Interférences avec l’hémostase

C. Martin, B. Vallet et E. Wiel

Introduction

Au cours du sepsis sévère, la présence d’éléments membranaires bactériens est responsable de l’activation et de la libération de médiateurs de l’inflammation.

Alors qu’une corrélation entre la gravité de l’état infectieux et l’activation de la coagulation est connue depuis plus de trente ans (1), l’interaction entre inflam- mation et coagulation a été mise en évidence plus récemment. Plusieurs études ont démontré que le système de coagulation est activé par les médiateurs inflammatoires, eux-mêmes activés par le système de coagulation (2).

L’endothélium est fortement impliqué dans ce processus (3). Sous l’action d’une endotoxine, ses propriétés changent, passant d’un état normalement pro- fibrinolytique et anticoagulant à un état antifibrinolytique et procoagulant (2).

Le facteur tissulaire (FT) d’origine monocytaire et endothéliale est l’acteur principal du déclenchement de la coagulation (4). L’activation rapide et exces- sive de la coagulation est responsable de la formation de dépôts de fibrine dans la micro-circulation, provoquant l’apparition de zones focales d’hypoperfusion, de nécrose tissulaire et, au final, du développement du syndrome de défaillance multiviscérale (SDMV) (5). L’inhibiteur naturel du FT (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) synthétisé par l’endothélium, l’antithrombine (AT) et la protéine C (PC), elle-même synthétisée par le foie et interagissant avec l’endo- thélium, jouent un rôle central dans la modulation de la coagulation.

Physiologie de la coagulation (fig. 1a) et de la fibrinolyse

Elle implique l’intervention de trois systèmes de protéines plasmatiques : les

facteurs de coagulation aboutissant à la formation du caillot, les inhibiteurs de

protéases et des enzymes dont le rôle est d’inactiver spécifiquement les facteurs

pro-coagulants et le système fibrinolytique assurant la dégradation du caillot.

Fig. 1– a) Activation de la coagulation. Le FT, présent au niveau du sous-endothélium, forme un complexe avec le facteur VIIa pour activer le facteur X (Xa). Ce dernier active le facteur II (IIa) à la surface des plaquettes agrégées en présence d’un cofacteur, le facteur Va. Le facteur IIa ou thrombine transforme le fibrinogène en fibrine venant consolider l’agrégat plaquettaire.

b) Régulation de l’activation de la coagulation. L’AT inhibe les facteurs XIIa, XIa, Xa, IXa et IIa. Le TFPI forme un complexe quaternaire avec le complexe FT-facteur VIIa et le facteur Xa en les inhibant. La PC activée par le facteur IIa complexé à la TM et par l’EPCR va inhiber les facteurs Va et VIIIa. La protéine S par sa fraction libre agit comme cofacteur de la PC.

La régulation de l’hémostase est assurée par un système anticoagulant (l’en- dothélium) et coagulant (les plaquettes) entrant en compétition pour le contrôle de la formation du caillot.

Dans les conditions physiologiques, les plaquettes circulent dans le sang sans adhérer à l’endothélium. L’apparition d’une lésion endothéliale démasque une protéine du sous-endothélium, le facteur Willebrand (vWF). Le vWF reconnaît et se fixe sur le récepteur plaquettaire glycoprotéique (GP) Ib-IX, entraînant l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium. Les plaquettes ainsi activées vont exprimer à leur surface d’autres complexes glycoprotéiques dont le GP IIb/IIIa se fixant sur le fibrinogène et provoquant l’agrégation plaquet- taire (6). Le fibrinogène joue donc un rôle essentiel dans la croissance du thrombus plaquettaire. Les plaquettes activées subissent un remaniement membranaire avec l’expression à leur surface de la P-sélectine et de phospholi- pides anioniques constituant la surface pro-coagulante fixant les facteurs de coagulation.

