IL MISMATCH INNERVAZIONE/PERFUSIONE VALUTATO MEDIANTE IMAGING NUCLEARE CARDIOLOGICO NELLE ARITMIE VENTRICOLARI POST-ISCHEMICHE: UN NUOVO MODELLO FISIOPATOLOGICO CHE CI PUO' GUIDARE NELLA SELEZIONE DEL TARGET ABLATIVO

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UNIVERSITÀ DI PISA

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato

Cardiovascolare

Direttore Prof. Mario Marzilli

Tesi di specializzazione

Il mismatch innervazione/perfusione valutato mediante imaging

nucleare cardiologico nelle aritmie ventricolari post

ischemiche: un nuovo modello fisiopatologico che ci può

guidare nella selezione del target ablativo

Candidato Relatore

Dott. Nicola Scelza Prof. Mario Marzilli

Correlatore

Dott.ssa Maria Grazia Bongiorni

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Indice

INDICE

Riassunto……….

I. INTRODUZIONE……….

Prevenzione secondaria della morte cardiaca improvvisa aritmica: terapia farmacologica……… Prevenzione secondaria della morte cardiaca improvvisa aritmica: sistemi di defibrillazione impiantabili (ICD)……….…

Prevenzione secondaria della morte cardiaca improvvisa aritmica: ablazione transcatetere……….……….

Aritmie ventricolari e cardiopatia ischemica ……… Aritmie ventricolari, tono adrenergico ed imaging nucleare………. Ablazione transcatetere di aritmie ventricolari post-ischemiche e mismatch innervazione/perfusione: questioni aperte e prospettive...

II. LO STUDIO……….. Premesse e scopi..……….. Materiali e metodi……….. Risultati……….. Discussione e conclusioni……….. III. BIBLIOGRAFIA……… 1 5 7 12 15 24 29 34 42 42 44 53 67 75

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Riassunto

RIASSUNTO

L’ablazione transcatetere (TC) delle aritmie ventricolari (AV) scar-related è ancora gravata da un elevato tasso di recidiva dell’aritmia e ad oggi non sono state ancora definite la miglior strategia ablativa e gli endpoint che questa si deve prefiggere. Recentemente è stato dimostrato, da una parte il ruolo del tessuto miocardico denervato ma vitale nello sviluppo delle AV, dall’altra il miglior outcome conseguente ad una strategia ablativa substrato-guidata rivolta all’eliminazione dei LAVA (Local Abnormal Ventricular Activity). Lo scopo di questo studio è quello di descrivere per la prima volta, in pazienti sottoposti ad ablazione TC intracavitaria di AV secondarie a cardiopatia ischemica (CI) post-infartuale, gli effetti della procedura sull'innervazione e sulla perfusione miocardica regionale valutate mediante tomografia computerizzata ad emissione di singolo

fotone (SPECT) con 123_{I-metaiodiobenzilguanidina (}123_{I-MIBG) e}99m

Tc-Tetrofosmina (99m_{Tc-TF), e di analizzare le relazioni esistenti tra specifici}

parametri elettrofisiologici ottenuti al mappaggio elettro-anatomico (MEA) del ventricolo sinistro ed alterazioni miocardiche regionali del rapporto innervazione/perfusione.

Sono stati arruolati consecutivamente pazienti con indicazione all’ablazione TC endocavitaria di AV post-ischemiche ad origine ventricolare sinistra. Tutti i pazienti sono stati sottoposti, prima della

procedura ablativa, a SPECT combinata di perfusione con 99m_{Tc-TF e di}

innervazione con 123_{I-MIBG, mediante detettori al tellurio di cadmio}

zincato (CZT), e per ciascuno dei 17 segmenti del ventricolo sinistro è stata calcolata la captazione relativa di entrambi i traccianti. Considerando i singoli pazienti, presenza ed entità del mismatch innervazione/perfusione

