diagnostico nei casi di LCE durante le fasi in- ziali o in casi citomorfologicamente dubbi. L’anali- si tramite PCR (PARR) del riarrangiamento genico del recettore γ dei linfociti T (TCR γ) per esempio permette di distinguere una popolazione linfocitaria monoclonale, suggestiva di un proces- so neoplastico, da una policlonale, più compatibile invece con una forma infiammatoria benigna.^2,13Le risposte fornite al nostro questionario indiche- rebbero tuttavia che il PARR non sia ancora un esame entrato a far parte della routine diagnostica nei casi di LCE, non essendo oltretutto ancora disponibile in alcuni laboratori di riferimento. La prognosi dei cani affetti da LCE è nella maggior parte dei casi riservata con tempi di sopravvivenza media da poche settimane a 2 anni.^1,10Questi dati sono confermati dai partecipanti al questionario con tempi di sopravvivenza dal momento della diagnosi riportati tra i 3 e 12 mesi dalla maggior parte di essi ed una bassa frequenza di pazienti con sopravvivenze prolungate.

L’approccio terapeutico oncologico di pazienti con LCE dipende dallo stadio clinico della neoplasia e dallo stato di salute generale del sogget- to affetto. Data la frequente presentazione come forma generalizzata l’opzione di elezione è la terapia sistemica, mentre i trattamenti locali quali la chirurgia e/o la radioterapia trovano applica- zione principalmente nella gestione delle più rare forme di LCE localizzate.¹⁴Le terapie topiche vengono spesso utilizzate in medicina umana in pazienti affetti da LCE,¹⁵ma vengono considera- te poco efficaci e di difficile esecuzione in medicina veterinaria. Dalle risposte ottenute nel nostro questionario la chirurgia si conferma come

l’approccio terapeutico più frequente nelle lesioni isolate associata ad interventi sia di tipo far- macologico sistemico (farmaci chemioterapici e glucocorticoidi) che alla radioterapia. Tuttavia una minoranza di colleghi dichiara di utilizzare farmaci topici come unico trattamento delle forme localizzate, in particolare spray o soluzioni a base di glucocorticoidi, retinoidi e mostarde azo- tate. Il farmaco che ha dimostrato risultati più promettenti sia come monoterapico che in associazione con i glucocorticoidi nelle forme generalizzate è la lomustina (CCNU),^14,16,17un agente alchilante orale che è risultato anche il farmaco di prima scelta da circa due terzi dei partecipanti all’indagine. I glucocorticoidi vengono indicati sia in letteratura che nel nostro studio come il secondo farmaco più utilizzato in associazione alla lomustina o come monoterapia palliativa; tuttavia una porzione significativa di colleghi partecipanti (15,3%) ha dichiarato di utilizzarli come prima scelta. Solo 7 colleghi hanno indicato come opzione terapeutica di prima scelta altri farmaci dalla efficacia meno comprovata;^18-20 interessan- temente tre colleghi hanno dichiarato di utilizzare l’inibitore delle tirosine chinasi (masitinib), una terapia emergente con risultati preliminari promettenti nel trattamento del LCE.^21,22

Gli autori sono consapevoli del basso livello di evi- denza scientifica (grado IV dell’Evidence-Based Medicine) dei dati riportati, essendo gli stessi co- stituiti da informazioni aneddotiche e opinioni personali di esperti raccolte tramite un database che non permette di verificare né l’origine né la validità dei dati.

Gli autori pensano tuttavia che le informazioni ottenute dal questionario compilato da specialisti o esperti in dermatologia e in oncologia veterinaria possano comunque contribuire, in associazione alla scarsità di pubblicazioni scientifiche, a documen- tare le caratteristiche di questa malattia. Mentre la maggior parte dei dati ottenuti è in accordo con quanto riportato nella precedente letteratura scientifica, i risultati del nostro studio forniscono anche nuove informazioni sulle razze canine mag- giormente rappresentate, frequenza dell’utilizzo della PARR e tipologie terapeutiche più comunemente adottate.

Parole chiave

Cane, linfoma epiteliotropo cutaneo, indagine.

❚ Survey on clinical and

therapeutical aspects of canine epitheliotropic lymphoma

Summary

Aim of the study - Cutaneous epiteliotrophic lymphoma (CEL) is a rare neoplastic condition of the dogs. The aim of the study is to add some mo-

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re data to the one already known from the literature, using the information obtained from the answers to a survey on canine CEL created by the authors.

Matherials and methods - The survey was composed of 16 questions related to clinical aspects and therapeutic options in canine CEL.

Veterinarians to which the survey was sent were American and European Veterinary Dermatology Diplomates, European Veterinary Internal Medici- ne - Oncology Diplomates and colleagues with special interests in veterinary dermatology, both not specialized or specialized with title of specia- lization recognized in the country where they work.

Results - A total of 134 veterinarians answered to the survey. Data relative to the following aspects of

CEL were in accordance with what reported in the literature: prevalence of the disease, age of the dogs affected, type of clinical presentations, difficul- ty in diagnostic and therapy more frequently used.

Other data highlighted new information on CEL such as breed over-representation (Golden Retrie- ver and Labrador Retriever) and use of new diagnostic tools like PCR for the detection of the T- cell receptor gamma (TCR γ).

