“Se non mangio più le arachidi mi viene l’allergia?”: i risultati dello studio di follow-up LEAP-On

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“Se non mangio più le arachidi mi viene l’allergia?”:

i risultati dello studio di follow-up LEAP-On

Metodo

Prosecuzione di un precedente studio, randomizzato controllato in aperto su bambini ad alto rischio di allergia (eczema grave e/o allergia all’ uovo), Learning Early about Peanut Allergy (LEAP study), arruolati tra i 4 e gli 11 mesi, stratificati in due coorti (prick test negativi vs prick test tra 1 e 4 mm; esclusi i pazienti con prick test > 4 mm) e randomizzati in due gruppi: gruppo “A”

d’ intervento con assunzione di arachidi e gruppo “E” di controllo con evitamento delle arachidi, valutati per l’ outcome “prevalen- za di allergia” alle arachidi (tramite prick test, IgE, IgG e IgG4 arachidi-specifiche) a 60 mesi (5 anni). Lo studio LEAP aveva provato come l’introduzione alimentare precoce (ossia entro gli 11 mesi di vita) delle arachidi in bambini ad alto rischio di aller- gia potesse prevenirne lo sviluppo di allergia sia nei soggetti non sensibilizzati che in quelli sensibilizzati modulando la risposta immune verso la tolleranza (vedi scheda Newsletter Pediatrica n. 2/2015 pag. 22).

O biettivo (con tipo studio)

Studio di follow-up di confronto tra due gruppi per valutare se la prevalenza di allergia alle arachidi rimane bassa dopo dieta d’ esclusione per 12 mesi a partire da 5 anni di età (Persistence of Oral Tolerance to Peanut - LEAP-On).

P opolazione

Tra i 628 bambini della popolazione intention-to-treat del prece- dente studio considerati eligibili (in quanto valutati per l’ outco- me primario) ne sono stati arruolati 556 (88,5%, 274 assegnati al gruppo A e 282 al gruppo E nel trial randomizzato originale).

I ntervento

Dieta priva di arachidi per 12 mesi in entrambi i gruppi.

O ^utcome/ E ^siti

Outcome primario: prevalenza, all’ età di 6 anni e dopo i 12 mesi di dieta d’ esclusione, di allergia alle arachidi (diagnosticata con test di provocazione orale oppure, nei casi dove quest’ ultimo è risultato non disponibile o non conclusivo, con uno specifico al- goritmo diagnostico). Valutazione inoltre di prick-test, IgE ara- chidi-specifiche, IgG4 arachidi-specifiche ed eventuali IgE speci- fiche per Ara h2.

T ^empo

Arruolamento: dal 26 maggio 2011 al 29 maggio 2014.

Risultati principali

Dei 556 pazienti 550 (98,9%) hanno portato a termine lo stu- dio con valutazione dell’outcome primario: 515 di questi (93,6%) tramite test di provocazione orale, nei restanti 35 tramite algo- ritmo diagnostico. L’ aderenza alla dieta di eliminazione è risul- tata elevata (80%): 90,4% nel gruppo E e 69,3% nel gruppo A.

Nell’ analisi intention-to-treat la percentuale di allergia alle ara- chidi a 6 anni si è confermata significativamente maggiore nel gruppo E rispetto a quella del gruppo A (18,6% vs 4,8%; P<0,001).

Tale differenza si manteneva significativa anche nell’analisi per-protocol e stratificando i pazienti in base alla preesistente sensibilizzazione alle arachidi (prick test negativo vs positivo).

Nel gruppo A non c’ è stato un significativo aumento della pre- valenza di allergia dopo i 12 mesi di astensione (4,8% a 6 anni vs 3,6% a 5 anni; P=0,25). Il livello medio delle IgE specifiche per Ara h2 era significativamente maggiore nel gruppo E, così come il diametro medio del prick test (biomarker di allergia). Invece il livello di IgG4 e il rapporto IgG4/IgE specifici (biomarker di tolleranza) risultavano maggiori nel gruppo A.

Conclusioni

Nei pazienti ad alto rischio di allergia che hanno introdotto nel primo anno di vita e continuano ad assumere fino a 5 anni ara- chidi, un periodo di 12 mesi di dieta d’esclusione non è associato a un aumento della prevalenza di allergia, e neppure a un cam- biamento dei parametri immunologici, confermando la stabilità del rapporto tra sensibilizzazione e tolleranza.

Altri studi sull’ argomento

Come già espresso nella scheda precedente [1] l’ interesse per tale argomento parte dal riscontro dell’utilità, in soggetti già allergici, dell’ immunoterapia specifica, anche se gli studi sull’argomento mostrano una perdita della tolleranza alla sospensione della te- rapia (per arachidi e uovo) [2-5]. Diverse revisioni sistematiche della letteratura negli ultimi anni hanno messo in dubbio il ruo- lo dell’ introduzione ritardata dei cibi complementari, tanto da portare a una modifica delle linee guida internazionali, anche se non è stata univocamente chiarita l’ età in cui l’ introduzione pre- coce degli alimenti allergizzanti risulti protettiva nei confronti dello sviluppo d’ allergia [6-8]. In particolare un recente studio (Enquiring about Tolerance - EAT) non ha mostrato una signi- ficativa differenza nella percentuale di allergia tra i pazienti che hanno introdotto l’ alimentazione complementare a partire dai 3 mesi per 6 dei cibi più allergizzanti [9].