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Riassunto

(MIP) erano definite dal Mismatch Score, ovvero dalla differenza tra il

difetto di captazione del 123_{I-MIBG espresso dall’SS-MIBG (Summed}123

I-MIBG Score) e quello del 99m_{Tc-TF espresso dall’SRS (Summed Rest}

Score). Considerando i dati per segmento la quantificazione del grado di MIP regionale (Regional Mismatch Grade) è stata ottenuta dalla differenza

tra le captazioni normalizzate di 123_{I-MIBG e}99m_{Tc-TF. I pazienti sono stati}

successivamente sottoposti a studio elettrofisiologico invasivo e MEA con ottenimento di una mappa di voltaggio bipolare completa del ventricolo

sinistro (distanza punto-punto < 20 mm) in cui le aree infartuali e quelle

peri-infartuali sono state definite in base ad un voltaggio, rispettivamente, ≤ 0,5 mV e tra 0,5-1,5 mV. La successiva ablazione TC, eseguita da operatori non a conoscenza dei risultati della SPECT, è stata principalmente finalizzata all’eliminazione dei LAVA. Mediante analisi post-processing la geometria ventricolare sinistra ottenuta al MEA è stata suddivisa in 17 segmenti e per ciascuno di questi è stato calcolato il voltaggio medio. Infine è stata eseguita per ciascun paziente un’analisi “off-line”, segmento per segmento, dei dati scintigrafici di perfusione ed innervazione, e di quelli ottenuti al MEA per evidenziare eventuali relazioni esistenti tra aree di MIP e specifici parametri elettrofisiologici intracavitari delle aree sottoposte ad ablazione. A circa sei mesi dalla procedura ablativa in tutti i pazienti è stata ripetuta una SPECT combinata di perfusione ed innervazione per valutare le modificazioni del MIP dopo l’eliminazione dei LAVA. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a stretto follow-up con esame clinico, Holter ECG sequenziali, ecocardiogramma ed interrogazione dell’ICD nei portatori di device. Per quanto riguarda l’outcome abbiamo considerato come end-point di efficacia del trattamento ablativo l’assenza di recidiva di tachicardia ventricolare sostenuta (TVS) e/o la riduzione ≥ 75% dei battiti ectopici ventricolari (BEV). In base a tale criterio, al follow-up la popolazione in studio è stata suddivisa in Responders - R

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Riassunto

(68,75%) e Non Responders - NR (31,25%) al fine di identificare possibili fattori predittivi di successo. Non è stato applicato alcun “blanking period”. Sono stati arruolati 16 pazienti (14 maschi, 87,5%) di età media 68 ± 9,9 anni. Complessivamente i volumi ventricolari risultavano aumentati e la funzione sisto-diastolica ventricolare sinistra compromessa. Cicatrici miocardiche sono state riscontrate in 53 (19,5%) dei 272 segmenti analizzati. Aree di MIP erano presenti in tutti i pazienti, in 138 dei 272 (50,7%) segmenti analizzati, ed in particolare in 112 dei 219 (51,1%) segmenti vitali ed in 26 dei 53 (49,1%) segmenti scintigraficamente necrotici. I segmenti con MIP mostravano una perfusione ed un’innervazione marcatamente ridotte rispetto ai segmenti normali, mentre rispetto ai segmenti necrotici senza mismatch presentavano una perfusione nettamente superiore ma un’innervazione sostanzialmente sovrapponibile e, in entrambi i casi, fortemente depressa. Nei segmenti con MIP il voltaggio medio era più elevato rispetto ai segmenti cicatriziali senza mismatch (2,6 ± 1,7 vs 1,4 ± 1 mV, p<0,001), ma più basso rispetto ai segmenti normali (4,4 ± 2,3 mV, p<0,001). L’ablazione è stata eseguita in 74 segmenti, principalmente in quelli con MIP (70,3%), che si è dimostrato il più forte fattore predittivo indipendente della presenza di LAVA allo studio elettrofisiologico, anche all’analisi multivariata e dopo correzione per altre variabili funzionali (OR 4,78; 95%IC 2,2-10,3; p<0.001). I segmenti scelti come bersaglio ablativo presentavano, rispetto a quelli non ablati, un più elevato Regional Mismatch Grade (0,8 ± 0,7 vs 0,5 ± 0,7; p<0,001) e mostravano, a seguito della procedura, una sua significativa riduzione (da 0,8 ± 0,7 a 0,5 ± 0,6; p=0,01), principalmente legata ad un’importante riduzione della perfusione. Tra i parametri ablativi la “contact force” durante la procedura è risultata significativamente più alta nei R (18,1 ± 2,7 vs 13,4 ± 2,6 g; p=0,006). Nessuna differenza significativa è emersa per quanto riguarda il SRS, l’SS-MIBG ha mostrato un incremento maggiore