L’endothélium vasculaire, surface normalement non thrombogène, parti- cipe à la régulation de l’hémostase. Les héparanes sulfates de sa matrice extracellulaire favorisent l’activité inhibitrice de l’AT qui est le principal inhi- biteur physiologique de la coagulation. Les cellules endothéliales expriment par ailleurs le TFPI, la thrombomoduline (TM), co-facteur d’activation de la PC, inhibiteur physiologique de la coagulation, et expriment le récepteur de la PC (EPCR) (7). Ainsi, l’endothélium limite la production d’une enzyme respon- sable de la fibrinoformation, la thrombine, qui transforme le fibrinogène (soluble) en fibrine (insoluble), aboutissant à la formation du caillot. À côté de son rôle dans la fibrinoformation, la thrombine est impliquée dans les processus inflammatoires et intervient dans l’activation et l’agrégation plaquet- taires. Elle régule sa propre formation, soit en l’amplifiant en activant les cofacteurs V et VIII selon un rétrocontrôle positif, soit en la diminuant par un processus rétroactif négatif en activant la PC.

Physiologiquement, l’activation de la coagulation est contrôlée par des inhi- biteurs (fig. 1b). L’inhibition de l’activité catalytique du complexe FT/facteur VII activé (VIIa) n’apparaît que lorsque le facteur IXa est formé (8).

L’inhibiteur physiologique de ce complexe est le TFPI, produit par les cellules endothéliales. Dans un second temps, l’inhibition du facteur IXa par le TFPI empêche l’activation excessive de la coagulation.

Une seconde famille d’inhibiteurs des sérine protéases ou serpines est repré- sentée par l’AT, le PAI-1 et l’α2-antiplasmine. L’AT est le principal inhibiteur physiologique de la coagulation. Elle inhibe la thrombine (facteur IIa) et les facteurs Xa, IXa, XIa et XIIa. Son activité est augmentée par l’héparane sulfate présent à la surface des cellules endothéliales, mais aussi par l’héparine.

Un troisième système inhibiteur, la PC, module l’activation de la coagula-

tion après formation de thrombine (9). La PC est activée (PCa) à la surface de

l’endothélium par la thrombine complexée à la TM. Son activité inhibitrice est

due à l’inactivation protéolytique des cofacteurs Va et VIIIa en présence d’ions

calcium. Lorsque la thrombine forme un complexe avec la TM, elle perd sa

capacité de transformer le fibrinogène en fibrine, et ses capacités d’activation du facteur V et des plaquettes, mais peut alors activer la PC (9). L’EPCR permet aussi l’activation de la PC en favorisant la présentation de la PC au complexe thrombine-TM (10). La forme libre et active de la protéine S agit en tant que cofacteur de la PC (11).

À côté de ces systèmes inhibiteurs de la coagulation, la dégradation du caillot est assurée par la fibrinolyse (12) (fig. 2a). Elle est déclenchée par la thrombine sur la libération endothéliale de l’activateur tissulaire du plasmino- gène (t-PA), principal activateur intravasculaire de la fibrinolyse, dont l’activité est limitée par l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (PAI-1).

Le t-PA libéré par la cellule endothéliale transforme le plasminogène en plas- mine à la surface du caillot. La plasmine formée dégrade la fibrine et entraîne la production de produits de dégradation de la fibrine (PDF). Les D-dimères ou dérivés stabilisés de la fibrine sont spécifiques de l’action de la plasmine sur la fibrine. L’activation du système fibrinolytique est sous le contrôle d’inhibi- teurs comme l’α2 antiplasmine, inhibiteur spécifique de la plasmine et de PAI-1, inhibiteur du t-PA, libéré par les plaquettes empêchant la destruction trop rapide du caillot (fig. 2b).

Interaction entre l’activation de la coagulation et la réponse inflammatoire

Les médiateurs de l’inflammation (TNFα) ou l’endotoxine peuvent entraîner une perte de l’activation de la PC et une diminution de l’expression de l’EPCR et de la TM (13-15). Les neutrophiles adhérents peuvent oxyder et protéolyser la TM, réduisant la capacité du vaisseau à prévenir la formation de thrombine.

