RECENTI ACQUISIZIONI IN TEMA DI PROFILASSI VACCINALE DELL’INFEZIONE DA VIRUS
DELL’IMMUNODEFICIENZA FELINA
BARBARA DI MARTINO*
, Dottoranda di ricerca in Discipline Anatomoistopatologiche VeterinarieCRISTINA DI FRANCESCO**
, Medico VeterinarioFULVIO MARSILIO**
, RicercatoreDipartimento di Strutture, Funzioni e Patologie degli Animali e Biotecnologie
* Sezione di Patologia Generale e di Anatomia Patologica Veterinaria
* * Sezione di Microbiologia, Malattie Infettive e Parassitarie Università degli Studi di Teramo - 64020 - Loc. Piano d’Accio (Teramo)
Riassunto
Tra i retrovirus felini FIV è quello che maggiormente ha polarizzato l’attenzione dei ricercatori, in quanto dal “modello felino”
si spera di ottenere contributi significativi soprattutto nel campo della profilassi dell’immunodeficienza dell’uomo sostenuta da HIV. L’allestimento di vaccini nei confronti dei lentivirus ha permesso di capire molti dei meccanismi immunologici alla base della protezione, ma non si è ancora in possesso di un prodotto efficace. Scopo del lavoro è quello di passare in rassegna le più recenti acquisizioni in materia di profilassi vaccinale dell’infezione da FIV.
Summary
Among the feline retroviruses, the researchers focused their attention on FIV because they hoped to achieve some signifi- cant elements, especially in the field of the HIV prophylaxis. The assessment of the vaccines against the lentiviruses allowed to understand many immunological mechanisms, necessary to the protection; nevertheless, an effective vaccine is not ready yet.
This paper is aimed to review the latest knowledges about vaccinal FIV prophylaxis.
INTRODUZIONE
Per molti anni si è creduto che l’informazione geneti- ca potesse fluire soltanto dal DNA all’RNA e questa asserzione divenne nota come dogma centrale della bio- logia. Invece, non molti anni fa, il dogma è stato sovver- tito dalla scoperta di un gruppo di entità biologiche chiamate retrovirus provviste di un corredo genetico costituito da RNA
1. I retrovirus contengono un enzima chiamato transcriptasi inversa che utilizza l’RNA come stampo per produrre il DNA, il quale integrandosi nel genoma della cellula ospite, costituisce la base per la replicazione virale.
La famiglia Retroviridae include diversi generi, tra cui il genere Lentivirus, al quale appartengono patogeni diversi, non oncogeni, responsabili di gravi infezioni negli animali e nell’uomo (Tab. 1).
Tabella 1 Il genere lentivirus
VIRUS OSPITE
Virus dell’Immunodeficienza Acquisita (HIV 1 e 2) Uomo Virus dell’Immunodeficienza delle Scimmie (SIV) Scimmie Virus dell’Immunodeficienza del Gatto (FIV) Felini
Virus del Visna/Maedi (VMV) Ovini
Virus dell’Artrite/Encefalite (CAEV) Caprini Virus dell’Anemia Infettiva Equina (EIAV) Equini Virus dell’Immunodeficienza Bovina (BIV) Bovini
P A TOLOGIA FELINA
Le caratteristiche morfologiche di questi virus sono comuni alla famiglia di appartenenza. Tuttavia esistono dif- ferenze per quel che riguarda la patogenesi e la sintomatolo- gia clinica con l’eccezione di FIV che nel gatto è in grado di sostenere un’infezione dal punto di vista patogenetico e sin- tomatologico analoga a quella indotta da HIV nell’uomo.
Infatti, tra i retrovirus capaci di infettare il gatto, FIV è quel- lo che ha polarizzato maggiormente l’attenzione dei ricerca- tori nell’ultimo decennio, in quanto dal “modello felino” si spera di ottenere contributi significativi soprattutto nel campo della profilassi dell’infezione sostenuta da HIV.
