CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DELL’ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE

CENNI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DELL’ASSE

IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE

IPOTALAMO

L’ipotalamo è una struttura relativamente piccola, posta nella parte centrale alla base dell’encefalo. E’ divisa in due metà dal terzo ventricolo ed in pratica ne costituisce la parte ventrale e laterale. Esso possiede gruppi di neuroni, generalmente chiamati

nuclei, che sono in grado di secernere ormoni di natura peptidica per il controllo

dell’attività dell’ipofisi (Cunningham J.G., 2006).

Molti assoni di neuroni neurosecernenti ipotalamici si esauriscono nell’eminenza mediana ove ha inizio il sistema portale ipotalamoipofisario. I capillari dell’eminenza mediana si raccolgono in un numero limitato di vasi che raggiungono la sottostante adenoipofisi e qui capillarizzano di nuovo. Attraverso tale sistema vascolare possono essere rapidamente trasferiti alle cellule dell’adenoipofisi. Le cellule neurosecernenti dell’ipotalamo elaborano un discreto numero di principi attivi definiti ormoni o fattori rilascianti (RH= Releasing Hormones; RF=Releasing Factors) e ormoni o fattori inibenti (IH= Inhibiting Hormones; IF= Inhibiting Factors) a seconda che favoriscano o inibiscano il rilascio delle tropine. (Pelagalli

G.V., Botte V., 1999).

Gli effetti degli ormoni sono proporzionali alla loro concentrazione nel sangue

(Cunningham J.G.,2006).

Il fattore che maggiormente influenza le concentrazioni di un ormone nel sangue è la velocità di secrezione da un particolare organo.

Il più comune sistema di controllo a feedback è a feedback negativo, grazie al quale il sistema mantiene un livello costante di ormone circolante (Cunningham J.G.,2006). L’ipotalamo, che controlla la secrezione di ormoni adenoipofisari attraverso la secrezione di ormoni rilascianti, possiede cellule con una certa soglia di captazione

che sono in grado di confrontare concentrazioni di ormone nel sangue con la produzione degli ormoni rilascianti.

Se le concentrazioni nel sangue diminuiscono oltre la soglia fisiologica, la stimolazione dell’ormone rilasciante aumenta, con aumento della produzione di ormoni tropici adenoipofisari e, di conseguenza, della secrezione dell’ormone dall’organo bersaglio. Al contrario, se la concentrazione di ormone aumenta oltre i limiti fisiologici accettabili, si verifica una diminuzione nella produzione dell’ormone rilasciante ipotalamico, diminuisce la secrezione dell’ormone tropico per l’ipofisi anteriore, e diminuisce la produzione di ormone dall’organo bersaglio (Cunningham

J.G.,2006).

Questo tipo di sistema di controllo non è un meccanismo del tutto o nulla, perché trasformazioni e cambiamenti vengono effettuati continuamente per mantenere ottimale la concentrazione di un ormone (Cunningham J.G.,2006).

Figura 15: Feedback negativo di ormoni trofici e di ormoni rilascianti da parte degli ormoni dell’organo bersaglio. Il segno (+) indica attività stimolante, ed il (-) quella inibitoria. (da Hedge

Ormoni ipotalamici Struttura chimica

Ormone rilasciante la tireotropina (TRH) 3aa Ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH) 10aa Ormone rilasciante la corticotropina (CRH) 41aa Ormone rilasciante la somatotropina (SRH) 44aa

Somatostatina (SS) 14aa

Ormone antidiuretico (ADH)/vasopressina 9aa

Dopamina Derivato di 1

aminoacido

Tabella 1:gli ormoni principali più noti, secreti dall’ipotalamo neurosecernente (fattori rilascianti o inibenti il rilascio) (da Pelagalli G.V., Botte V., 1999) .

IPOFISI

L’ipofisi (ghiandola pituitaria) è in stretto rapporto morfologico e funzionale con l’ipotalamo e perciò viene considerata come facente parte di questo (Nickel R.,

Schummer A., Seiferle E., 1979).

