Corso acceleratori per la produzione di radioisotopi:

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Corso acceleratori per la

produzione di radioisotopi:

Produzione di radioisotopi con un ciclotrone

Gabriele Chiodini

Istituto Nazionale di Fisica Nucleare di Lecce

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Progetto di ricerca e formazione Rif. PON01_03054

“R.A.I.S.E. Reasearch, Application, Innovation, SErvices in Bioimaging”

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Lezioni

1. Produzione di radioisotopi con un ciclotrone  2. Descrizione di un ciclotrone commerciale:  

PETtrace800 

3. Progetto di un impianto di produzione di radioisotopi 

4. Utilizzo codice open source SRIM per valutazione Range e Perdita di Energia del fascio nel bersaglio

2/14/14 G. Chiodini - Acceleratori per produzione radioisotopi: PET Race 800 2/12

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2/14/14 G. Chiodini - Produzione radioisotopi con un ciclotrone 3/12

Produzione di radioisotopi con un ciclotrone 

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Sommario

1. Produzione di radioisotopi

2. Ciclotroni per la produzione di radioisotopi 3. Radioisotopi principali

4. Calcolo attività nucleare 5. Bersagli di produzione

6. Trasferimento attività nucleare 7. Automazione processo

8. Procedure di produzione A. Radiochimica

B. Controllo qualità C. Sistema di controllo

2/14/14 G. Chiodini - Acceleratori per produzione radioisotopi: PET Race 800 4/12

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Introduzione

L’utilizzo dei radioisotopi in Medicina Nucleare, sia per le tecniche diagnostiche – in particolare la PET – sia per la radioterapia, sta assumendo negli anni sempre maggiore importanza. Sono molti gli isotopi radioattivi utilizzati, e molte le loro applicazioni, così come sono ormai ben noti i principi fisici e biologici che regolano il loro utilizzo medico.

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Impiego radionuclidi

■ L'uso dei radionuclidi nelle scienze fisiche e

biologiche possono essere suddivisi in tre categorie generali:

■ radiotraccianti

■ Imaging (il 95% degli usi medici)

■ SPECT (99mTc, 201Tl, 123I)

■ PET (11C, 13N, 15O, 18F)

■ Terapia (5% degli usi medici)

■ Brachiterapia (103Pd)

■ Terapia mirata (211At, 213Bi)

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Caratteristiche dei radionuclidi

■ Parametri fisici rilevanti (funzione dell'applicazione)

■ Tipo di emissione (α, β +, β-, γ)

■ Energia di emissione

■ Half-life

■ La dose di radiazioni (essenzialmente determinata dai parametri di cui sopra)

■ Radionuclidi possono essere prodotti da

■ reattori nucleari

■ acceleratori di particelle (soprattutto Ciclotroni)

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Produzione di radioisotopi mediante ciclotroni

In questo ambito estremamente vasto, queste lezioni della produzione di radioisotopi mediante ciclotroni.

E’ una tecnica oggi estremamente diffusa, che si tende a portare sempre più vicino ai centri ospedalieri dove gli isotopi vengono utilizzati, in quanto spesso essi hanno vite medie estremamente bassi, dell’ordine di ore o minuti, e quindi diventa fondamentale disporre quotidianamente di tali preparati minimizzando costi e tempi di produzione.^s

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PET: Tomografia ad emissione di positroni

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Uso del ciclotrone (1)

• I moderni impianti di produzione di isotopi consistono spesso in un compatto ciclotrone per la produzione di ioni H- con un’energia compresa fra i 10 ed i 30 MeV

• I radioisotopi prodotti per applicazioni mediche sono utilizzati nell’ambito della medicina nucleare per effettuare delle diagnosi.

• Contrariamente agli studi con i raggi X dove si possono ottenere solo informazioni statiche, l’utilizzo di metodiche di medicina nucleare (ad esempio la PET) [FH] permette di avere informazioni sulla funzionalità degli organi ed apparati.