La TM est par ailleurs down-régulée par les protéoglycanes de l’héparine sur

l’endothélium. Ainsi, l’activation de la coagulation par la libération de média-

teurs de l’inflammation est responsable au final de l’apparition d’une

coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et du développement des

défaillances d’organes par formation de fibrine induite par la thrombine. Cette

dernière joue un rôle amplificateur de la réaction inflammatoire au niveau

micro-circulatoire par interaction avec les récepteurs activés par les protéases

(PAR) présents sur les plaquettes, les cellules endothéliales et les leucocytes

(16). L’activation de ces cellules par les PAR augmente la synthèse de cytokines

et de chémokines, du facteur activateur plaquettaire et l’expression de P-sélec-

tine. La production endothéliale d’interleukine-6 induite par la thrombine

stimule l’expression de FT et entretient l’activation de la coagulation : un véri-

table cercle vicieux est constitué.

Fig. 2– a) Activation de la fibrinolyse. Le t-PA libéré par la cellule endothéliale transforme le plasminogène (PG) en plasmine à la surface du caillot de fibrine. Le complexe PG-t-PA-fibrine formé accélère la réaction entre le t-PA et le PG. La plasmine dégrade la fibrine en produits de dégradation de la fibrine (PDF) dont les D-dimères sont spécifiques. b) Régulation de la fibri- nolyse. La plasmine libre est inhibée par l’α2 antiplasmine à la différence de la plasmine présente à la surface du caillot de fibrine qui est protégée. PAI-1 inhibe le t-PA. Le PAI-1 présent dans le caillot empêche la destruction trop rapide de ce dernier. Le foie joue un rôle de régulation.

Modifications de la coagulation et de la fibrinolyse au cours du sepsis

L’activation de la coagulation peut évoluer vers un état de CIVD lorsque les systèmes de régulation sont débordés. La définition de la CIVD a été récem- ment précisée par la Conférence de consensus de la SRLF (tableau I). Dans cette définition, la CIVD correspond à l’étape cliniquement décelable du syndrome d’activation systémique de la coagulation dont les manifestations restent limitées à l'expression biologique. La CIVD est responsable de l’appa- rition de micro-thrombi générant des troubles de la perfusion des organes par lésion de l’endothélium, augmentation de la perméabilité capillaire et apoptose cellulaire. Elle est un facteur pronostique péjoratif. Certains éléments de mauvais pronostic ont été retenus comme un rapport thrombine-antithrom- bine/plasmine-antiplasmine élevé, une thrombopénie, une diminution des taux d’AT et de Pca, ainsi qu’un taux de PAI-1 élevé (4).

Au cours du sepsis sévère, l’augmentation de l’activité pro-coagulante est déclenchée par l’endotoxine et divers composants membranaires bactériens qui induisent l’expression de FT par les monocytes et les cellules endothéliales (4).

La régulation de l’activation de la coagulation fait intervenir des systèmes inhibiteurs, afin d’éviter la survenue d’une CIVD au cours du sepsis, mais ces systèmes sont rapidement débordés en dehors de toute intervention thérapeu- tique. Un des principaux systèmes de protection contre la CIVD est représenté par l’activation de la PC. Mais, au cours du sepsis, la PC est rapidement consommée avec effondrement de ses taux plasmatiques. Il existe une corréla- tion entre des taux bas de PC et la mortalité (13). L’AT est un autre élément participant au contrôle de l’activité pro-coagulante. Elle induit la synthèse endothéliale de prostaglandine I

ou prostacycline connue pour inhiber l’agré- gation plaquettaire et atténuer l’activation des neutrophiles. Cependant, elle est aussi rapidement consommée et détruite par l’élastase des neutrophiles. Un taux plasmatique bas est aussi corrélé à la mortalité (13). À la différence de la PC et de l’AT, le TFPI voit ses taux circulants augmentés au cours du sepsis par une libération endothéliale. Des études expérimentales ont montré une correc- tion de la CIVD par l’administration de TFPI recombinant.

Tableau I – Définition de la CIVD. Critères de consommation.