L’ipofisi è una ghiandola endocrina di piccolo volume posta inferiormente all’ipotalamo, all’interno della sella turcica dello sfenoide. E’ circondata dalla dura madre che la separa dalla sovrastante cavità cranica mediante il diaframma della sella. L’ipofisi comprende due porzioni principali: adenoipofisi e neuroipofisi. La prima ha natura epiteliale ed è costituita da cordoni e follicoli di cellule secernenti tra i quali abbondano i capillari sinusoidali. La seconda è un’evaginazione della superficie ventrale del diencefalo cui resta connessa da un tratto nervoso, il peduncolo ipofisario (Pelagalli G.V., Botte V., 1999).

In genere nella eviscerazione dell’encefalo rimane in sito per rottura del suo peduncolo. In sezioni mediane della ghiandola solitamente si distingue già ad occhio

nudo una diversità del colore tra neuroipofisi e adenoipofisi (Nickel R., Schummer A.,

Seiferle E., 1979).

Embriologicamente le due parti sono distinte: mentre la neuroipofisi rappresenta la parte nervosa posteriore, l’adenoipofisi viene a costituire, anteriormente, la parte ghiandolare a struttura tipicamente endocrina.

Figura 16: Schematizzazione dell’ipofisi (da Cunningham J.G, 2006).

Gli ormoni prodotti dall’ipofisi sono relativamente numerosi e intervengono nella regolazione, diretta o indiretta, di diverse funzioni alcune delle quali sono vitali in quanto indispensabili alla sopravvivenza dell’individuo e/o della specie (Pelagalli

G.V., Botte V., 1999).

Ormoni dell’adenoipofisi:

- Somatotropina od ormone dell’accrescimento (GH, Growth Hormone),

polipeptide la cui attività fondamentale è quella di promuovere l’accrescimento mediante un aumento delle sintesi proteiche. Svolge azioni anche sul metabolismo lipidico e glucidico e su alcune funzioni renali. Il controllo del rilascio del GH sembra dipendere essenzialmente da due principi ipotalamici: l’SFR e la somatostatina (rispettivamente favorenti e inibenti il rilascio) (Pelagalli G.V., Botte

- Ormone adrenocorticotropo o adrenocorticotropina (ACTH), polipeptide il cui

rilascio è episodico con immissioni in circolo ogni 1-3 ore; segue, inoltre, un ritmo circadiano legato alla successione giorno/notte e all’attività motoria.

I livelli più alti di ACTH (e di glucocorticoidi) si registrano poco prima dell’inizio dell’attività giornaliera. L’ormone agisce soprattutto sulla corticale

del surrene ove induce un incremento della sintesi dei glucocorticoidi (principalmente cortisolo e corticosterone) e dei corticoandrogeni. Il CRF ipotalamico regola il rilascio dell’ACTH che dipende anche dal livello in circolo dei corticosteroidi (cortisolo) i quali possono esplicare un feedback negativo sia sulle cellule corticotrope sia sull’ipotalamo. (Pelagalli G.V., Botte V., 1999).

- Ormone tireostimolante o tireotropina (TSH, Thyroid Stimulating Hormone),

glicoproteina prodotta dalle cellule tireotrope che immessa in circolo, raggiunge le cellule della tiroide. Qui incrementa l’assunzione di iodio dal sangue, l’idrolisi della tireoglobulina, la sintesi e l’immissione in circolo degli ormoni tiroidei.

Il rilascio di TSH segue un ritmo circadiano ed è controllato primariamente dal TRH. Il livello di ormoni tiroidei è determinante nel regolare il rilascio di TSH in quanto tali ormoni agiscono sulle tireotrope in competizione con il TRH e con effetti opposti.

(Pelagalli G.V., Botte V., 1999).

- Prolattina (PRL), ormone di natura polipeptidica; avvia la produzione e la

secrezione del latte nella ghiandola mammaria, ma esplica anche molte altre funzioni inclusa la stimolazione delle gonadi (Pelagalli G.V., Botte V., 1999).

- Gonadotropine (Gn), questi ormoni controllano la funzione gametogenetica ed

endocrina delle gonadi. Si distinguono l’ormone follicolostimolante (FSH) e il luteinizzante (LH).

