È ormai diffusamente accettata la genesi multifattoriale delle aritmie cardiache, essendo fortemente influenzata da diversi fattori strutturali e
funzionali(8). Lo sviluppo di AV presuppone, specie in caso di cardiopatie
organico/strutturali, la presenza combinata di un meccanismo di innesco che induca l’aritmia, e di un substrato anatomico in grado di perpetuarla. Mentre il più frequente substrato anatomico è identificabile nelle aree di tessuto cicatriziale interposte a bande di tessuto miocardico vitale (es
vecchi infarti del miocardio o esiti di miocarditi)(136), gli elementi alla base
dell’innesco possono essere diversi e, tra questi, uno dei più rilevanti è
sicuramente rappresentato dall’alterato tono simpatico(137-140), in grado di
influenzare tutti e tre i meccanismi alla base dello sviluppo delle AV, ovvero l’aumentata automaticità, l’attività trigger ed i circuiti di rientro.
Nelle ultime decadi lo sviluppo della medicina nucleare nell’ambito dell’imaging cardiologico, attraverso l’introduzione di un tracciante
dedicato altamente specifico, il 123I-metaiodiobenzilguanidina (123I-MIBG),
ha reso possibile la visualizzazione non invasiva dell’innervazione
adrenergica miocardica mediante metodiche scintigrafiche(141-145). Il 123I-
MIBG è un derivato della guanetidina, analogo della norepinefrina, che viene internalizzato dalle terminazioni nervose simpatiche presinaptiche postgangliari ed accumulato in vescicole sinaptiche mediante gli stessi
sistemi della norepinefrina. A differenza di quest’ultima, però, il 123I-MIBG
non viene metabolizzato dalla monoaminossidasi (MAO) e dalla catecol-O- metiltrasferasi (COMT), e non è in grado di interagire con i recettori post-
sinaptici. La specificità del 123I-MIBG per tali sistemi è stata dimostrata in
modelli animali, in cui a seguito della distruzione sperimentale dei nervi simpatici si osservava una drammatica riduzione della captazione
Introduzione – Aritmie ventricolari, tono adrenergico ed imaging nucleare
marcato deficit di captazione in cuori trapiantati(145,149,150). Il tracciante è in
grado, quindi, di svelare l’integrità delle terminazioni nervose simpatiche presinaptiche e dei relativi sistemi di reuptake della norepinefrina.
È stato dimostrato che la compromissione dell’innervazione cardiaca adrenergica, espressa da un deterioramento del rapporto di captazione
cuore/mediastino del 123I-MIBG (H/M 123I-MIBG ratio), ed in particolare
nelle acquisizioni tardive (a 4 ore dalla somministrazione del tracciante), può rappresentare un marker importante di prognosi avversa in diversi scenari clinici, in particolare attraverso la predisposizione allo sviluppo di eventi aritmici, specie in pazienti con compromissione della funzione
ventricolare sinistra di varia natura(151-158). Anche il Washout Rate, ovvero la
differenza percentuale tra captazione cardiaca precoce e tardiva del 123I-
MIBG, ha dimostrato un’associazione con il rischio di AV potenzialmente
fatali e MCI in pazienti con scompenso cardiaco(157,159-163). Alcuni dati,
inoltre, suggeriscono l’esistenza di una relazione tra miglioramento dell’innervazione cardiaca adrenergica, come conseguenza della terapia medica o della resincronizzazione cardiaca, e miglioramento del giudizio prognostico(164-171).
L’evidenza della relazione esistente tra rischio di sviluppo di AV e denervazione adrenergica cardiaca ha quindi stimolato l’esecuzione di diversi studi volti a confermare e consolidare il valore predittivo della
scintigrafia con 123I-MIBG nei confronti del rischio di AV e MCI, e a
definire, di conseguenza, un ruolo della metodica nella pratica clinica (es ai
fini della formulazione di indicazioni all’impianto di ICD)(172-176). In
particolare, nel trial prospettico multicentrico internazionale ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure), includente 691 pazienti con LVEF ≤ 35% e classe funzionale NYHA II/III,
un H/M 123I-MIBG ratio < 1,6 si associava ad un significativo incremento
Introduzione – Aritmie ventricolari, tono adrenergico ed imaging nucleare
scompenso cardiaco, le aritmie potenzialmente fatali e la morte cardiaca
(37 vs 15 %)(177). Nello studio multicentrico PARAPET (Prediction of
ARrhythmic Events with Positron Emission Tomography) in 204 pazienti con CI l’estensione della denervazione simpatica (in questo caso
quantificata mediante PET con 11C-idrossiefedrina) era associata al rischio
di arresto cardiaco improvviso, indipendentemente dalla LVEF e
dall’estensione dell’infarto(178).