L’élévation des D-dimères n’est pas spécifique de la CIVD.

Site internet : http:\\www.srlf.org

Paramètres Majeur Mineur

Numération plaquettaire (G/L) < 50 50 < - < 100

Taux de prothrombine (%) < 50 50 < - < 65

Concentration en fibrinogène (g/l) _ < 1

Au cours du sepsis, le système fibrinolytique est insuffisant pour contre- carrer les conséquences de l’activation de la coagulation. Cette insuffisance est secondaire à la présence de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFα et l’interleukine-1. La consommation de plasminogène et d’α-2 antiplasmine est responsable d’une baisse de leur taux corrélée à la gravité du sepsis (17). Alors que le taux de t-PA diminue, le taux de PAI-1 s’élève progressivement, pour atteindre un plateau de plusieurs heures contribuant à une inhibition complète de la fibrinolyse. Cette inhibition de la fibrinolyse, qui conduit à l’absence de destruction de la fibrine constituée en dépôts par l’activation de la coagulation, contribue au profil pro-coagulant du sepsis. Ceci accentue les phénomènes inflammatoires et mène au développement du SDMV.

Les perspectives thérapeutiques

L’AT, la PCa et le TFPI sont les trois molécules qui ont fait logiquement l’objet d’études cliniques de phase II et III incluant des patients présentant un sepsis sévère.

L’AT a été la première molécule dont le bénéfice a été évalué au cours du sepsis. Diverses études cliniques ont montré que l’AT limitait le processus d’ac- tivation de la coagulation au cours des CIVD septiques, réduisait la morbidité et les complications viscérales, mais n’améliorait pas significativement la survie des patients. Une méta-analyse regroupant trois études cliniques de phase II réalisées en double aveugle versus placebo chez 122 patients présentant un sepsis sévère montrait une réduction relative non significative de 22,9 % de la mortalité à vingt-huit jours sous AT (18). Les résultats d’une large étude clinique de phase III internationale randomisée (KyberSept Trial), évaluant l’AT en double aveugle versus placebo incluant 2 341 patients présentant un sepsis sévère, n’ont pas montré de réduction de la mortalité à vingt-huit jours : 38,9 % sous AT versus 38,7 % sous placebo. De plus, il existait un risque hémorragique majeur associé de 10 % sous AT versus 5,7 % sous placebo (p < 0,001) (19). Il est important de noter qu’une analyse post-hoc montrait que les patients traités par AT, mais n’ayant pas reçu d’héparine en traitement concomitant, présentaient une diminution significative de mortalité au quatre- vingt-dixième jour (AT : 44,9 % ; placebo : 52,5 % ; p = 0,03). Ces résultats suggèrent que l’héparine circulante ait pu modifier la liaison AT-endothélium, liaison nécessaire aux effets thérapeutiques de la molécule. En conclusion, l’AT ne peut pas être recommandée actuellement dans le traitement du sepsis sévère.

Lors des situations associées à des diminutions graves des taux circulants d’AT (< 60 %) au cours de la CIVD, l’AT a reçu une AMM en France. La posologie recommandée est 40 à 50 U/kg/j afin de maintenir un taux d’AT supérieur à 70 %. Une unité (U) augmente le taux circulant d’AT de 2 %.

Le TFPI a été étudié au cours du sepsis sévère dans un essai de phase II en

évaluant deux doses de TFPI recombinant (rTFPI) versus un groupe placebo.

Elle a conclu à une réduction non significative de la mortalité à vingt-huit jours sous rTFPI. Aucun événement indésirable, notamment hémorragique, n’a été observé dans les trois groupes. Une large étude de phase III multicentrique, internationale, randomisée en double aveugle contre placebo (OPTIMIST Trial), évaluant le rTFPI chez les patients ayant un sepsis sévère, n’a pas montré de réduction significative de la mortalité à vingt-huit jours (20). La mortalité au vingt-huitième jour était de 33,9 % dans le groupe traité contre 34,2 % dans le groupe placebo.