Nella femmina l’LH stimola l’ovulazione, la formazione del corpo luteo e la produzione di progesterone. L’FSH sostiene lo sviluppo dei follicoli ovarici e la secrezione di estrogeni.

Il rilascio delle gonadotropine segue modalità caratteristiche. I loro livelli basali, necessari al mantenimento dell’integrità delle gonadi, sono sostenuti da rilasci episodici. Nella femmina, al ritmo basale si aggiunge quello episodico che, in ogni ciclo estrale, precede di alcune ore l’ovulazione. In tale circostanza viene rapidamente immessa in circolo una notevole quantità di LH (e di FSH anche se meno evidente). Questo rilascio di LH connesso all’ovulazione è sollecitato da un feedback positivo esercitato dagli estrogeni prodotti nei follicoli ovarici in accrescimento (Pelagalli G.V., Botte V., 1999).

Il controllo del rilascio delle gonadotropine dipende dall’LHRH ipotalamico. Gli steroidi secreti dalle gonadi esplicano, in genere, un’azione di feedback negativo sul rilascio delle gonadotropine anche se molti fattori possono interferire con questo fenomeno (Pelagalli G.V., Botte V., 1999).

Ormoni adenoipofisari Struttura chimica

Ormone follicolo stimolante (FSH) Pp

Ormone luteinizzante (LH) Pp

Ormone stimolante la tiroide (TSH) Pp

Somatotropina (GH) Pp

Prolattina (PRL) Pp

Corticotropina (ACTH) Pp

Tabella 2: I sei principali ormoni secreti dall’ipofisi anteriore; pp= proteina o polipeptide (dati

TIROIDE

Anatomia:

collocata sulla superficie ventrolaterale della parte anteriore della trachea cui è connessa mediante uno sdoppiamento della fascia cervicale.

Nella maggioranza dei mammiferi appare costituita da due lobi laterali congiunti spesso da un tratto intermedio, l’istmo.

I lobi, di colore rosso scuro, hanno una forma globosa e superficie liscia o appena granulosa (Pelagalli G.V., Botte V., 1999).

Figura 17: Le tiroidi sono situate latero-ventralmente agli anelli tracheali 5°-8° (da Fossum T.W.,

Nella parte mediale di ciascun lobo è presente l’ilo, dove penetrano vasi e nervi: l’apporto ematico è assicurato dall’arteria tiroidea craniale, branca della carotide comune, mentre il drenaggio avviene mediante la vena tiroidea caudale, che si immette nella giugulare interna (Aguggini G., Beghelli V., Giulio LF., 1998)

Figura 18: L’arteria tiroidea craniale è una diramazione della carotide comune (da Fossum T.W.,

1999)

L’entità del flusso ematico varia notevolmente a seconda del grado di attività funzionale della ghiandola, ma in generale essa è considerata uno degli organi maggiormente irrorati.

L’innervazione è fornita da terminali adrenergici, colinergici e peptidergici ( contenenti VIP, neuropeptide Y, sostanza P e somatostatina). Probabilmente, più che attraverso un effetto diretto sulle cellule ghiandolari, la funzione nervosa provvede soprattutto a regolare l’apporto ematico, mentre la modulazione dell’attività tiroidea e della sintesi e secrezione degli ormoni dipende principalmente dalla tirotropina, sotto

controllo ipotalamico, e dalla disponibilità di iodio (Aguggini G., Beghelli V., Giulio

LF., 1998).

La tiroide si sviluppa nell’embrione a partire da un’estroflessione ventrale mediana del rivestimento endodermico della faringe. Inizialmente ha la forma di un tubicino a fondo cieco la cui estremità prossimale si apre nella faringe (diverticolo tiroideo). Ben presto l’abbozzo si trasforma in un cordone solido di tessuto e migra all’indietro; dell’iniziale cavità resta un piccolo tratto prossimale (canale tireoglosso) di cui può essere riscontrata traccia sulla base della lingua (forame cieco). Dall’abbozzo tiroideo, che ha perduta ogni connessione con la faringe, si sviluppano i due lobi laterali; l’istmo rappresenta l’ultimo residuo della porzione impari.

