Caso clinico:
Paziente fallito con HCC
Filippo Baragli
SOC MALATTIE INFETTIVE 1 Ospedale S.M.Annunziata
AZIENDA USL TOSCANA CENTRO
ANAMNESI
• Uomo di 58 anni
• HBV e HIV negativo
• HCV genotipo 3 naive
• Pregresso uso di ss. per via ev; attualmente in terapia metadonica ma riferisce uso saltuario ev
• Diabete mellito tipo II in trattamento insulinico
• Giunge alla ns osservazione e viene preso in carico c/o il ns DH nell’ aprile 2015 inviato dalla medicina in
seguito a scompenso ascitico e sanguinamento varici esofagee.
• E' in terapia con :Inderal, Normix, Laevolac, Lasix
• Effettua terapia di supporto con miglioramento delle condizioni cliniche e degli esami di laboratorio
• Si concorda quindi di iniziare terapia con DAAs
STADIAZIONE
•
Cirrosi epatica e varici esofagee in discreto compenso•
HCV G3•
CHILD B8 MELD Na 14.7 MELD Unos 11.9•
BMI 23•
Diabete mellito in compenso con terapia insulinica•
Uso di metadone 40cc e riferito uso saltuario di ss per via evQuale strategia per i pazienti PWID?
• 1)Terapia proposta solo ai pazienti non in terapia di mantenimento
• 2)Terapia proposta ai pazienti con solo terapia di mantenimento
• 3)Terapia proposta anche ai pazienti in terapia di
mantenimento che dichiarino saltuario uso di ss per via ev
• 4)Terapia proposta a tutti i pazienti purchè vi sia la
piena collaborazione degli operatori dei SERD
QUALE TERAPIA?
• 1)SOF+RIBA 24W
• 2)SOF+PEGIFN+RIBA 24W
• 3)SOF+DACLATASVIR+RIBA 24W
• 4) SOF+DACLATASVIR 24W
Genotipo 3: naive o experienced ad IFN/RBV con cirrosi Child-Pugh A o B con qualsiasi tipo di risposta a precedente trattamento
SOF + DCV ± RBV 24 settimane Ottimale PegIFN + RBV + SOF 12 settimane Subottimale
SOF + LDV + RBV 24 settimane Subottimale SOF + RBV 24 settimane Subottimale
A I S F
ASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL FEGATO Documento di indirizzo
dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato per l’uso razionale di antivirali diretti
di seconda generazione nelle categorie di pazienti affetti da epatite C cronica ammesse alla rimborsabilità
in Italia
Documento pubblicato on line in data 17 Dicembre 2014 Aggiornamento del 26 Giugno 2015
Esami al basale
•
HCV-RNA 2.700.000•
ALT 88, bilirubina 2.5, creatinina 0.7,•
piastrine 87000, Hb 13.0, albumina 4.0•
Ecografia addome: fegato cirrotico, assenza di lesioni focali, dilatazione della VP, splenomegalia (15 cm), modica falda ascitica periepatica e perisplenica•
Si concorda quindi di iniziare nel settembre 2015 terapia con DAAs (SOF+DCL+ Riba per 24 sett)DECORSO
•
W4 HCV-Rna negativo, transaminasi nella norma, sempre ammonio alterato, Hb 11.5•
W12 HCV-Rna negativo transaminasi nella norma, ammonio nella norma, Hb 11.2•
W24 ER al termine della terapia (Marzo 2016)•
W4 post terapia HCV-rna negativo transaminasi nella norma•
W12 post terapia HCV-Rna 836.000, ALT 48FOLLOW-UP
• Il paziente non effettua controlli e attraversa un periodo critico; non si fa seguire dal SERT e confessa di aver fatto uso di ss per via ev
• Nel Dicembre 2016 effettua esami ematici che risultano invariati
• Effettua una EGDS che esclude varici esofagee ma evidenzia una varice gastrica sottocardiale