En revanche, l’utilisation de la PCa a donné des résultats positifs dans le traitement du sepsis sévère (Etude PROWESS) (21). Elle ne constitue cepen- dant pas un traitement recommandé pour le traitement de la CIVD. Une étude de phase III utilisant une version recombinée humaine de la PCa endogène, appelée drotrécogine alpha (PCarh) (Xigris

), incluant des patients en sepsis sévère, a montré une réduction significative de la mortalité dans le groupe PCarh (21). Cette étude a été interrompue de façon prématurée après la deuxième analyse intermédiaire (1 520 patients) en raison de l’existence d’une différence statistique significative en faveur du groupe traité par la PCarh. Au total, 1 728 patients ont été randomisés. L’analyse a été réalisée sur 1 690 patients (840 sous placebo et 850 sous PCarh) car 38 patients rando- misés n’ont pas reçu le traitement alloué. Les caractéristiques descriptives des patients étaient comparables à l’inclusion entre les deux groupes de traitement.

L’infection était pulmonaire dans 53,6 % des cas et intra-abdominale dans 19,9 % des cas. Il existait autant d’infections bactériennes pures à Gram négatif (22,5 %) qu’à Gram positif (25,4 %). Parmi les patients, 70 % étaient en état de choc, 75 % étaient ventilés mécaniquement et 75 % présentaient deux défaillances d’organes associées. Un déficit en PC était observé chez 87,6 % des patients. Les nombres de patients décédés à vingt-huit jours étaient de 259 dans le bras placebo (30,8 %) et de 210 dans celui traité par la PCarh, soit une réduction absolue de 6,1 % et relative de 19,4 % de la mortalité (p = 0,005 avec ou sans stratification). Le bénéfice observé était homogène selon les différents sous-groupes considérés, et en particulier, selon le score APACHE II, le nombre de défaillances d’organe associée, l’âge, le sexe, le déficit en PC associé ou le site et le type d’infection à l’origine du sepsis sévère. Ce bénéfice était obtenu avec une réduction significative des durées de ventilation mécanique et de traitement vasoactif, mais sans nette diminution des durées de séjour en réanimation ou hospitalier. Du premier au septième jour de traitement, les taux de D-dimères et d’interleukine-6 étaient significativement diminués.

L’incidence des accidents hémorragiques graves à vingt-huit jours était

augmentée de manière non significative sous PCarh (3,5 % dans le groupe

PCarh versus 2,0 % dans le groupe placebo, p = 0,06). L’index de qualité de vie

des survivants à vingt-huit jours était comparable entre les deux groupes, alors

même que les patients sous drotrécogine alpha activée étaient significativement

plus gravement malades à l’inclusion. Ainsi, une autorisation de mise sur le

marché a été délivrée dans l’indication du traitement du sepsis sévère en réani-

mation. Les posologies recommandées sont de 24 µg/kg/h en perfusion

intraveineuse continue pendant une durée totale de quatre-vingt-seize heures heures (voir Annexe 1).

Avant de prescrire, il faut s’assurer que le patient adulte remplit les critères nécessaires pour recevoir le traitement par la drotrécogine alfa activée (Xigris

) :

– il est hospitalisé en réanimation ;

– il présente une infection microbiologiquement confirmée ou fortement suspectée cliniquement ;

– il présente au moins deux dysfonctions d’organe récentes et liées à l’in- fection depuis quarante-huit heures maximum :

– pression artérielle systolique < 90 mm Hg ou pression artérielle moyenne

< 70 mm Hg pendant une heure malgré un remplissage adéquat ou besoin d’agents vasoactifs,

– oligurie sans réponse au remplissage et débit urinaire ≤ 100 ml/3 h (= 0,5 ml/kg pendant 1 h),

– ratio PaO

/FiO

< 250,

– taux de plaquettes < 80 000/mm

ou diminution de 50 % sur les trois derniers jours,

– acidose métabolique inexpliquée pH < 7,30 ou lactates > 1,5 fois la limite supérieure de la normale.

