Sebbene l’ablazione TC sia un approccio terapeutico ormai consolidato nella CI post-infartuale per il trattamento delle AV refrattarie alla terapia medica, e nonostante i progressi tecnologico-strumentali e la maggior esperienza degli operatori, il tasso di recidiva di TV dopo la proce-
dura di ablazione si avvicina ancora al 50% a sei mesi in varie casistiche(57).
Nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e TVs alla base dell’aritmia vi è generalmente un circuito di rientro correlato alla contemporanea presenza, nell’ambito di aree cicatriziali e peri-cicatriziali, di regioni di fibrosi densa che creano blocchi di conduzione, e di fasci di fibre miocardiche vitali con interposta fibrosi interstiziale che costituiscono vie a lenta conduzione coinvolte nella genesi e perpetuazione dell’aritmia; in questi casi le TVs sono prevalentemente monomorfe e l’ablazione dovrebbe avere come target l’istmo critico, ovvero le aree a lenta
conduzione all’interno del circuito di rientro(136,192), identificate in corso di
TV clinica mediante mappa di attivazione ed di entrainment(57,90,193-195).
Tuttavia una grossa limitazione all’ablazione TC delle AV è rappresentata dal fatto che solo il 25% circa delle TVs è mappabile, spesso non si riesce ad indurre la TVs clinica o questa risulta emodinamicamente non tollerata. Questo rende l'approccio alla TV target, anche se auspicabile, non praticabile nella maggior parte dei casi. Alcuni autori hanno proposto per il mappaggio di TVs emodinamicamente non tollerate l’utilizzo di dispositivi meccanici per il supporto circolatorio, ma la tecnica si è dimostrata non
sempre attuabile ed associata ad un aumentato rischio di complicanze(196).
Altro punto critico è rappresentato dal fatto che, sebbene le linee guida riconoscano l’importanza e la necessità di dimostrare la non inducibilità delle TVs cliniche al termine dell’ablazione, attualmente non vi è chiarezza
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su quello che deve essere l’endpoint della procedura. La dimostrazione della non inducibilità presenta infatti numerosi limiti: in alcuni pazienti non si riesce ad indurre la TVs clinica, in altri si inducono TVs con morfologia diversa rispetto a quella documentata per le quali al momento non esistono precise indicazioni di gestione (si consideri che la procedura ablativa può modificare il circuito di rientro e la sede di uscita della TV senza tuttavia abolire la capacità di innesco e sostenimento dell’aritmia, con conseguente comparsa di una TV morfologicamente diversa che dovrebbe essere comunque considerata ai fini ablativi), eterogenea definizione di non inducibilità in diversi studi con conseguente deficit di riproducibilità, assenza di prove certe della relazione tra non inducibilità delle TVs ed assenza di recidive aritmiche a medio-lungo termine.
La metodica è poi limitata da molteplici fattori come la possibile complessa conformazione tridimensionale della cicatrice che può estendersi
per vari centimetri coinvolgendo aree endo-, meso- ed epicardiche(197)
(dando origine, potenzialmente, a multipli circuiti di rientro), la frequente assenza di una registrazione della TV clinica con conseguente mancata conoscenza della morfologia dell’episodio aritmico spontaneo (es nei portatori di ICD in cui l’aritmia viene interrotta precocemente dal dispositivo), gli artefatti legati allo scarso contatto del catetere, la bassa risoluzione spaziale, etc.
Sono state proposte e descritte, al fine di ovviare alle suddette limitazioni, una serie di tecniche ablative rivolte alla modificazione del substrato alla base del fenomeno aritmico, che comprendono l’ablazione “point-by-point” nella sede di uscita del circuito di rientro
(decanalizzazione della cicatrice)(198), la creazione di lesioni lineari estese
dalla cicatrice densa sino al miocardio normale(199-201) o l’ablazione
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cicatrice(94,202-205), metodica, quest’ultima, che ha riscosso il maggior
interesse nella comunità scientifica.