Conclusion - With the information obtained from the answers to the survey the authors hope to contribute to add knowledge to the limited scientific literature about CEL and a further aid in its diagnosis and therapeutic management.

Key words

Dog, cutaneous epitheliotropic lymphoma, survey.

B I B L I O G R A F I A

1. Miller WH, Griffin CE, Campbell KL: Small Animal Dermatology. Mis- souri, Elsevier, 2013: 810-15.

2. Gross TL, Ihrke PJ, Wlader EJ, et al.: Skin Diseases of the Dog and Cat. Clinical and Histopathological Diagnosis. Oxford, Blackwell Science Ltd, 2005: 876-88.

3. Uveodermatologic lymphoma in two young related Portuguese wa- ter dogs. Veterinary Ophthalmology 15(5): 345-50, 2012.

4. Santoro D, Marsella R, HernandezJ. Investigation on the association between atopic dermatitis and the development of mycosis fungoides in dogs: a retrospective case-control study. Veterinary Dermato- lology, 18: 101-6, 2007.

5. Burg G, Kempf W, Haeffner A et al. From inflammation to neoplasia.

Archives of Dermatology 137: 949-52, 2001.

6. Meharany K, El-Azhary RA, Bouwhuis SA et al. Cutaneous T-cell lymphoma and atopy: is there association? British Journal of Dermatolo- gy 149: 1013-27, 2003.

7. Goldschmidt NH, Shofer FS. Skin Tumors of the Dog and Cat. Perga- mon Press, Oxford, 1992: 2-3; 265-70.

8. Fontaine J, Heimann M, Day MJ. Canine cutaneous epitheliotropic T- cell lymphoma: a review of 30 cases. Veterinary Dermatology, 21:

267-75, 2010.

9. Choueri R, Albanese F, Corazza M et al. Linfoma cutaneo epiteliotropo: apsetti clinico-patologici in 20 cani. Veterinaria, 2483): 35-45, 2010.

10. Fontaine J, Bovens C, Bettany S et al. Canine cutaneous epitheliotropic lymphoma: a review. Veterinary and Comparative Oncology, 7(1):

1-14, 2009.

11. Murphy KM, Olivry T. Comparison of T-lymphocyte proliferation in canine epitheliotropic lymphosarcoma and benign lymphocytic der- matoses. Veterinary Dermatology 11: 99-105, 2000.

12. Miyagaki T, Sugaya M. Erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma:

how to differentiate this rare disease from atopic dermatitis. Journal of Dermatological Science 64:1-6, 2011.

13. Chaubert P, Chaubert ASB, Sattler U et al. Improved polymerase chain reaction-based method to detect early-stage epitheliotropic T-

cell lymphoma (mycosis fungoides) in formalin-fixed, paraffin-embed- ded skin biopsy speciments of the dog. Journal of Veterinary Diagno- stic Investigation, 22: 20-29, 2010.

14. De Lorimer LP. Updates on the management of canine epitheliotropic cutaneous T-cell lymphoma. Veterinary Clinics of North Ameri- ca, Small Animal Practice, 36: 213-28, 2006.

15. Li YJ, Horwitz S, Moskowitz A. Management of cutaneous T cell lymphoma: new and emerging targets and treatment options. Cancer Management and Research 4: 75-89, 2012.

16. Williams LE, Rassnick KM, Power HT e al. CCNU in the treatment of canine epitheliotropic lymphoma. Journal of Veterinaty Internal Medicine, 20: 136-143, 2006.

17. Ribson RE, de Lorimer LP, Skorupski K et al. Response of canine cutaneous epitheliotropic lymphoma to lomustine (CCNU): a retrospective study of 46 cases (1999-2004). Journal of Veterinary Inter- nal Medicine, 20: 1389-97, 2006.

18. de Mello Souza CH, Valli VE, Selting KA, Kiupel M, Kitchell BE. Immu- nohistochemical detection of retinoid receptors in tumors from 30 dogs diagnosed with cutaneous lymphoma. Journal of Veterinary In- ternal Medicine, 24:1112-7, 2010.

19. White SD, Paradis M. Use of tetracycline and niacinamide for treatment of autoimmune skin disease in 31 dogs. Journal of American Veterinary Medical Association, 200: 1497-500, 1992.

20. White SD, Rosychuk RA, Scott KV et al. Use of isotretinoin and etre- tinate for the treatment of benign cutaneous neoplasia and cutaneous lymphoma in dogs. Journal of American Veterinary Medical As- sociation, 202: 387-91, 1993.

21. Jagielski D, Chapuis T, Bruneau J, Hermine O. Positive response in the treatment of epitheliotropic T-cell lymphoma (mycosis fungoides) with masitinib. Proceedings of the 2011 ESVONC Annual Congress 24th-26th March 2011, Glasgow.

22. Holtermann N, Teske E, Kessler M, et al. Efficacy and tolerability of monotherapy with masitinib for canine epitheliotrophic T-cell lymphoma and histiocytic sarcoma. Proceedings of the 22nd ECVIM-CA Congress, 6th-8th September 2012, Maastricht, Netherlands, pp 260.