Le cellule epiteliali della tiroide si uniscono in gruppi, che si organizzano nei follicoli

tiroidei, minute vescicole ripiene di una sostanza di natura glicoproteica, la colloide.

Dai primi follicoli o da gruppi di cellule endodermiche ancora indifferenziate possono derivare nel tempo nuove generazioni di follicoli. Intorno alla componente epiteliale va ad applicarsi il mesenchima che fornisce lo stroma, supporto dei numerosi vasi sanguiferi, e la capsula che avvolge l’organo (Pelagalli G.V., Botte V.,

1999).

Struttura: nella tiroide si distinguono il parenchima e lo stroma. Quest’ultimo è

Il parenchima è composto dai follicoli tiroidei, vari per volume e forma.

Ciascun follicolo è delimitato da un monostrato di cellule epiteliali, i tireociti, la cui altezza, entro certi limiti, è espressione della loro attività funzionale. I tireociti, infatti, sono relativamente bassi nei follicoli ipofunzionanti ma appaiono cubici o cilindrici in quelli più attivi.

Figura 19: Schematizzazione di un follicolo tiroideo in stato di inattività e in stato di attività

dovuta alla stimolazione da parte del TSH (Ormone Stimolante la Tiroide); immagine tratta da scanvetpress.com.

La colloide rappresenta una forma di riserva degli ormoni tiroidei; è una sostanza gelatinosa otticamente omogenea, prodotta dai tireociti e immagazzinata nella cavità dei follicoli. Contiene essenzialmente la tireoglobulina.

Figura 20: Sezione istologica della tiroide di un cane sano (da Nelson R.W. , Couto C.G, 2006).

Le cellule parafollicolari o cellule C, localizzate al di fuori dei follicoli, risultano anatomicamente disposte nel tessuto interposto tra i follicoli tiroidei, in prossimità della membrana basale; esse producono principalmente calcitonina, un ormone importante per la regolazione del calcio (Cunningham J.G., 2006); tale ormone abbassa il livello ematico del calcio bloccandone il riassorbimento dall’osso

Figura 21: Cellule parafollicolari (testa di freccia) e grossi ammassi delle stesse (frecce) in tiroide

di cane (da Dellmann H.D., Eurel J.A., 2000).

Figura 22: Micrografia elettronica della tiroide di cane. I microvilli delle cellule che rivestono il

follicolo (frecce) si proiettano nella colloide. Le cellule C (parafollicolari) sono ripiene di granuli di secreto e non raggiungono il lume del follicolo( da Dellmann H.D., Eurel J.A., 2000).

Attività biosintetica della tiroide:

Il requisito essenziale per una normale attività biosintetica ormonale è rappresentato da un adeguato apporto alimentare di ioduri, che vengono selettivamente captati dai fluidi extracellulari e attivamente trasportati nel contesto delle cellule parenchimatose dei follicoli.

Due molecole sono importanti per la sintesi dell’ormone tiroideo: la tirosina e lo

iodio. La tirosina è parte di una grossa molecola (peso molecolare 660.000 D)

chiamata tiroglobulina, che si forma nelle cellule follicolari, poi è secreta nel lume del follicolo. Lo iodio è convertito a ioduro nel tratto intestinale e, successivamente, è trasportato alla tiroide, dove le cellule follicolari lo catturano attraverso un meccanismo di trasporto attivo. Quest’attività permette concentrazioni di ioduro intracellulari 25-200 volte più elevate delle concentrazioni extracellulari

(Cunningham J.G , 2006).

Lo ioduro si unisce poi alle strutture circolari delle molecole di tirosina, dando luogo alla formazione di monoiodiotirosina (MIT) o diiodiotirosina (DIT), a seconda che l’anello tirosinico si leghi rispettivamente ad una o a due molecole di ioduro.

Due molecole di diiodotirosina formano la tetraiodotironina (T4), una di monoiodotirosina ed una di diiodotirosina formano la triiodotironina (T3).