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Riassunto

nel gruppo dei NR, mentre nei Responders si è osservata una riduzione del MIP maggiore (Delta Mismatch Score -3,6 ± 2,5 vs 0,4 ± 1,7; p=0,005) e significativa (da 8,9 ± 3,4 a 5,3 ± 2,9; p=0,01). La riduzione del MIP, espressa dal Delta Mismatch Score, è risultata essere l’unico parametro

clinico-strumentalepredittivodisuccesso(OR2,6;95%IC 1,1-6,4; p=0,03).

Le AV sono frequenti nei pazienti con cardiopatia ischemica post-infartuale, in cui le alterazioni dell'innervazione simpatica cardiaca possono predisporre allo sviluppo di anomalie elettriche e, in ultima analisi, di AV maligne. I nostri dati mostrano che tali anomali segnali originano quasi esclusivamente a livello di segmenti miocardi caratterizzati da MIP, ovvero con compromessa innervazione simpatica a fronte di una vitalità più o meno conservata, e che il successo della procedura ablativa è fortemente associato ad una sua riduzione. É quindi ipotizzabile per la SPECT combinata un potenziale ruolo, integrativo dei dati ottenuti allo studio elettrofisiologico nella guida all’identificazione dei target ablativi, e nella definizione del rischio di ricorrenza di eventi aritmici in soggetti sottoposti ad ablazione. Ulteriori studi su campioni più numerosi sono necessari per confermare la validità dell’ablazione mismatch-guidata delle AV.

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Introduzione

I. INTRODUZIONE

Le malattie cardiovascolari sono responsabili di circa 17 milioni di decessi ogni anno nel mondo, di cui approssimativamente il 25% per morte cardiaca improvvisa (MCI), intesa come decesso non traumatico, riconducibile a cause cardiache, che interviene inaspettatamente entro

un’ora dall’insorgenza dei sintomi in soggetti in apparente benessere(1)_{. Nei}

soggetti giovani le principali cause di MCI sono rappresentate dalle canalopatie, dalle cardiomiopatie, dalle miocarditi e dall’abuso di

sostanze(2-5)_{, mentre nella popolazione più anziana predominano le}

patologie cronico-degenerative come la cardiopatia ischemica (CI), le

valvulopatie e lo scompenso cardiaco(6,7)_.

Le aritmie ventricolari (AV), ed in particolare la tachicardia ventricolare sostenuta (TVs) e la fibrillazione ventricolare (FV), rappresentano la principale causa di morte in soggetti cardiopatici e riconoscono quali principali fattori predisponenti le cardiopatie

organico/strutturali come la CI(8)_{. Sono stati proposti una serie di marker}

non invasivi di rischio per MCI in soggetti con CI tra i quali la presenza di potenziali tardivi, la ridotta variabilità della frequenza cardiaca, la sensibilità recettoriale, la dispersione dell’intervallo QT, che, nonostante i risultati promettenti di studi preliminari, non hanno trovato consenso per un loro utilizzo nella pratica clinica. Allo stato attuale l’unico indicatore che ha dimostrato un’associazione consistente con l’incremento del rischio di MCI nel contesto della CI è la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), tanto che, nonostante la scarsa accuratezza e riproducibilità, rimane ancora il parametro decisivo nel porre indicazione al defibrillatore impiantabile (ICD) in prevenzione primaria. Tra le variabili emergenti,

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Introduzione

sembrano promettenti gli indicatori biochimici come il peptide natriuretico cerebrale e il frammento N-terminale del propeptide natriuretico cerebrale,

che hanno dimostrato risultati incoraggianti negli studi preliminari(9,10)_.