Che cosa aggiunge questo studio

Lo studio dimostra che l’ efficacia preventiva dell’ assunzione precoce delle arachidi sullo sviluppo dell’allergia (già riscontrata Du Toit G, Sayre PH, Roberts G, et al.

Immune Tolerance Network LEAP-On Study Team. Effect of Avoidance on Peanut Allergy after Early Peanut Consumption N Engl J Med. 2016 Apr 14;374(15):1435-43

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2016; 23(5):n.1 pag. 1 di 2

nel precedente studio LEAP) è sufficiente a indurre tolleranza, indipendentemente dalla quantità della successiva assunzione e anche dopo un lungo periodo d’astensione.

Commento

Validità interna

Disegno dello studio: la numerosità del campione, la randomiz- zazione e la stratificazione a seconda della sensibilizzazione si confermano come punti di forza anche nello studio di follow-up, così come suoi limiti risultano il fatto che lo studio non sia in cie- co. Il campione iniziale, inoltre, ha escluso i bambini a basso ri- schio di allergia e, soprattutto, quelli con un pomfo > 4mm all’a- nalisi iniziale, i soggetti che più potrebbero beneficiare di questo intervento. Un punto di forza dello studio è l’ alta percentuale di arruolamento (88,5%) tra i partecipanti allo studio precedente risultati eligibili. D’ altro canto un limite, citato dagli stessi autori, risulta invece la differenza tra i pazienti assegnati ai due gruppi nell’aderenza alla dieta d’ esclusione (valutata tramite questiona- rio telefonico settimanale nel primo mese, bisettimanale nei suc- cessivi due mesi e successivamente mensile e confermata dalla misurazione delle proteine delle arachidi nella polvere ricavata dai letti a 2-4 settimane dalla valutazione dell’ outcome), aderen- za che è risultata nettamente inferiore nel gruppo A. Secondo gli autori tale limite verrebbe però superato dalla comunque ade- guata potenza statistica dell’analisi per-protocol. Lo studio LEAP non indaga la durata minima dell’assunzione precoce di arachidi che permetta l’induzione della tolleranza: tale quesito meritereb- be di essere esplorato da un nuovo studio clinico.

Esiti: l’ esito risulta rilevante, definito e correttamente dimostrato secondo le linee guida diagnostiche con il test di scatenamento orale nel 93,6% dei soggetti. Solo in un ridotto numero di pazienti in cui il test di provocazione orale è risultato non disponibile o non conclusivo è stato utilizzato un algoritmo diagnostico, però non esplicitato nell’ articolo, ma solo nell’appendice supplementare.

Conflitto di interesse: non vengono dichiarati significativi con- flitti di interessi da parte degli autori.

Trasferibilità

Popolazione studiata: l’ allergia alle arachidi per la sua potenziale gravità e prevalenza in alcune nazioni, è un problema rilevante anche se in Italia non è l’allergia alimentare più frequente.

Tipo di intervento: è attuabile anche nella nostra realtà, pro- ponendo la somministrazione precoce a partire dall’inizio dell’ alimentazione complementare (entro l’11° mese di vita) nei bambini a elevato rischio di allergia o con dermatite atopica.

1. Newsletter pediatrica acp 2015 n.2 pag 22-23

2. Nurmatov U, Venderbosch I, Devereux G, et al. Allergen-specific oral immunotherapy for peanut allergy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;(9):CD009014

3. Burks AW, Jones SM, Wood RA, et al. Oral immunotherapy for treat- ment of egg allergy in children. N Engl J Med. 2012;367(3):233-43 4. Vickery BP, Scurlock AM, Kulis M, et al. Sustained unresponsiveness to peanut in subjects who have completed peanut oral immunotherapy.

J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):468-75

5. Sun J, Hui X, Ying W, et al. Efficacy of allergen-specific immunothe- rapy for peanut allergy: a meta-analysis of randomized controlled trials.

Allergy Asthma Proc. 2014;35(2):171-7

6. Cochrane S, Beyer K, Clausen M, et al. Factors influencing the inci- dence and prevalence of food allergy. Allergy. 2009 Sep;64(9):1246-55 7. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW, et al. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and chi- dren: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods and hydrolized formulas. Pedia- trics 2008; 121: 183-191

8. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M, et al. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Ga- stroenterol Nutr. 2008;46(1):99-110

9. Perkin MR, Logan K, Tseng A, et al. Randomized Trial of Introduction of Allergenic Foods in Breast-Fed Infants. N Engl J Med. 2016;374(18):

1733-43

Scheda redatta dal gruppo di lettura di Milano:

Valeria Casotti, Riccardo Cazzaniga, Valentina Decimi, Gian Piero Del Bono, Marta Gozzi, Alessandra Lazzarotti, Giuseppe Lietti, Laura Martelli, Maria Luisa Melzi, Ambrogina Pirola, Ferdinando Ragazzon, Patrizia Rogari, Claudio Ronconi, Elisabetta Sala, Francesca Sala, Francesca Santus, Maria Teresa Tartero, Federica Zanetto.

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