• Effettua un’ecografia addome: sospetta lesione di
HCC nel IV segmento per cui si richiede RMN
con MDC organo-specifico
QUALE APPROCCIO TERAPEUTICO E’ INDICATO PER L’HCC CON 3 LESIONI (9cm)
• 1)RESEZIONE CHIRURGICA
• 2)OLT
• 3)ABLAZIONE LOCALE
• 4)CHEMIOEMBOLIZZAZIONE
• 5) OPZIONI COMBINATE
Epatocarcinoma (HCC)
Briux J, Reig M, Sherman M. Gastroenterology 2016Troppa rigidità decisionale
Nella pratica frequenti trattamenti combinati,
sequenziali e/o protocolli sperimentali
Ancora non presenti valide opzioni terapeutiche come la
TARE…
TRAPIANTO DI FEGATO PER HCC 2012
Trattamento di prima linea per pazienti entro Criteri di Milano:
Tumore monofocale < 5 cm o < 3 tumori < 3 cm ciascuno, non passibili di resezione per grado di epatopatia, assenza invasione vascolare
Una modesta espansione fuori da questi criteri è accettata
Criteri UCSF: 1 nodulo ≤6.5 cm, 2-3 noduli ≤4.5 cm cmq diametro totale
≤8 cm
Consigliati trattamenti ablativi del tumore se lista d’attesa > 6 mesi
Mortalità perioperatoria intorno al 3%
Entro questi criteri la spettanza di vita varia tra 65 e 78% a 5 anni, in accordo con i candidati a OLT senza tumore
ITER PER HCC
•
Effettua valutazione per OLT a Pisa•
In data 13/04/2017 effettua TACE•
Mantiene un discreto compenso epatocellulare•
In data 05/05/2017 viene inserito in lista trapianto•
In data 21/05/2017 viene sottoposto ad OLT con fegato da donatore HCV e HBV negativo•
Diagnosi alla dimissione: HCC multifocale su cirrosi HCVcorrelata e trombosi portale sottoposto ad OLT e trombectomia portale
•
Prosegue follow-up presso il nostro DH/Ds e il centro di PisaDECORSO POST-OLT
•
In data 01/10/2017 viene sottoposto a intervento di rimozione del tutore biliare di Kehr•
Viene dimesso terapia con: Prograf, Cellcept, Lansoprazolo, Cardioaspirina, Insulina•
Esami: Hb 12.1, PLT 130000, PT 96%, glicemia 156, creatinina 0.7, bilirubina 0.7, ALT 33, sodio 131•
HCV-RNA 453000•
Viene consigliata terapia con DAAsQUALE TERAPIA ?
•
1)MAVIRET•
2)EPCLUSA + RIBA 24W•
3)EPCLUSA + RIBA 12W•
4)ASPETTARE SOF+VELP+VOXILY93H
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C
• Patients infected with HCV genotype 2, 3, 5 or 6 who failed on a regimen containing an NS5A inhibitor, such as ledipasvir, velpatasvir or daclatasvir, should be retreated with a combination of sofosbuvir and velpatasvir for 24 weeks with ribavirin (B1).
• Alternatively, patients without an urgent need for treatment can wait until more data and/or alternative therapeutic options become available (A1).
SOF/VEL+RBV for 24 Weeks for Patients Who Failed Prior SOF/VEL-Containing Regimens
• 11/13 GT 3 patients with RAVs had Y93H; 9 (82%) achieved SVR12
• 5 patients had 2 NS5A RAVs; all 5 achieved SVR12
• 3 patients had NS3 RAVs; all 3 achieved SVR12
29
GT 2 (n=13*)
GT 1 (n=34) GT 3 (n=16)
100%
SVR 96%
SVR
100%
SVR 100%
SVR 38%
No RAVs 5/13
62%
RAVs 8/13 82%
No RAVs 28/34
18%
RAVs 6/34
19%
No RAVs 3/16
81%
RAVs 13/16
100%
SVR 77%
SVR
10/13 3/3
8/8 5/5
6/6 27/28
Results: SVR12 by NS5A RAVs
Gane, EASL 2016, Oral PS024
1% deep sequencing cut-off.
*1 patient could not be sequenced; 1 patients who withdrew consent was excluded.