Les contre-indications à Xigris

sont absentes et les situations pouvant augmenter les risques hémorragiques ont été évaluées au regard du bénéfice thérapeutique.

Les situations suivantes n’ont pas été évaluées, elles ne sont cependant pas des contre-indications au traitement : âge < 18 ans, poids > 135 kg, grossesse et allaitement, hémodialyse chronique, aplasie, transplantation d’organe à l’ex- ception du rein, cirrhose (classification Child A et B).

La réalisation d’un geste invasif ou chirurgical impose l’arrêt de la perfusion deux heures avant et une reprise six heures (geste moins invasif ) à douze heures (geste invasif majeur ou chirurgical) après, selon la difficulté de procédure.

L’existence d’un saignement inhabituel ou abondant, d’une numérotation plaquettaire < 50 000/ml doivent conduire à discuter l’interruption thérapeu- tique et sa durée en fonction du jugement clinique. L’utilisation d’héparine à doses préventive ne contre-indique pas l’utilisation de Xigris

. Dans le cas particulier de l’hémofiltration, l’association d’héparine lors de l’utilisation de Xigris

n’est pas indispensable.

La dotrécogine alfa (activée) pouvant augmenter le risque hémorragique, Xigris

est contre-indiqué dans les situations suivantes :

– hémorragie interne évolutive ;

– patients présentant une pathologie intracrânienne ; néoplasie ou signes d’engagement cérébral ;

– héparinothérapie concomitante à une posologie > 15 UI/kg/h ;

– diathèse hémorragique connue à l’exception d’une coagulopathie aiguë consécutive au sepsis ;

– hépatopathie chronique sévère ;

– numération plaquettaire < 30 000 x 10

/l, même si le taux de plaquettes a été augmenté après transfusions ;

– patients à risque hémorragique élevé (par exemple) :

– toute chirurgie majeure, nécessitant une anesthésie générale ou une rachi- anesthésie, réalisée dans les douze heures précédant la perfusion du produit, ou tout patient en postopératoire présentant une hémorragie évolutive, ou encore tout patient avec une chirurgie programmée ou en urgence pendant la période de perfusion du produit,

– antécédent de traumatisme crânien sévère ayant nécessité une hospitalisation, de chirurgie intracrânienne ou intra-médullaire, ou d’un accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des trois derniers mois, ou tout antécédent de malformation artério-veineuse intracrânienne, d’anévrisme cérébral ou de lésion expansive du système neveux central ; patients porteurs d’un cathéter péridural ou patients susceptibles de recevoir un cathéter péridural pendant la perfusion du produit,

– antécédent de diathèse hémorragique congénitale,

– hémorragie gastro-intestinale au cours des six dernières semaines, ayant nécessité une intervention médicale, sauf dans le cas où une chirurgie défini- tive a été réalisée,

– patients polytraumatisés ayant un risque hémorragique élevé.

Xigris

est également contre-indiqué chez les patients ayant une hypersen- sibilité connue à la drotrécogine alfa (activée), à l’un des excipients de la préparation ou à la thrombine bovine (résidu à l’état de trace issu du procédé de fabrication).

La drotrécogine alfa (activée) est susceptible d’augmenter le risque hémor- ragique. Dans les situations suivantes, les risques encourus lors de l’administration de Xigris

doivent être évalués au regard des bénéfices attendus :

– administration récente (au cours des trois derniers jours) d’un traitement thrombolytique ;

– administration récente (au cours des sept derniers jours) d’anticoagulants oraux ;

– administration récente (au cours des 7 derniers jours) d’aspirine ou d’autres antiagrégants plaquettaires ;

– accident vasculaire cérébral ischémique récent (au cours des trois derniers mois) ;

– toute autre situation dans laquelle le médecin considère qu’une hémor- ragie importante est possible.