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Uso del ciclotrone (2)

• Le molecole marcate ed i radioisotopi che vengono utilizzati devono rispondere a determinate caratteristiche: 

a) Non devono esserci decadimenti β .   b) Vita media breve.  

c) L’energia delle emissione γ deve essere compresa in un range fra i 100 ed i 300 KeV.

• Queste caratteristiche permettono di ottenere la massima accuratezza nella diagnosi e di dare la minima dose al paziente.

• La produzione dei radioisotopi usati in medicina nucleare può essere fatta utilizzando bersagli solidi, liquidi e gassosi.

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Ciclotroni commerciali per PET

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Il radiofarmaco ideale

a) Facilmente disponibile ed a basso costo

b) Puro emettitore gamma. Le alfa e le beta contribuiscono alla dose di radiazione presa dal paziente senza fornire informazione diagnostica

c) Breve vita media biologica (in modo che sia eliminato dal corpo più rapidamente possibile)

d) Avere un elevato rapporto tra bersaglio e non bersaglio in modo che l'immagine risultante abbia un alto contrasto (l'oggetto deve avere molta più attività rispetto allo fondo) e) Risulti intrappolato o segua il processo metabolico di interesse

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I più comuni radionuclidi di uso medico vs l'energia protone

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Le reazioni nucleari impiegati per produrre alcuni radionuclidi di

imaging comunemente usati (1)

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Le reazioni nucleari impiegati per produrre alcuni radionuclidi di

imaging comunemente usati (2)

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Radionuclidi per radioterapia

Radionuclidi per la terapia

• prodotti di decadimento alto Linear Energy Ttansfer (elettroni Auger, particelle beta o particelle alfa)

• radionuclidi legati ad una molecola biologicamente attiva che può essere diretto ad un sito tumorale

• radionuclidi emettitori beta sono ricchi di neutroni sono generalmente prodotte in reattori

• Alcuni dei radionuclidi che sono stati proposti come possibili traccianti radiotossici sono:

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Metodi di produzione

Tutti i radionuclidi comunemente somministrati ai pazienti sono prodotti artificialmente.

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I metodi di produzione sono tre:

•Reazione (n, γ) di attivazione con neutroni: I nuclidi prodotti hanno le stesse proprietà chimiche del bersaglio (REATTORE NUCLEARE)

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•Reazione di fissione I nuclidi prodotti devono essere separati dal bersaglio (REATTORE NUCLEARE)

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•Reazioni nucleari indotte da particelle cariche I nuclidi prodotti devono essere separati dal bersaglio (CICLOTRONE)

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Metodi di produzione

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Produzione di radionuclidi con acceleratore

• L'energia di legame dei nucleoni nel nucleo è in medi di 8 MeV

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• Se l'energia del proiettile in entrata è superiore a 8 MeV, la reazione risultante causerà l’espulsione di altre particelle dal nucleo bersaglio

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• La scelta accurata nucleo bersaglio, il bombardamento di

particelle e la sua energia, è possibile produrre un radionuclide specifico

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Step di produzione con acceleratore

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1. Accelerazione di particelle cariche in un ciclotrone

2. Trasporto fascio alla stazione irraggiamento attraverso un linea di trasferimento

3. Irradiazione del target 

- solido, liquido o gassoso - interno o esterno

4. Reazione nucleare avvenuta  

ad esempio XZ,A (p, n) YZ+1,A 5. Lavorazione del bersaglio e materiale di recupero 6. Etichettatura dei radiofarmaci e controllo di qualità

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Step di produzione

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a = nucleo proiettile A= nucleo bersaglio b, c = particelle emesse A, B, D = nuclei prodotti

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Misura sperimentale della sezione d’urto

R = I n x σ

dove

R = numero di processi di tipo I nel bersaglio per unità di tempo   I = numero di particelle incidenti per unità di tempo

n = numero di nuclei bersaglio per cm3 di target = ρNA / A σ = sezione d’urto per il processo specificato in cm2

x = spessore bersaglio in cm supponendo che

1. La corrente del fascio è costante nel corso della irradiazione.

2. Il fascio è più piccolo del bersaglio

3. I nuclei bersaglio sono distribuiti uniformemente nel materiale

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Dipendenza della sezione d’urto dall’energia 18O(p,n)18F