In modelli animali è stata dimostrata la persistenza, a seguito di infarto miocardico, di un’attività elettrica residua all'interno delle aree
cicatriziali(206-208) legata alla presenza di cellule vitali che, circondate da
fibrosi, risultano scarsamente accoppiate al resto del miocardio e di cui è stato dimostrato il rallentamento critico della conduzione necessario per lo svilupparsi di un circuito di rientro. Analoga anomala attività elettrica è
stata riportata anche per gli esseri umani(209,210) e descritta con termini quali
potenziali isolati, potenziali tardivi, potenziali frazionati, doppi potenziali, etc(198,203,211,212). Attualmente si utilizza il termine generico LAVA (Local
Abnormal Ventricular Activity) per indicare tutti i segnali ventricolari anomali che possono essere espressione della presenza di tessuto a lenta conduzione e, quindi, potenzialmente, di istmi critici del circuito di rientro alla base dell’aritmia. Tale attività si presenta in genere come rapidi potenziali ventricolari (elevato dV/dP) ad alta frequenza, spesso di bassa ampiezza, che si manifestano dopo il far-field ventricolare durante ritmo sinusale o pacing (più raramente possono essere contemporanei) o prima del segnale ventricolare durante TV. Talvolta si presentano come potenziali frammentati con due o più componenti separate da segnali di ampiezza
molto bassa o da intervallo isoelettrico (figura 7)(213). Si riscontrano nella
quasi totalità dei pazienti con TV scar-related post-infartuali, in particolare a livello delle aree cicatriziali o delle border zone, tanto che il delayed enhancement alla RMN e l’assottigliamento di parete alla TC hanno dimostrato buona correlazione con le aree di bassa tensione al MEA e con
la presenza di LAVA (90%)(214-216). Essi sono espressione dell’attività
elettrica locale di aree di tessuto patologico(217,218) e ne è stato dimostrato il
coinvolgimento nei circuiti delle TV mediante mappatura di attivazione e
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Figura 7. Diverse possibili caratteristiche dei LAVA all’elettrogramma intracavitario(94).
1) il potenziale rappresentante il LAVA è fuso con la porzione terminale del far-field ventricolare rendendone difficile la distinzione;
2) il potenziale LAVA si manifesta al termine del far-field ventricolare e con una frequenza leggermente superiore rispetto a quest’ultimo;
3) il LAVA è rappresentato da un doppio potenziale che segue il far-field ventricolare, di cui la componente precoce ad alta frequenza è quasi fusa con il potenziale ventricolare che la precede, mentre la componente tardiva di bassa ampiezza risulta separata dalla precedente da un intervallo isoelettrico;
4) il LAVA, ben distinto rispetto al far-field ventricolare, si presenta sotto forma di potenziale frammentato con più componenti in assenza di intervallo isoelettrico;
5) segnale LAVA a doppio componente, di cui quella iniziale si inscrive subito dopo il complesso ventricolare, mentre la componente tardiva è registrata dopo la registrazione dell'onda T sull’ECG di superficie.
Quindi, sulla scorta del condiviso utilizzo delle aree ad anomalo segnale elettrico intracavitario quale ragionevole surrogato dell’istmo critico dell’aritmia, in quanto indicative di rallentamento della conduzione, alcuni studi clinici non randomizzati hanno suggerito che, in pazienti affetti da cardiopatia post-infartuale, l’ablazione guidata dal substrato possa essere superiore a quella “tradizionale” eseguita in corso di TV clinica
emodinamicamente tollerata(94,220-222). In particolare, il gruppo del francese
Jais ha evidenziato, per la prima volta, come la totale eliminazione dei LAVA, finalizzata all’isolamento/dissociazione delle fibre miocardiche elettricamente attive presenti nell’ambito di aree cicatriziali e peri- cicatriziali, risulti fattore predittivo indipendente di miglior outcome
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obbiettivo come possibile end- point della procedura di ablazione delle AV. Gli autori inoltre sottolineavano come la procedura guidata dai LAVA fosse praticabile in nel 70% dei pazienti, e consen- tisse l’esecuzione di procedure di ablazione meno estese e di più breve durata rispetto alle tecniche di omogeneizzazione delle cicatrici
proposte da Di Biase(220).
Nel 2015 sono stati presentati i risultati del primo trial randomizzato multicentrico, lo studio VISTA, che documenta, in pazienti con CI, la superiorità dell’ablazione guidata dal substrato, estesa a tutte le aree di alterata attività elettrica, in termini di ricorrenza delle AV (15.5% vs 48.3%) ad un anno dalla procedura ablativa (figura 9), rispetto all’ablazione delle
sole TVs cliniche mappabili(92). Dallo studio inoltre emergeva, nei pazienti
sottoposti ad ablazione substrato-guidata, una riduzione significativa della combinazione di re-ospedalizzazione per aritmia e morte, un maggior tasso di sospensione dei farmaci antiaritmici ed una diminuzione dei tempi procedurali.
Un ultima considerazione da fare, che in parte può spiegare l'alto tasso di recidiva delle TVs dopo ablazione, riguarda la natura del substrato aritmico, da non ricondursi esclusivamente a strutture anatomiche correlate alla cicatrice, ma coinvolgente anche componenti fisiopatologiche quali l'ischemia, l’infiammazione, il metabolismo e l’innervazione autonomica, che in genere non sono considerate nella selezione dei potenziali target ablativi. Da questa considerazione nasce la necessità di incorporare para-
Figura 8. Curve di Kaplan-Meier
relative alla sopravvivenza libera da eventi (morte o ricorrenza TVs) in pazienti sottoposti ad ablazione TC di TVs con e senza la completa eliminazione dei LAVA(94).
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metri funzionali, come quelli ottenuti mediante diverse tecniche di imaging non invasiva, al MEA, per affinare la scelta dei bersagli ablativi nelle TVs.
Figura 9. Studio VISTA(92).