In Figura 1 è riportato l’algoritmo diagnostico da utilizzare in pazienti con TVs o fibrillazione ventricolare (FV), proposto nelle ultime linee guida ESC 2015 per il trattamento delle AV e la prevenzione della MCI.

Figura 1. Algoritmo diagnostico nel paziente con TVs o fibrillazione ventricolare(8)

ACEi = inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina; CAD = malattia coronarica; CMD = cardiomiopatia dilatativa; ECG = elettrocardiogramma; ETE = ecocardiografia transesofagea; FEVS = frazione di eiezione ventricolare sinistra; FV = fibrillazione ventricolare; ICD = cardioverter-defibrillatore impiantabile; LG = linee guida; MCI = morte cardiaca improvvisa; NSTEMI = infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST; RMC = risonanza magnetica cardiaca; SEF = studio elettrofisiologico; STEMI = infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST; TC = tomografia computerizzata TV = tachicardia ventricolare.

a _{storia clinica di dolore toracico, dispnea e sintomi associati a determinate condizioni cardiache ed ereditarie.}

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Introduzione – Prevenzione secondaria della MCI aritmica: terapia farmacologica

Prevenzione secondaria della morte cardiaca improvvisa

aritmica: terapia farmacologica

L’aspetto fondamentale nella gestione delle AV e nella prevenzione della MCI è rappresentato dall’ottimale controllo e trattamento delle patologie sottostanti e delle comorbidità. La correzione degli squilibri elettrolitici, ed in particolare dell’ipopotassiemia, condizione di frequente riscontro in pazienti con scompenso cardiaco che fanno ricorso ad elevate dosi di diuretici potassio-disperdenti, può favorire il controllo del trigger di innesco coinvolto nelle AV. La somministrazione di magnesio può esser di

ausilio specificamente nel controllo degli episodi di torsione di punta(11)_.

La terapia farmacologica antiaritmica non ha dimostrato una chiara capacità di ridurre la MCI in pazienti con storia di precedente AV potenzialmente fatale.

Con l’eccezione dei beta-bloccanti, nessun antiaritmico ha dimostrato, in trial clinici randomizzati, efficacia nel trattamento primario delle AV potenzialmente fatali e nella prevenzione della MCI. I beta-bloccanti sono efficaci nella soppressione di battiti ectopici ventricolari (BEV) ed AV, così come nel ridurre la MCI in un ampio spettro di cardiopatie in pazienti con e senza scompenso cardiaco. Nello studio MADIT-II pazienti portatori di ICD (in prevenzione primaria per severa riduzione post-infartuale della LVEF) trattati con dosi massimali di beta-bloccanti presentavano una significativa riduzione dell’incidenza di episodi di AV richiedenti l’intervento del defibrillatore rispetto a pazienti che non assumevano il

farmaco(12)_{. Per queste evidenze, e per la loro relativa sicurezza, i}

beta-bloccanti sono considerati il cardine della terapia farmacologica antiaritmica, anche se recentemente uno studio di registro, coinvolgente quasi 35000 pazienti con infarto miocardico acuto (IMA), ha evidenziato che in presenza di due o più fattori di rischio per shock (età > 70 anni, FC >

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110 bpm, PAS < 120 mmHg) il loro utilizzo si associa ad un incremento

significativo del rischio di scompenso cardiaco acuto e morte(13)_.

L’utilizzo di amiodarone si associa a riduzione delle morti aritmiche dato che il farmaco può prevenire l’insorgenza o determinare l’arresto delle

AV(14)_{. Nonostante il trial SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart}

Failure) abbia mostrato una mancanza di beneficio in termini di

sopravvivenza rispetto a placebo in pazienti con LVEF < 35%(15)_{, e}

nonostante i sui possibili importanti effetti collaterali, l’amiodarone rappresenta un farmaco antiaritmico di prima linea in caso di AV sintomatiche visto che in ogni caso non si associa ad un peggioramento

della prognosi di questi pazienti(16)_{. Inoltre, da una metanalisi degli studi}

clinici randomizzati sull’amiodarone in pazienti con pregresso IMA o scompenso sistolico, è emerso un significativo minor rischio di MCI rispetto al placebo e una riduzione, sebbene non statisticamente

significativa (1,5%), del rischio assoluto di morte per tutte le cause(17)_.

