Esposizione a pesticidi nell’

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Esposizione a pesticidi nell’ ambiente e disturbi dello spettro autistico: uno studio caso controllo

I disturbi del neurosviluppo colpiscono il 10-15% di tutti i nati ed i tassi di prevalenza sembrano aumentare in tutto il mondo. Seb- bene i fattori genetici abbiano un ruolo, essi da soli non spiegano l’aumento e sembrano coinvolte le esposizioni ambientali. Questo studio caso controllo esamina l’ associazione tra esposizione preco- ce a pesticidi e disturbo dello spettro autistico. I risultati suggeri- scono che l’ esposizione prenatale e infantile, a diversi pesticidi am- bientali, aumenterebbe il rischio di disturbi dello spettro autistico.

Exposure to pesticides in the environment and autism spectrum disorders: a case control study

Neurodevelopment disorders affect 10-15% of all births and pre- valence rates seem to increase worldwide. Although genetic fac- tors play a role, they alone do not explain this increase and envi- ronmental exposures seem to be involved. This case control study examines the association between early exposure to pesticides and autism spectrum disorder. The results suggest that prenatal and in- fant exposure to different environmental pesticides would increase the risk of autism spectrum disorders.

Metodo

O biettivo (con tipo studio)

Studio retrospettivo caso-controllo di popolazione per esamina- re l’ associazione tra esposizione precoce a pesticidi ambientali e disturbi dello spettro autistico.

P opolazione

Studio effettuato nel Central Valley, la maggiore regione agricola della California. Attraverso i dati registrati dal dipartimento ca- liforniano dei servizi dello sviluppo sono stati individuati 2.961 soggetti con diagnosi di autismo severo secondo i criteri del DSM IV, di questi 445 presentavano disabilità intellettiva in co- morbilità. I controlli, individuati con registri di nascita, sono sta- ti associati ai casi con rapporto 10:1 per sesso e anno di nascita, per un totale di 35.370. Esclusi i bambini con incomplete notizie sulla gravidanza, sul peso alla nascita, i gemelli e i bambini de- ceduti prima dei 6 anni di età. Dei partecipanti allo studio sono state raccolte informazioni sulla gravidanza, sul peso neonatale, sulla zona di residenza e sulla situazione socio-economica.

E sposizione

L’ esposizione ai pesticidi è stata stimata utilizzando i dati del California state mandated Pesticide Use Reporting (CA-PUR)

program, che contiene informazioni sulle quantità di pesticidi utilizzate, per luogo e data di applicazione. Questi dati sono stati confrontati con gli indirizzi di residenza alla nascita dei sogget- ti. È stato così possibile stimare per ogni pesticida identificato a priori, la quantità di pesticida utilizzato per acro di terreno agri- colo nei vari periodi del neurosviluppo (prima della gestazione, durante la gravidanza e nel primo anno di vita) in un raggio di 2.000 metri attorno ad ogni indirizzo. I soggetti sono stati così distinti in esposti (qualsiasi quantità di pesticida usato in quel periodo e luogo) e non esposti. Tra i 25 pesticidi più utilizzati in California, sulla base delle evidenze note di interferenza con il neuro sviluppo, ne sono stati scelti e studiati 11: glifosato, chlor- pyrifos, diazinon, acephate, malation, permetrina, bifentrin, bro- mometano, imidacloprid, avermectina, myclobutanil.

O utcome / E siti

Rischio per la prole di sviluppare disordine dello spettro autistico con o senza disabilità intellettiva.

T ^empo

Lo studio ha coinvolto bambini nati tra il 1998 ed il 2010.

Risultati principali

Il rischio di insorgenza di un disturbo dello spettro autistico è risultato associato ad una esposizione nel periodo prenatale a:

glifosato (OR 1.16, IC 95% 1.06, 1.27), clorpirifos (OR 1.13, IC 95% 1.05, 1.23), diazinon (OR 1.11, 1.01, 1.21), malathion (OR 1.11, IC 95% 1.01 1.22), avermectina (OR 1.12, IC 95% 1.04- 1.22) e permetrina (OR 1.10, 1.01, 1.20). Per i casi di disturbo dello spettro autistico con disabilità intellettiva gli odds ratio stimati risultavano più alti per l’ esposizione prenatale al glifosa- to (OR 1.33, IC 95% 1.05, 1.69), chlorpyrifos (OR 1.27, IC 95%