95-96% vs 85%
Efficacy of SOF/VEL/VOX for 12 Weeks in DAA- Experienced Patients
Breakthrough 1* 1 1 0 0 0 0 0 0 0
Relapse 7 2 2 0 0 4 1 0 0 0
Other 6 3 2 1 0 2 1 0 0 0
*Patient had drug levels consistent with nonadherence.
Roberts, EASL 2017, SAT-280
Integrated Efficacy Analysis of POLARIS-1 and -4
GT 4
1 1 431
445
150 155
36 36
126 132
39 41 222
228 Total GT 1
Total
GT 1a GT 1b GT 2 GT 3 GT 5 GT 6 Other 1 1 6
6 68
69
The SVR12 rate was 97% (431/445) in DAA-experienced patients treated with SOF/VEL/VOX for 12 weeks; Rates were similar regardless of genotype
Resistance Analysis of SOF/VEL/VOX for 12 Weeks in DAA-Experienced Patients
Sarrazin, EASL 2017, THU-248
Integrated Resistance Analysis of POLARIS-1 and -4
SVR12 in DAA-Experienced Patients With and Without RASs By HCV GT
41 42
173 175
43 45
59 59
69 71
8 8
23 23
3 3
23 23
3 3
69 70
50 53
47 50
2 2
9 9
36 37
31 32
No impact of RAS on the SVR12 rate in DAA-experienced patients treated with SOF/VEL/VOX for 12 weeks
SOF/VEL/VOX 12 weeks (n=182) SOF/VEL 12 weeks (n=151)
X x x x
X x x x X
x x x X
x x x X
x x x
SVR12, %
53 54
19 19 51
54 31
31 23
24 39
44
44 52 32
33 21
22
GT 1a GT 1b GT 2 GT 3 GT 4
SVR12 Results by Genotype
POLARIS-4: SOF/VEL/VOX or SOF/VEL for 12 Weeks in Non-NS5A Inhibitor DAA- Experienced HCV GT 1–4
Zeuzem S, AASLD 2016, Oral 109.
Inhibitor Retreatment of GT3 With Previous NS5A Failure
Retreatment after failure of 4-12 wks of SOF/VEL[1]
• SOF/VEL + RBV for 24 wks
• SVR12 in GT3: 76% (13/17) – With NS5A RASs: 77%
– Without NS5A RASs: 100%
POLARIS 1: SOF/VEL/VOX for 12 wks after NS5A failure[2,3]
• SVR12 in GT3: 95% (74/78) – With RASs: 94% (50/53)
– Without RASs: 99% (69/70)
1. Gane EJ, et al. EASL 2016. Abstract PS024. 2. Bourlière M, et al. AASLD 2016.
Abstract 194. 3. Sarrazin C, et al. EASL 2017. Abstract THU-248.
Glecaprevir-Pibrentasvir (Maviret) SCHEDA TECNICA
• Pazienti sottoposti a trapianto di fegato
• La sicurezza e l’efficacia di Maviret in pazienti che hanno subito un trapianto di
• fegato non sono ancora state valutate. In questa popolazione il trattamento con
• Maviret in conformità con la posologia raccomandata deve essere guidato da
• una valutazione dei potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.
• Pazienti che non hanno risposto a un precedente regime contenente un
• inibitore di NS5A e/o un inibitore di NS3/4
• Non sono disponibili dati sul ritrattamento per i pazienti con infezione da
• genotipi 2, 3, 5 o 6. Maviret non è raccomandato per il ritrattamento di pazienti
• precedentemente esposti a inibitori di NS3/4A e/o di NS5A.
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
• I pazienti in terapia metadonica possono essere trattati se viene assicurata la collaborazione dei SERD
• Il genotipo 3 si conferma quello a maggior rischio di relapse
• La evidenziazione di un HCC nei primi mesi successivi alla terapia con DAAs è un’evenienza abbastanza comune
• Nel paziente esaminato la scelta della terapia per il ritrattamento dovrà tenere conto delle mutazioni (presenza della Y93H) e
delle possibili interazioni con i farmaci assunti (in particolare tacrolimus)
• ………Ripetute resistenze: perdita della Y93H