La valutazione della compromissione regionale dell’innervazione
adrenergica ventricolare sinistra mediante SPECT con 123I-MIBG(179-181)
consente, rispetto a misure globali, una migliore caratterizzazione e stratificazione del rischio di morte, e più specificamente di eventi aritmici,
in soggetti cardiopatici(182,183). In uno studio prospettico multicentrico del
2010, includente 116 pazienti sottoposti a SPECT miocardica con 123I-
MIBG prima dell’impianto di ICD in prevenzione primaria, la presenza di
ampi difetti di captazione del radio-tracciante (Summed 123I-MIBG score >
26) si associava ad un elevato rischio di intervento appropriato dell’ICD
(52 vs 5 %) durante un follow-up medio di circa 2 anni(184).
La SPECT permette, inoltre, nella stessa sessione di imaging, l’utilizzo di un doppio tracciante per la valutazione combinata della
Figura 5. Studio ADMIRE-HF(177).
Confronto tra incidenza cumulativa di eventi (endpoint composito primario, progressione scompenso cardiaco, eventi aritmici e morte cardiaca) in soggetti con H/M 123I-MIBG ratio > e < 1,6.
Introduzione – Aritmie ventricolari, tono adrenergico ed imaging nucleare
perfusione miocardica regionale (tecnica di imaging di riferimento per la
sua valutazione non invasiva) mediante 99mTc-Tetrofosmina (99mTc-TF) e
dell’innervazione adrenergica miocardica mediante 123I-MIBG,
consentendo la localizzazione e quantificazione delle aree cicatriziali, nonché la valutazione della presenza e distribuzione del miocardio vitale ma denervato, ovvero con mismatch innervazione/perfusione (MIP). Bisogna infatti considerare che, nella complessa interazione tra il tono adrenergico cardiaco e perfusione miocardica regionale, una delle peculiarità è l’estrema suscettibilità delle fibre simpatiche miocardiche all’insulto ischemico rispetto ai miocardiociti, cosa che rende il tono adrenergico cardiaco intrinsecamente influenzato dalle alterazioni regionali
della perfusione miocardica(180,182,185). Mentre pazienti con disfunzione
ventricolare sinistra idiopatica spesso presentano un'alterazione diffusa ed
omogenea del tono simpatico cardiaco(158,185), i soggetti con disfunzione
sistolica ventricolare sinistra post-ischemica presentano alterazioni regionali dell’innervazione simpatica cardiaca che tipicamente si estendono oltre l’area di miocardio necrotico-cicatriziale, creando una vasta regione di denervazione adrenergica che lo ingloba (figura 6).
Vari studi, alcuni dei quali condotti su modelli animali mediante
induzione di infarti miocardici sperimentali(186,187), hanno suggerito
l'esistenza di una correlazione tra la combinazione di anomalie della perfusione e dell’innervazione simpatica miocardica, e l’inducibilità di
Figura 6. Mappe polari SPECT(180).
Mappa di perfusione (a sinistra) ottenuta con 99mTc-TF, e di innervazione adrenergica (a destra) ottenuta con 123I-MIBG. In questo soggetto con pregresso IMA anteriore si può osservare come sia presente un lieve difetto di perfusione a livello dell’area infartuata associato ad un severa denervazione simpatica a livello anteriore ed antero-settale.
Introduzione – Aritmie ventricolari, tono adrenergico ed imaging nucleare
AV(181). In particolare si ipotizza che la presenza di MIP, ovvero di aree del
ventricolo sinistro vitali ma con denervazione simpatica, predisponga
fortemente allo sviluppo di AV maligne(183) come conseguenza della
“dysregulation” dei beta-recettori post-sinaptici e relativa alterata sensibilità alla stimolazione simpatica da parte di catecolamine circolanti o disperse al di fuori del spazio sinaptico; infatti, sono stati documentati sia fenomeni di up-regulation dei beta-recettori post-sinaptici (la denervazione
si accompagna a deficit cronico di neurotrasmettitore)(137), sia fenomeni di
down-regulation recettoriale (possibile per accumulo e sovraesposizione
del vallo sinaptico da deficit di reuptake del neurotrasmettitore)(188). Alcuni
dati dimostrerebbero, rafforzando tale ipotesi, che, in pazienti con pregresso infarto miocardico, il rischio di sviluppo di AV correla con l’estensione dell’area di MIP valutata mediante scintigrafia combinata, ma
non con l’estensione dell’area infartuale(143,144,189,190).
La recente introduzione di apposite camere per l’imaging cardiaca, dotate di detettori a cristalli di Cadmio-Zinco-Tellurio allo stato solido (CZT), consente l'esecuzione della valutazione SPECT combinata con una significativa riduzione del carico di radiazioni per il paziente e con una
Introduzione – Ablazione TC di AV post-ischemiche e MIP: questioni aperte e prospettive