La tiroperossidasi è l’enzima chiave della biosintesi di questi ormoni, in quanto catalizza la iodinazione del residuo tirosilico della globulina legante la tiroxina (TBG, thyroxine binding globulin) e la formazione del T3 e T4.

La tireoglobulina viene, quindi, accumulata nel lume follicolare e la successiva liberazione degli ormoni in circolo dovrà, necessariamente, essere preceduta dal riassorbimento della tireoglobulina nel citoplasma cellulare e dalla lisi delle molecole di tireoglobulina, ad opera degli enzimi lisosomiali.

Entrando nella cellula le molecole di tiroglobulina si fondono con i lisosomi, e gli enzimi lisosomiali separano sia le molecole di tiroxina iodinata che di tiroxina iodinata dalla molecola di tiroglobulina (Cunningham J.G , 2006).

T3 e T4 possono, a tal punto, attraversare liberamente la membrana cellulare; lo ioduro e le rimanenti molecole di tirosina verranno, poi, riciclate per formare nuovo ormone in associazione alla tiroglobulina.

Figura 23: Cellula follicolare e varie tappe della sintesi e rilascio di T3 eT4:

1) captazione dello ioduro; 2) ossidazione a I2 e organicazione; 3) riassorbimento della colloide; 4)

proteolisi della tireoglobulina; 5) liberazione degli ormoni tiroidei; 6) trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue; 7) metabolismo degli ormoni tiroidei; 8) deiodazione; (da scanvetpress.com).

La maggior parte della formazione di T3 si verifica esternamente alla ghiandola tiroidea, mediante deiodinazione della T4; fegato e reni sono gli organi che posseggono le più alte concentrazioni di enzimi deiodinanti.

Essendo liposolubili, gli ormoni tiroidei vengono trasportati in circolo in associazione a proteine di trasporto, delle quali la più importante è la TBG (globulina legante la tiroxina), che presenta elevata affinità per la T4, ma scarsa capacità trasportante per le sue basse concentrazioni; l’albumina, che trasporta anch’essa gli ormoni tiroidei, ha invece una bassa affinità per la T3 e T4, ma alta capacità di legame data la sua elevata concentrazione plasmatica.

Tutte le specie posseggono una terza plasma proteina, la prealbumina legante la tiroxina, che è specifica per la T4, a specificità e capacità intermedia a quella della TBG e dell’albumina (Cunningham J.G , 2006).

Figura 24: Struttura chimica dei singoli ormoni tiroidei e dei loro precursori (immagine tratta da

Regolazione dell’attività tiroidea:

L’attività tiroidea può essere notevolmente influenzata e regolata da stimoli ambientali, quali stress, temperatura, umidità, fotoperiodo, disponibilità alimentare, ed altri ancora, fra i quali, l’ambiente interno dell’organismo e le richieste e disponibilità energetiche (Preziuso F., Preziuso S., 1999).

La sintesi e la liberazione degli ormoni tiroidei sono regolate da meccanismi extratiroidei (endocrini, tireotropina) e intratiroidei (autocrini). La tireotropina (TSH) è il principale modulatore dell’attività tiroidea (Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

La secrezione ipofisaria di quest’ormone è a sua volta regolata dal tasso plasmatici di ormoni tiroidei, grazie a un meccanismo di controregolazione negativa (feedback). La funzione inibitoria a livello ipofisario è esercitata principalmente dalla 3,5,3´-triiodotironina (T3) prodotta localmente per mono-deiodazione della tiroxina (T4) (Greenspan e Rapoport, 1991). L’assetto del feedback, cioè il grado di sensibilità reciproca della tiroide al TSH, e dell’ipofisi al T3, dipende a sua volta dal TRH o Thyrotropin Releasing Hormone secreto dall’ipotalamo.

Figura 25: Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Il segno (+) indica la stimolazione; il segno (-)

l’inibizione. T3, triiodiotironina; T4, tetraiodiotironina; TRH, ormone rilasciante la tirotropina . (da

Meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei:

L’azione biologica degli ormoni tiroidei è praticamente ubiquitaria, intervenendo in effetti a tutti i livelli organici (Preziuso F., Preziuso S., 1999).

