Cap. 1
Istiocitosi a cellule di Langherans La patologia e il suo decorso
La LCH è una malattia classificata come rara dal Ministero della Sanità, con un’incidenza in Italia stimabile intorno a 1:25.000 nuovi ammalati ogni anno, con prevalenza M vs F 2:1, e nonostante sia stata riconosciuta e descritta soprattutto nei bambini, oggi sappiamo che vengono colpiti soggetti di ogni età.
Essa deriva dalle alterazioni che si vengono a creare nei tessuti in cui si forma un infiltrato infiammatorio di cellule chiamate di Langherans. In realtà è una forma particolare di Istiocitosi nella quale sono comprese la malattia di Letterer-Siwe, la malattia di Hand-Schüller-Christian e il granuloma eosinofilo dell’osso, già in passato unificate con il termine di Istiocitosi X (2); a queste tre malattie si è aggiunta nel 1973 la malattia di Hashimoti-Pritzker (4).
Eziologia. Non se ne conosce la causa certa, ci sono ancora molte ipotesi in atto. L’ipotesi immunologica, (4) essenzialmente basata sui risultati iniziali dei tentativi immunoterapici, non può essere ulteriormente sostenuta per la mancanza di un’alterazione immunologica specifica ed è probabile che le alterazioni immunologiche siano soltanto secondarie. Si discute ancora se la LCH sia una iperplasia reattiva o una neoplasia maligna, anche se gli ultimi studi fanno indirizzare verso quest'ultima ipotesi (3).
Istopatologia. I quattro quadri clinici accennati sopra, sono dovuti alla proliferazione della cellula di Langherans, una cellula macrofagica di origine midollare, differenziatasi da un istiocita
primitivo con la specifica funzione di presentazione dell’antigene alle cellule immunocompetenti.
Le cellule di Langherans sono di solito presenti soltanto nell’epidermide, dove si possono evidenziare con colorazioni particolari mentre la cellula di Langherans proliferante si riconosce anche con le comuni colorazioni di routine, essendo molto più grande del normale.
Nelle lesioni più vecchie le cellule possono presentare dei vacuoli lipidici, fino all’aspetto xantomatoso della malattia di Hand-Schüller-Christian. Accanto alle cellule di Langherans possono essere presenti altre cellule infiammatorie, prevalentemente linfociti, fino all’aspetto francamente granulomatoso del granuloma eosinofilo, in cui è presente una notevole componente di granulociti eosinofili.
Segni clinici: Lesioni cutanee. Chiaro segno di malattia è il polimorfismo delle lesioni soprattutto evidente nelle Istiocitosi congenite autoinvolutive, mentre le Istiocitosi acquisite, sia autoinvolutive che a tipo malattia di Letterer-Siwe, sono molto più monomorfe, prevalendo nettamente le lesioni micropapulose caratteristiche (22).
Importante è la distribuzione delle lesioni: nelle forme acquisite multisistemiche e autoinvolutive le lesioni si distribuiscono in sedi seborroiche, quindi al cuoio capelluto, spazi retroauricolari, regione paravertebrale e pieghe inguino-anali. Invece nella forma congenita di Hashimoto-Pritzker la distribuzione delle lesioni interessa tutto l’ambito cutaneo, senza una particolare predilezione per le sedi seborroiche (6).
L’evoluzione delle lesioni è costituita in genere da gittate successive e ogni singola gittata dura alcune settimane: questo comportamento è più evidente quando le lesioni sono numerose (5).
Le lesioni cutanee sono frequenti in tutte le forme di LCH e hanno un diverso significato, se osservate dal dermatologo o dall’oncologo.
Il dermatologo, quando riconosce le lesioni patognomoniche della LCH, sa che esse possono essere espressione di un esclusivo interessamento cutaneo e avere un andamento autorisolutivo, anche se, sia pure eccezionalmente, una Istiocitosi puramente cutanea all’inizio, può diventare in seguito una forma multisistemica.
L’oncologo invece attribuisce all’interessamento cutaneo un significato prognostico sfavorevole, perché la sua presenza, accanto a lesioni di organi interni, è espressione di maggiore aggressività e diffusione della malattia (5).
Fino a pochi anni fa la diagnosi istopatologica di LCH comportava l’inizio di un’aggressiva chemioterapia sistemica, anche se si trattava di lesioni localizzate esclusivamente alla cute.
A modificare questo atteggiamento hanno contribuito le segnalazioni del 1971 di Hashimoto e Pritzker (20) di una forma congenita autorisolutiva, il lavoro di Osband e Coll. del 1981 (27), che hanno per primi trattato con estratti timici forme multisistemiche della malattia e infine la segnalazione sempre più frequente di Istiocitosi localizzate esclusivamente alla cute e a tendenza autorisolutiva.
Si è andato così affermando sempre di più il concetto che esistono forme di LCH che guariscono spontaneamente: nella maggior parte dei casi si tratta di forme monosistemiche della cute, di solito presenti
alla nascita o insorgenti nei primi mesi di vita, ma talora iniziate nell’adulto e/o interessanti la cute e altri organi, come linfonodi, osso, polmone e fegato.
Compito del dermatologo è di individuare le caratteristiche cliniche insite nelle lesioni cutanee, capaci di far prevedere un esito sfavorevole.
In effetti da questo punto di vista sembra utile considerare la distribuzione delle lesioni, il loro numero, diametro e polimorfismo, e infine la presenza di lesioni ulcerative, più o meno profonde.