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Sezioni d’urto vs energia

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Attività

L'attività è il numero di disintegrazioni nell’unità di tempo e si misura in Becquerel o Curie

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1Bq=1Becquerel=1 disintegrazione al secondo 1Ci=1Curie=37 miliardi di Becquerel

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Attività specifica

L'attività specifica è una misura del numero di atomi radioattivi o molecole rispetto al numero totale di tali atomi o molecole presenti nel campione

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Attività specifica = Bq/g oppure Bq/mol

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Se gli unici atomi presenti nel campione sono quelle del radionuclide, il campione viene indicato come trasportatore.

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Equazione fondamentale del decadimento

N(t) = N0e-λt oppure A(t) = A(0)e-λt

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dove:

λ = costante di decadimento  t = tempo

N(t) = numero di atomi radioattivi al tempo t A(t) = attività at time t 

N0 = numero iniziale di atomi radioattivi a t=0 A(0) = attività a t=0 

e = base logaritmo naturale = 2.71828…

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ricordando che -dN/dt = λ N e A=λN

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Vita media e tempo di dimezzamento

λ = costante di decadimento = 1/τ

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τ = vita media= T1/2 /ln 2= 1.443T1/2

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T1/2 = tempo di dimezzamento

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Vite medie dei radioisotopi

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Dose per imaging e al paziente

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Fattore di saturazione

Fattore di saturazione=SF = 1 - e-λt

Tempo di irraggiamento = saturazione al 50% una volta T1/2 saturazione al 75% due volte T1/2 saturazione al 90% tre volte T1/2

I limiti pratici di produzione di un dato radionuclide sono determinati dalla vita media dell'isotopo, ad esempio

15O, T1/2 = 2 minuti   18F, T1/2 = 110 minuti

Per le specie a lunga vita, i tassi di produzione sono generalmente espressi in termini di dose integrata o flusso totale del fascio (µA · h)

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Fattore di saturazione

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Attività in produzione

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Stopping power o perdita di energia

dE/dx= perdita di energia per unità di lunghezza di cammino~ a+b/Ec Aumenta ad energie piccole. Picco di Bragg.

!38 1eV/1A=10MeV/mm

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Profilo longitudinale e trasverso del fascio

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Saturazione della produzione con bersagli spessi

Bersagli sottili sono utilizzati solo per misurare sezioni d’urto e ai fini del monitoraggio del fascio.

Produzione radionuclidi avviene di solito su bersagli spessi, in cui la perdita di energia del fascio nel passare attraverso la matrice del bersaglio non è trascurabile e il radionuclide è così prodotto a sezioni d’urto variabili.

La resa bersaglio spessa può essere quindi calcolato come integrale della sezione d’urto, funzione dell’energia di eccitazione σ (E), diviso per lo stopping power della particella proiettile. _!40

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Tasso di produzione bersagli spessi

R = il numero di nuclei formati al secondo n = spessore bersaglio in nuclei per cm3

I = flusso di particelle incidente al secondo per cm2 (relativo alla corrente del fascio) λ = costante di decadimento

t = tempo di irradiazione in secondi

σ = sezione d’urto della reazione (cm2) ed è funzione di E E = energia delle particelle incidenti

x = distanza percorsa dalla particella

L'integrale è da E0 =energia iniziale a ES= energia finale della particella incidente lungo il suo percorso

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Produzione in funzione dell’energia

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Tempistica nella Produzione radioisotopo

Nella PET comunemente sono usati isotopi che decadono velocemente e quindi devono essere prodotti su richiesta con un ciclotrone.

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La produzione dell'isotopo è legata al tempo di dimezzamento, con

decadimento a partire dal momento della creazione, limitando la quantità che può essere prodotta.