En tant que mesures habituelles de surveillance, les bilans d’hémostase (par

exemple, le temps de céphaline activée (TCA), le taux de prothrombine (TP)

et la numération plaquettaire) doivent être obtenus au cours de la perfusion de

Xigris

. Si les tests successifs d’hémostase indiquent un état de coagulopathie

non contrôlé ou en voie d’aggravation, augmentant significativement le risque

hémorragique, les bénéfices de la poursuite de la perfusion doivent être évalués

au regard du risque potentiel accru d’hémorragie pour ce patient.

L’adoption par les prescripteurs du Xigris

suit un processus relativement lent. Ceci a probablement plusieurs explications. La première est que l’étude PROWESS fait l’objet, en cours d’inclusion, de modifications des critères de non-inclusion. Ensuite, le processus technologique de fabrication du produit a, lui aussi, été modifié. L’impact de ces deux éléments sur les résultats finaux n’est pas démontré, mais a fait l’objet de discussion (22, 23). Enfin, les coûts d’achat du Xigris

sont considérés comme élevés. Sur ce point, une évaluation coût-bénéfice a montré que ce médicament a un profil pharmaco-économique similaire à de nombreuses stratégies de soins, et même inférieure aux seuils communément acceptés (24).

Toutes ces études interférant chez le patient septique avec la fonction d’hé- mostase n’ont pas exclu l’emploi prophylactique d’héparine. L’étude des groupes placebo a montré, à des degrés divers, la même tendance à une amélio- ration de la survie chez les patients recevant une prophylaxie contre la thrombose par de l’héparine (25) (tableau II). Ce produit est le plus utilisé, et le moins cher des traitements anticoagulants. Ces observations doivent être prises avec les plus grandes précautions car, dans les populations non rando- misées, il existe de très nombreux facteurs de confusion. La question reste posée de l’efficacité dans le sepsis de la prescription d’héparine.

Toutes les études ci-dessus reposent sur le concept que la génération de thrombine est quelque chose de dommageable et doit être combattue.

Cependant, ce phénomène peut être protecteur dans le sepsis, et ceci d’une façon dose-dépendante, comme le montre une étude sur le rôle du facteur V Leiden (26). Cette mutation du facteur V interfère négativement avec la protéine C activée, rendant ce facteur résistant à l’inactivation par la protéine C activée, augmentant ainsi le risque de thrombose après activation de la produc- tion de thrombine. Dans l’étude PROWESS, 65 patients (4,1 %) étaient hétérozygotes pour le facteur V Leiden, et leur mortalité était de 13,9 % contre 27,9 % (p = 0,013) pour les sujets ne portant pas la mutation. Xigris

n’a pas d’effets particuliers sur ces patients (26). On pourrait penser qu’un peu plus de thrombine serait bénéfique, alors que trop de thrombine serait néfaste (26). Les interférences entre hémostase et infections ne sont pas simples.

Tableau II – Effet de l’héparine sur la mortalité des patients septiques dans les trois études évaluant des anticoagulants naturels.

Étude Molécule étudiéeseule Héparineseule Molécule étudiée+ Héparine Placebo

KyberSept (AT III) 37,8 % 36,6 % 39,4 % 43,6 %

PROWESS (aPC) 24 % 28 % 25 % 39 %

OPTIMIST (TFPI) 34 % 29,8 % 34,6 % 42,7 %

Conclusion

Le sepsis sévère associe trois phénomènes : activation de l’inflammation, de la coagulation et diminution de la fibrinolyse. La drotrécogine alpha activée (Xigris

) possède des propriétés anticoagulante, anti-inflammatoire et profibri- nolytique (fig. 3). C’est la seule molécule modulant la coagulation ayant démontré à ce jour une réduction de la mortalité à vingt-huit jours chez les patients présentant un sepsis sévère (voir Annexe 1). La place de l’héparine seule à doses prophylactiques reste à évaluer dans une étude appropriée.

Fig. 3– Mode d’action de la protéine C activée. La PCa exerce un effet anti-thrombotique en limitant la génération de thrombine, réduisant ainsi la réponse inflammatoire, pro-coagulante et anti-fibrinolytique. Elle inhibe la production monocytaire de cytokines inflammatoires et le PAI-1 augmentant la réponse fibrinolytique.

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