In alto: comparazione delle curve di incidenza cumulativa per ricorrenza di TVs nei due gruppi. In basso: parametri di outcome, confronto tra gruppo sottoposto ad ablazione guidata dal substrato e gruppo sottoposto ad ablazione delle TVs cliniche mappabili .
La RMN(104,223), la TAC(105,214) e la SPECT(107) sono tecniche ben
convalidate in grado fornire informazioni dettagliate sull'anatomia cardiaca o sulla localizzazione ed estensione delle aree cicatriziali, ove di solito sono localizzati i target ablativi. È stato proposto l’utilizzo combinato della PET, in grado di differenziare dal punto di vista metabolico il miocardio normale, quello ibernato e le aree cicatriziali, con la TAC o la RMN, in grado di fornire informazioni anatomiche dettagliate con risoluzione
spaziale ≤ 1 mm e di 2–3 mm, rispettivamente(106,224). Tuttavia, come già
ricordato, l’identificazione delle aree cicatriziali e peri-cicatriziali è eseguibile anche durante MEA mediante registrazione della mappa di
voltaggio bipolare, secondo criteri ampiamente accettati(90) derivati da
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Data l’associazione tra disomogenea distribuzione dell’innervazione simpatica a livello cardiaco e rischio di sviluppo di AV, si è fatta avanti la possibilità di utilizzare le metodiche di imaging dedicate per coadiuvare le procedure di ablazione. Le aree di denervazione adrenergica individuate
mediante SPECT con 123I-MIBG hanno mostrato, dopo ricostruzione
tridimensionale del ventricolo sinistro con modello convenzionale a 17 segmenti, un livello di concordanza del 75% con le zone cicatriziali
definite in base a criteri di voltaggio durante MEA(225). Nel 2015 Klein e
collaboratori presentarono i risultati di uno studio pilota monocentrico su 15 pazienti che dimostrava, per la prima volta, la possibilità di integrare i
dati dalla scintigrafia con 123I-MIBG con il MEA per l’ablazione delle TV
post-infartuali (figura 10). Le aree definite come denervate risultavano 2,5 volte più estese rispetto alle cicatrici identificate mediante MEA. Circa il 64% dei siti sottoposti ad ablazione erano localizzati in tessuto miocardico non vitale in base alla mappa di voltaggio, mentre nella totalità dei casi le
ablazioni erano avvenute in aree denervate alla scintigrafia con 123I-MIBG,
fatto che suggeriva una potenziale maggior accuratezza di quest’ultima nel predire la localizzazione del substrato aritmico. Si otteneva un lieve beneficio in termini di ricorrenza rispetto alla tecnica ablativa tradizionale, anche se il tasso di recidiva delle TV rimaneva ancora sub-ottimale (ancora > 40% a sei mesi). Tali risultati confermano l’esistenza ed il ruolo del MIP, ovvero del tessuto miocardico denervato ma vitale, nello sviluppo di aritmie ventricolari, aprendo la strada per un approccio multidisciplinare all’ablazione delle TV che tenga conto anche di variabili fisiopatologiche,
in particolare mediante l’uso combinato della scintigrafia con 123I-MIBG e
della mappatura di voltaggio(181). I principali punti di critica a questo studio
preliminare sono l’aver introdotto un nuovo e non validato concetto di
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cicatriziali esclusivamente mediante mappatura di voltaggio, e soprattutto la mancanza di un adeguato follow-up per verificare l’outcome dei pazienti.
Figura 10. Comparazione tra mappa di voltaggio e mappa di innervazione 3D ottenuta alla
scintigrafia con 123I-MIBG(181).
A) la mappa di voltaggio individua, a livello della parete inferiore del ventricolo sinistro, un’area cicatriziale (in rosso), ove è marcato il sito sottoposto ad ablazione (freccia), circondata da border zone (in giallo-blu).
B) la mappa di innervazione mostra una parete inferiore in gran parte denervata (in rosso), circondata da un’area di captazione intermedia del tracciante (in giallo), seguita da tessuto normalmente innervato (in viola).
C) la coregistrazione della mappa di voltaggio e della mappa di innervazione dimostra che l’area di denervazione (in marrone) si estende ben oltre i limiti delle aree cicatriziali definite in base ai criteri di voltaggio.
In definitiva, è ipotizzabile che la combinazione del MEA con tecniche di imaging non invasiva in grado di eseguire un mappaggio dell’innervazione simpatica cardiaca possa consentire un ulteriore miglioramento dei risultati della procedura di ablazione delle AV, in particolare mediante l’identificazione delle aree di MIP che potenzialmente rappresentano il miglior target ablativo. A tal proposito, sembra molto promettente la SPECT che, con come già ricordato, offre la possibilità di eseguire, durante la stessa seduta di imaging, la valutazione combinata
della perfusione con 99mTc-TF e dell’innervazione adrenergica miocardica
Lo studio – Premesse e scopi