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Isotopo build-up.

L'attività in un dato momento, A(t), è una funzione del numero di atomi prodotti ed il tasso di decadimento, P(t), è legato alla vita media.  

La produzione dell'isotopo è contemporanea al decadimento, appena viene prodotto già comincia a decadere con la sua vita media (saturazione).

Una volta che il ciclotrone è spento, la produzione si ferma e il decadimento segue la legge di decadimento esponenziale.

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Caratteristiche di produzione radionuclidi con ciclotrone

A differenza di un reattore, non vi è alcun flusso di particelle costante per unità di superficie, poiché il profilo di intensità del fascio è di solito piuttosto complicato.

L'intensità del fascio, in genere in µA, può essere, tuttavia, mantenuta costante.

Lo spessore del bersaglio (numero di nuclei bersaglio per unità di area) può essere costante.

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Straggling del fascio

!45 Distribuzione di energia del fascio quando protoni sono degradati da una energia iniziale di 200, 70 o 30 MeV a un'energia finale di 15 MeV

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Caratteristiche comuni radioisotopi uso medicale

• Energia dei protoni compresa fra i 10 ed i 30 MeV.

• Isotopi arricchiti per il materiale bersaglio.

• Interesse commerciale.

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Scelta materiale del bersaglio

La scelta del materiale con cui costruire il bersaglio dipende dallo specifico processo di produzione del isotopo. Aspetti che devono essere considerati riguardanti il bersaglio sono:

• l’attivazione

• la contaminazione

• la corrosione

• il raffreddamento

Questi parametri dipendono dal tipo di particelle, dall’energia e dalla corrente del fascio e dal materiale di cui è il bersaglio è costituito. ^!47

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Criteri di progetto del bersaglio

Una delle principali preoccupazioni nel progetto del bersaglio è la dissipazione del calore generato durante l'irradiazione.

L’ efficiente raffreddamento del bersaglio:

- assicura che il materiale rimane nel bersaglio

- irraggiare a correnti di fascio superiori e quindi produrre più radioisotopi nello stesso tempo

I fattori da considerare in relazione alla termodinamica includono:

- Interazioni delle particelle cariche con la materia

- L’energia persa (stopping power) e il percorso compiuto dal fascio (range) - Dispersione dell’energia (Straggling)

- Angolo di deviazione del fascio (scattering multiplo)

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Proprietà fisiche richieste al bersaglio

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Proprietà radioattive e chimiche richieste al bersaglio

•Resa radionuclide ragionevole

•Accettabile purezza radionuclidica

•Bassa attivazione del target backup

•Attività specifica sufficiente agli scopi

•Semplice preparazione e separazione della matrice.

•Forma radiochimica adatta alla separazione del radionuclide.

•Riciclaggio efficiente di una matrice arricchita (molto costosa)

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Tipi di bersagli

Target interni (fascio non estratto dal ciclotrone)

Usualmente tangenziali al fascio e consentono un raffreddamento efficiente

•Vantaggi: intensità del fascio disponibile massima

•Svantaggi: posizionamento del fascio complicata, senza beam shaping, bersaglio solo solido

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Target esterni (fascio estratto + eventuale trasporto)

Maggioranza della produzione.

•Vantaggi: possibile variazione del raggio del fascio (messa a fuoco/

sfocatura), semplice posizionamento del fascio, tutte i tipi di bersaglio (solidi, liquidi e gas) possono essere irradiati, coinvolgono complicati sistemi di operazione/riciclaggio

•svantaggi: intensità del fascio tal volta inferiore a quella disponibile

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Materiali del bersaglio

Il bersaglio può essere

• solido

• liquido

• gassoso

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Vincoli principali sui bersagli gas

• rimozione del calore dai gas (gas pessimi conduttori di calore)

• dimensioni grandi in confronto a solido o liquido

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Target solidi tangenziali per

incrementare dissipazione termica

L’aumento dello spessore efficace di 38-115 volte determina una buona distribuzione di intensità del fascio, notevole risparmio della matrice bersaglio e un miglior raffreddamento quindi dissipazione di potenza.