La distribuzione di tipo seborroico è, come abbiamo detto, la regola nella malattia di Letterer-Siwe, mentre è eccezionale nelle forme congenite autoinvolutive, che si distribuiscono su tutto l’ambito cutaneo. Il numero delle lesioni cutanee è anche importante: infatti nelle forme autoinvolutive si possono spesso contare o addirittura si può trattare di una lesione unica (istiocitoma congenito), mentre nelle forme multisistemiche le lesioni sono di solito numerosissime, fino a ricoprire gran parte della superficie cutanea.
Quando le lesioni ricoprono gran parte dell’ambito cutaneo e sono ulcerate, può realizzarsi una disfunzione dell’organo cute. L’ulcerazione è un altro segno prognostico importante: ulcerazioni multiple, ampie e profonde sono presenti nelle forme multisistemiche più gravi, soprattutto alle pieghe.
Infine importante da un punto di vista prognostico è anche il diametro delle lesioni.
La forma multisistemica
La malattia multisistemica può essere distinta a seconda che vi sia o meno "disfunzione d'organo" del fegato, polmone o sistema emopoietico, ciò in accordo con i criteri di Lahey (25), secondo i quali si parla di disfunzione epatica quando è presente almeno una delle seguenti caratteristiche: a) ipoproteinemia (proteine totali <55 g/L, albumina 15 mg/L); b) disfunzione polmonare quando sono presenti tachipnea o dispnea, cianosi, tosse, pneumotorace o versamento pleurico, non dovuti ad altra causa; c) disfunzione del sistema emopoietico definita dalla presenza di anemia (<100 g/L, non causata da deficit marziale, né da malattie croniche, peraltro abbastanza comune nella LCH), leucopenia (<4 x10ⁿ9/L), neutropenia (<1.5 x10ⁿ9/L), trombocitopenia (<100x10ⁿ9/L).
Complessivamente i casi con disfunzione d'organo tra i bambini con LCH sono meno del 10%.
Negli studi clinici internazionali in corso, si definisce il coinvolgimento di "organi a rischio" riconosciuti in: fegato, polmoni, sistema emopoietico e milza (11, 12, 13).
Terapia delle Istiocitosi a cellule di Langherans
Quando la diagnosi è fatta dal dermatologo in base alle lesioni cutanee, è necessario uno screening completo che escluda la presenza di lesioni di altri organi. Una volta esclusa la loro presenza, in caso di forme congenite nodulari localizzate, si fa un’asportazione chirurgica; in caso di lesioni congenite multiple, si fa una terapia sintomatica delle lesioni cutanee, ad esempio spugnature antisettiche con clorexidina delle pieghe in caso di lesioni erosive. Se non ci sono
lesioni erosive, è inutile fare alcuna terapia, perché le lesioni scompaiono spontaneamente in poche settimane o pochi mesi.
La presenza in forme congenite di lesioni ossee, non peggiora la prognosi: le lesioni ossee possono essere trattate con curettage (16) oppure con metilprednisolone intralesionale (27), in caso di compressione di strutture vitali con basse dosi di radioterapia (3); in caso di forme cutanee acquisite dei primi mesi di vita il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla cessazione delle lesioni cutanee che di solito si susseguono con poussées subentranti, spesso in concomitanza con malattie infettive, per alcuni mesi. Dopo la scomparsa delle lesioni cutanee, la possibilità di una generalizzazione della malattia è scarsa, ma esiste (28).
Bisogna tener presente la possibilità di regressione spontanea anche in presenza di localizzazioni ad altri organi, specie quando manca disfunzione d’organo.
La regressione spontanea è stata documentata in caso di lesioni cutaneo-linfonodali (7), polmonari (10), epatiche (15).
È stata anche descritta una remissione di LCH cutaneo-linfonodale durante la gravidanza (35).
Nei casi multisistemici persistenti, prima di iniziare la chemioterapia, può essere indicato saggiare la risposta terapeutica al cortisone per os. Nei casi con disfunzione d’organo è indicata la chemioterapia con vinblastina (22) o la polichemioterapia.
La forma neurodegenerativa
Negli ultimi dieci anni, a partire cioè dal 2000, sono stati eseguiti diversi studi che hanno evidenziato la possibile compromissione a carico del SNC in corso di LCH (17).
Clinicamente e radiologicamente si distinguono due forme di interessamento del SNC: tumori cerebrali che colpiscono le meningi o la ghiandola pineale o il plesso coroideo, ma molto più frequentemente l'asse ipotalamo-ipofisario (19) i cui sintomi maggiori sono diabete insipido e disfunzione ipofisaria anteriore; lesioni neurodegenerative, associate al tumore o meno e che colpiscono frequentemente sostanza grigia e bianca cerebellare, i gangli della base (soprattutto il globus pallido) e il tronco cerebrale (in particolar modo il ponte) (34).
Fisiopatologia della forma neurodegenerativa
Sulla base degli studi neuroradiologici sono state evidenziate tre forme di coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella LCH: a) granuloma circoscritto al tessuto connettivo del cervello; b) lesioni neurodegenerative a carico del cervelletto e del tronco cerebrale a cui si associa degenerazione assonale e neuronale con secondaria perdita mielinica che si evidenzia con atrofia cerebellare o cerebrale; c) granulomi che infiltrano l'ipotalamo e da qui si proiettano sul parenchima adiacente, provocando anche in questo caso perdita neuronale massiccia ma circoscritta (Histiocyte Society Group 2003). Sulla base di queste evidenze la ricerca si sta indirizzando sempre più verso un'ipotesi di un processo infiammatorio di tipo autoimmune, mediato dai Linfociti T, che possano provocare la patologia.