1.04, 1.56), diazinone (OR 1.41, IC 95% 1.15, 1.73), permetri- na (OR 1.46, IC 95% 1.20, 1.78), metile bromuro (OR 1.33, IC 95% 1.07, 1.64) e miclobutanil (OR 1.32, IC 95% 1.09, 1.60);

l’ esposizione nel primo anno di vita aumentava le probabilità di un disturbo associato a ritardo mentale fino al 50% per alcuni pesticidi. Da segnalare un aspetto che potrebbe condizionare l’ interpretazione dei dati. La maggioranza dei casi con autismo inclusi (65.1%) era nata negli anni più recenti (dal 2005 al 2010), e in questo gruppo la prevalenza di casi con associata disabilità intellettiva era inferiore (202/1928) rispetto a quanto riscontra- to negli anni precedenti, dato che potrebbe essere legato a un cambiamento dei criteri diagnostici nel tempo. Nel campione in von Ehrenstein OS, Ling C, Cui X, et al.

Prenatal and infant exposure to ambient pesticides and autism spectrum disorder in children: population based case-control study

BMJ. 2019 Mar 20;364:l962

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studio gli affetti erano maschi nell’ 80% dei casi, avevano madri più vecchie e con livello di istruzione più elevato delle madri del gruppo di controllo.

Conclusioni

I risultati di questo studio suggeriscono che l’ esposizione prena- tale e infantile a diversi pesticidi ambientali aumenta il rischio di disturbi dello spettro autistico. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche tali risultati rafforzano la necessità di evitare l’ esposi- zione prenatale e infantile ai pesticidi per proteggere lo sviluppo precoce del cervello.

Altri studi sull’ argomento

I disturbi del neurosviluppo colpiscono il 10-15% di tutti i nati, e i tassi di prevalenza del disturbo dello spettro autistico e del di- sturbo da deficit di attenzione e iperattività sembrano aumentare in tutto il mondo [1]. Sebbene i fattori genetici abbiano un ruolo, essi non possono spiegare da soli i recenti aumenti nella preva- lenza segnalata. Le esposizioni ambientali non genetiche sono certamente coinvolte. Esiste una forte evidenza che le sostanze chimiche industriali ampiamente diffuse nell’ambiente abbia- no un ruolo importante. Già nel 2006 una revisione sistemati- ca degli studi esistenti ha confermato la sicura neurotossicità di piombo, metilmercurio, arsenico, policlorobifenili e toluene [2].

Negli anni seguenti diversi studi di coorte hanno portato nuo- ve evidenze sull’ importanza di altre sostanze, tra cui i pesticidi organofosfati (clorpyrifos, malation), alcuni erbicidi e fungicidi (permetrina, glifosato) nella genesi dei disturbi del neuro svilup- po [1]. Per quanto concerne specificamente il rapporto tra espo- sizione ai pesticidi ed autismo gli studi non sono ancora molti, ma l’ interesse è sempre maggiore. Uno dei primi studi caso-con- trollo pubblicati, effettuato sempre in California, risale al 2007, ed evidenziava una maggior probabilità di comparsa di disturbi dello spettro autistico nei nati da madri che risiedevano durante la gravidanza in in raggio di 500 metri dalle zone in cui erano stati utilizzati dei pesticidi organoclorurati (OR 6.1, IC 95% 2.4, 15.3) [3]. Un altro studio caso-controllo con una miglior defini- zione dell’ esposizione (dosaggio dei pesticidi organoclorurati su sangue materno in gravidanza) aveva però dato successivamente degli esiti non significativi [4]. Nella coorte di madri e bambini (nati nel 1999-2000) che vivono nella regione agricola california- na della Salina Valley (CHAMACOS) è stata valutata l’ esposi- zione prenatale a pesticidi organo fosfati tramite la misurazione diretta dei metaboliti del pesticida nelle urine materne e la di- stanza della residenza materna, durante la gravidanza, dalle zone agricole [5]. Dallo studio è emersa una correlazione tra concen- trazione urinaria materna ed alterazioni del neuro sviluppo nella prole esaminata all’età di 7, 10 e mezzo e 14 anni. Dai risultati della coorte HOME (nati 2003-2006) residente in zona metropo- litana dell’ Ohio non emerge correlazione tra concentrazione dei metaboliti di pesticidi nelle urine materne alla 16 e 24 settimane di gravidanza ed alterazioni del funzionamento sociale ad 8 anni [6]. Lo studio di popolazione EMA, con l’ obiettivo di identificare i marcatori biologici per l’ autismo, ha sottolineato una correla- zione tra alcuni pesticidi organo-clorurati, individuati nel san- gue materno, e disturbo dello spettro autistico e disabilità men- tale [7]. Ulteriori dati emergono da uno studio di coorte iniziato