Gli ormoni tiroidei sono i principali fattori deputati al controllo del metabolismo basale (Cunningham J.G , 2006).

Il meccanismo di azione degli ormoni tiroidei a livello cellulare è basato sul fatto che essi possono passare attraverso la membrana cellulare in quanto aminoacidi; tali ormoni sono lipofili.

♦ _{E’ da molto tempo riconosciuto che gli ormoni tiroidei aumentano il consumo di} ossigeno a livello tissutale con produzione di calore. Questo effetto è noto come

effetto calorigeno (Cunningham J.G , 2006).

♦ _{Gli ormoni tiroidei agiscono sul metabolismo dei carboidrati in diversi modi, tra} cui stimolando l’assorbimento del glucosio a livello intestinale e facilitando la mobilizzazione del glucosio sia dal grasso che dal muscolo; hanno dunque un effetto iperglicemizzante, favorendo la glicogenolisi e la gluconeogenesi. Gli ormoni tiroidei facilitano la captazione del glucosio, insulina mediata, da parte delle cellule; inoltre, unitamente all’ormone della crescita, il GH, sono essenziali per la normale crescita e sviluppo dell’organismo (azione sinergica sull’accrescimento).

♦ _{Gli ormoni tiroidei prendono parte al metabolismo lipidico, e l’effetto maggiore è} legato alla lipolisi. Un particolare effetto di tali ormoni è quello legato alla riduzione dei livelli di colesterolo plasmatici, mediante sia l’aumento della captazione da parte delle cellule delle lipoproteine a bassa densità associate alle molecole di colesterolo, che all’aumento della degradazione del colesterolo dalle lipoproteine a bassa densità. Questi effetti sul metabolismo lipidico sono riscontrabili in situazioni fisiopatologiche legate sia all’ipersecrezione di ormone tiroideo che a deficienza tiroidea in cui l’ipercolesterolemia è caratteristica (Cunningham J.G , 2006).

♦ _{Sul metabolismo proteico gli ormoni tiroidei esplicano un “effetto difasico”: mentre} infatti inizialmente l’ormone tende a stimolare l’accrescimento e l’anabolismo

proteico, successivamente, se si raggiunge un quadro di ipertiroidismo, aumentano i consumi energetici e prevalgono gli effetti catabolici (Preziuso F., Preziuso S., 1999). ♦ _{Sull’apparato cardiocircolatorio gli ormoni della tiroide svolgono una notevole} azione: infatti, in sinergismo con le catecolamine, oltre all’azione calorigena, determinano aumento della frequenza e della gittata cardiaca (Preziuso F., Preziuso

S., 1999), ovvero presentano effetti cronotropi e inotropi positivi a livello miocardico;

sono anche indispensabili per il funzionamento dei centri respiratori (controllo di ipercapnia e ipo-ossigenazione), stimolano inoltre l’eritropoiesi e il turnover osseo, attivando i processi sia di deposizione, sia di riassorbimento della matrice ossea (Greenspan e Rapoport, 1991).

♦ _{Riguardo gli effetti sulla riproduzione gli ormoni tiroidei stimolano la sintesi dei} recettori per LH e FSH (up-regolation) nelle cellule ovariche (Preziuso F., Preziuso

S., 1999).

♦ _{Anche nel sistema nervoso centrale gli ormoni tiroidei sono importanti per il} normale sviluppo dei tessuti, sia nel feto che nel neonato; una insufficiente esposizione all’ormone tiroideo si traduce infatti con un ritardo dell’attività mentale

(Cunningham J.G., 2006).

♦ _{Riguardo l’azione degli ormoni tiroidei sul metabolismo idrico-salino, facilitano la} diuresi bloccando l’azione dell’ADH sui recettori.

In pratica, quindi, nessun organo o tessuto riesce a sfuggire agli effetti di un’eventuale disfunzione tiroidea sia essa per eccesso, sia per difetto (Feldman E.C.,