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Target tangenziali interni

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Esempio di bersaglio a piano inclinato interno utilizzato per materiali solidi depositati per processo di elettroplating sul piano (entrano nel vuoto della macchina)

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Target inclinati esterni

Esempio di bersaglio a piano inclinato esterno utilizzato per materiali solidi sia pressati o fusi nella parte scavata del piano

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Target tangenziali esterni

Il sistema comprende collimatore integrato,

raffreddamento ad acqua e controllo automatico tramite azoto pressurizzato

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Target stesso si trova all'interno di una camera a vuoto. Il suo progetto deve soddisfare le esigenze di una data produzione di radionuclidi (ad esempio 124I, 86Sr, …)

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Target a gas per fasci estratti

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Bersagli a gas per produrre 123I da 124Xe

!58 Gas inlet

Cold finger

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Target gassoso per produrre 81Rb

• Un esempio di bersaglio a gas esterno per la produzione di 81Rb via 82Kr(p, 2n) con 82Kr arricchito.

• Bersaglio gas pressurizzato creata da una camera a cono (150 millimetri, 8bar, 25-150 C) sigillate da 100 micron finestra Ti serrato con o-ring 82.

• Il riempimento è altamente arricchito 82Kr (99,9%;

abbondanza naturale solo 11,4%).

• Efficiente sistema di raffreddamento.

• Riciclaggio del gas target dopo l'irradiazione da pompaggio criogenico

• E da 28 → 23 MeV,

• I = 5 µA

• Attività di saturazione 7,0 GBq / µA

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Esploso di un bersaglio a gas

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Bersaglio per acqua arricchita 18O

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Bersaglio per polvere solida

!62 Materiale in polvere

Foglio di chiusura

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Lavorazione target e materiale di recupero

Diagramma schematico di un sistema di elaborazione e produzione di [15O]CO2

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18F

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18F

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123I

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123I

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Target sofisticati

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Controllo di qualità

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Automazione cambio bersaglio

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Trasferimento bersaglio (1)

Dopo l’irraggiamento l’isotopo prodotto si trova ancora nella matrice bersaglio (solido) o all’interno del recipiente bersaglio (gas o liquido).

In entrambi i casi l’attività deve essere trasferita dalla stazione di irraggiamento in una camera calda per ulteriori processi.

Questo trasferimento deve avvenire in completa sicurezza, in maniera affidabile, spesso velocemente e può essere fatto sia manualmente che automaticamente.

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Trasferimento bersaglio (2)

Per motivi legati alla radioprotezione e per la sicurezza dei lavoratori si predilige un trasferimento automatico. I sistemi di trasporto più comunemente usati sono dispositivi trasportatori (se si utilizzano dei bersagli solidi) e tubazioni (se si utilizzano dei bersagli liquidi o gassosi).

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Controllo di qualità

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Automazione

Per la produzione di routine (spesso giornaliera), un sistema computerizzato controllato da un microprocessore è assolutamente necessario e la possibilità di poter lavorare sia in modalità automatica che semi-automatica garantisce un’elevata affidabilità del processo produttivo insieme ad un costante controllo della qualità.

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Inoltre l’utilizzo di comandi a distanza per maneggiare il bersaglio, permette di evitare un assorbimento troppo elevato di dose da parte del personale.

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Controllo

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Esercizio

Dati

• dE/dx=5MeV/mm+ 10(MeV)^2/mm/E

• Due bersagli di H2O

1. lungo 1 cm e area 1 cm2 2. lungo 1 mm e area 1 cm2

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Domande per entrambi i bersagli

• Determinare il range di un fascio di protoni di 20 MeV

• Determinare il riscaldamento del bersaglio per una corrente di 1 uA (Calore specifico H2O ~5000 J/Kg/K)

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Perdita di energia del protone

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Densità e calore specifico

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