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nel 2006 che sta seguendo un gruppo di madri ad alto rischio di avere figli con autismo (Marblees study). Dall’ analisi di 203 coppie madre-bambino è emerso che, nelle sole figlie femmine, la probabilità di una diagnosi di autismo sembra correlare con la concentrazione urinaria materna in gravidanza di metaboliti di alcuni insetticidi organofosfati (OR 1.64, IC 95% 0.95, 2.82) [8].

Che cosa aggiunge questo studio

Questo studio, al momento attuale il più numeroso sull’ argo- mento, porta nuove prove sulle possibili correlazioni tra esposi- zione a pesticidi durante la gravidanza e il primo anno di vita e rischio di comparsa di disturbi dello spettro autistico nella prole.

Commento

Validità interna

Disegno dello studio: si tratta di uno studio di popolazione di ampia dimensione. La popolazione di origine, i casi ed i controlli sono chiaramente definiti. L’ esposizione è stata stimata parten- do da una adeguata fonte informativa sulla quantità di pesticidi utilizzati nelle varie situazioni. Le analisi effettuate hanno tenuto conto di numerose possibili variabili confondenti, luogo di na- scita materna, residenza in aree urbane o rurali, livello socioe- conomico, prematurità, inquinamento atmosferico nella zona di residenza. Non è stato possibile tener conto della eventuale esposizione domestica o alimentare ai pesticidi, verosimilmente però non diversa tra casi e controlli.

Esiti: rilevanti.

Conflitto di interesse: gli autori negano conflitto di interessi.

Trasferibilità

Popolazione studiata: 7 dei pesticidi analizzati nello studio sono autorizzati anche nell’ Unione Europea ed utilizzati abitualmente nella regione del Veneto. La nostra popolazione è quindi vero- similmente esposta ai pesticidi come la popolazione in studio.

Tipo di intervento: i risultati dello studio aggiungono forza alla raccomandazione di evitare l’ esposizione ai pesticidi, in partico- lare nelle prime fasi della vita.

1. Grandjean P, Landrigan PJ. Neurobehavioural effects of developmen- tal toxicity. Lancet Neurol. 2014;13(3):330-8

2. Grandjean P, Landrigan PJ. Developmental neurotoxicity of industrial chemicals. Lancet. 2006; 368:2167–78

3. Roberts EM, English PB, Grether JK, et al. Maternal residence near agricultural pesticide applications and autism spectrum disorders among children in the California Central Valley. Environ Health Per- spect. 2007;115(10):1482-9

4. Schmidt RJ, Kogan V, Shelton JF, et al. Combined Prenatal Pesticide Exposure and Folic Acid Intake in Relation to Autism Spectrum Disor- der. Environ Health Perspect. 2017;125(9):097007

5. Sagiv SK, Harris MH, Gunier BR, et al. Prenatal organophosphate pesticide exposure and traits related to autism spectrum disorders in a population living in proximity to agriculture. Environ Health Perspect 2018;126(4):047012

6. Millenson ME, Braun JM, Calafa MA et al. Urinary Organophosphate

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Insecticide Metabolite Concentrations during Pregnancy and Children’s Interpersonal, Communication, Repetitive, and Stereotypic Behaviors at 8 Years of Age: The HOME Study. Environ Res. 2017;157:9–16

7. Lyall K, Croen LA, Sjödin A, et al. Polychlorinated Biphenyl and Organochlorine Pesticide Concentrations in Maternal Mid-Pregnancy Serum Samples: Association with Autism Spectrum Disorder and Intel- lectual Disability. Environ Health Perspect. 2017;125(3):474-480 8. Philippat C, Barkoski J, Tancredi DJ, et al. Prenatal exposure to orga- nophosphate pesticides and risk of autism spectrum disorders and other non-typical development at 3 years in a high-risk cohort. Int J Hyg Envi- ron Health. 2018;221(3):548–555

Scheda redatta dal gruppo di lettura di Asolo:

Claudia Grossi, Barbara Andreola, Valentina Savio, Silvia Cavinato, Laura Todesco, Patrizia Bonin, Paolo Schievano, Giacomo Toffol, Maria Luisa Zuccolo.

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