I lentivirus sono virus caratterizzati da una struttura com- plessa. Le particelle virali appaiono sferiche con un diame- tro approssimativo di 80-100 nm e sono provviste di un envelope formato da due strati di natura lipidica tra i quali si interpongono le glicoproteine strutturali che danno origine a proiezioni esterne a forma di pomello costituenti i peplo- meri. Al di sotto dell’envelope, in stretto contatto con la sua parete interna, è presente un guscio proteico denominato matrice o membrana interna che avvolge il capside (Fig. 1).
L’acido nucleico dei retrovirus è costituito da un singolo filamento di RNA lineare a polarità positiva, presente in due molecole identiche fra loro. Ancora non è chiaro quali siano le funzioni del dimero e che tipi di legami stabilizzino le due molecole. Negli ultimi anni la maggior parte delle ricerche è stata polarizzata sullo studio di regioni palindromiche loca- lizzate nella sequenza leader 5’ di numerosi retrovirus e caratterizzate dalla presenza di una serie di strutture definite stem-loop (a cappio allungato). Una di queste (denominata SL1), contenente un palindromo terminale, sembrerebbe comportarsi da elemento essenziale per iniziare il processo di dimerizzazione; la complementarità in basi tra le due molecole permetterebbe l’interazione e quindi la formazione del dimero. Tuttavia molti ricercatori sostengono che l’auto- complementarità tra i palindromi sia insufficiente a garanti- re la stabilità del dimero, per cui una delle più recenti teorie sostiene che all’interno degli stem-loop si abbiano ulteriori interazioni denominate kissing-hairpin
2.
Le proteine strutturali si suddividono in profonde (pro- teine gag) e superficiali (proteine env) e sono codificate rispettivamente dai geni gag ed env. Oltre ai due gruppi menzionati, sono presenti nel virione le proteine pol rappre- sentate dalla DNA-polimerasi RNA-dipendente o transcripta- si inversa, integrasi e proteasi che vengono codificate dall’o- monimo gene pol. Come altri lentivirus, FIV presenta una notevole variabilità genetica a causa di sostituzioni che inter- vengono nel gene env, responsabile della codifica della gli- coproteina gp160, un eterodimero formato da due subunità unite in più punti da legami non covalenti: la gp120 e la gp41. La gp120, anche chiamata subunità SU, è una proteina idrofilica, altamente glicosilata posta sulla superficie esterna del virione, contenente il sito di adsorbimento al recettore cellulare e gli antigeni tipo-specifici che vengono riconosciu- ti dagli anticorpi virus-neutralizzanti; la gp41, anche chiama- ta subunità TM, è idrofobica, contiene 4 siti di glicosilazione ed è posta nello spessore dell’envelope.
È ormai dimostrato che la gp120 risulta costituita da cin- que dominii altamente variabili (V1, V2, V3, V4 e V5) inter- posti tra sequenze aminoacidiche (C1, C2, C3 e C4) la cui composizione rimane abbastanza conservata; i dominii iper- variabili si distribuiscono nello spazio formando tipiche strutture a cappio (loop) a volte chiuse alla loro estremità da un ponte disolfuro
3(Fig. 2).
Gli anticorpi neutralizzanti verso i lentivirus sono rivolti nei confronti dell’intera glicoproteina dell’envelope, anche se gli epitopi immunodominanti si trovano nel dominio V3
4. Gli insuccessi finora ottenuti nel campo della profilassi immunizzante sono fondamentalmente legati all’abilità di FIV di modificare rapidamente il proprio disegno antigeni- co di superficie sfuggendo all’azione del sistema immunita- rio e attuando quindi l’escape immunologico; quali siano i meccanismi che gli conferiscono questa proprietà non sono ancora del tutto chiari. Una delle teorie maggiormente accreditate è quella che attribuisce tale capacità alla mancata
“accuratezza” della transcriptasi inversa durante il montag- gio del DNA; in questa fase verrebbero apportate una serie
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FIGURA 1 - Rappresentazione schematica di un lentivirus.