Il sotalolo è efficace nella soppressione delle AV, riduce la ricorrenza di tachicardie ventricolari (TV) in pazienti portatori di ICD senza tuttavia

aumentarne la sopravvivenza(18)_{, può essere di beneficio in caso di ricorrenti}

erogazioni di shock, anche inappropriati in seguito ad aritmie

sopraventricolari(19)_{. Il farmaco può essere utilizzato con sicurezza in}

pazienti con CI non scompensati(20,21)_{, mentre non vi si dovrebbe ricorrere}

in caso di severa disfunzione ventricolare sinistra post-infartuale, a meno che i soggetti non siano portatori di ICD; infatti lo studio SWORD con d-sotalolo, coinvolgente 3121 di questi pazienti, è stato interrotto precocemente per incremento della mortalità probabilmente legato

all’effetto proaritmico del farmaco(22)_.

I farmaci di classe IC (flecainide, propafenone) e IA (chinidina, procainamide, disopiramide) possono talora essere utilizzati per il controllo delle AV, ma sono controindicati nella CI, i primi per evidenza di

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incremento significativo post-infartuale della mortalità e degli arresti cardiaci non fatali, i secondi per estensione della controindicazione dato il

mancato beneficio in termini di sopravvivenza(23)_.

Data la scarsità di dati sulla terapia farmacologica antiaritmica di combinazione, l’associazione di più farmaci dovrebbe essere riservata ai casi di insoddisfacente soppressione degli episodi aritmici con altri trattamenti, compresa la monoterapia con diversi farmaci antiaritmici e l’ablazione transcatetere (TC). Nei pazienti con frequenti episodi di TVs sono state utilizzate associazioni di bloccanti dei canali del sodio e del potassio (es. mexiletina e sotalolo, o amiodarone e flecainide/propafenone). Nello studio OPTIC (The Optimal Pharmacological Therapy in Cardioverter Defibrillator Patients), condotto in pazienti portatori di ICD con compromissione della LVEF e AV maligne spontanee o inducibili alla stimolazione ventricolare programmata, la combinazione di amiodarone con beta-bloccanti si associava ad una significativa riduzione degli shock erogati dal device (70%), sia appropriati che non (es per rapida risposta ventricolare ad aritmie sopraventricolari), rispetto al trattamento con solo

beta-bloccante o sotalolo(24)_{. Anche la ranolazina è stata utilizzata in}

associazione ad altri agenti antiaritmici per la soppressione della TVs

refrattarie(25)_{. La terapia di combinazione si accompagna, tuttavia, a}

frequenti ed importanti effetti collaterali che ne condizionano la prosecuzione. Le principali caratteristiche, indicazioni e controindicazioni dei farmaci antiaritmici sono illustrate nella tabella I.

Tabella I. Principali caratteristiche, indicazioni e controindicazioni dei farmaci antiaritmici(8)_.

FARMACO ANTIARITMICO (classe di VW) DOSAGGIOPER VIAORALE (mg/die)

EFFETTIAVVERSICOMUNIO

IMPORTANTI INDICAZ. CONTROINDICAZIONIAVVERTIMENTICARDIACHEED

Disopiramide (IA) 250-750 Effetti inotropi negativi, prolungamento QRS, blocco AV, effetti pro-aritmici (FluA, TVS monomorfa, TdP occasionale), effetti anticolinergici).

TVS BEV

Grave malattia del NS e gravi disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), gravi disturbi della conduzione intraventricolare, pregresso IMA, CAD, SC, ridotta EF, ipotensione.

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Procainamide (IA) 1000-4000 Eruzione cutanea, mialgia, vasculite, ipotensione, lupus, agranulocitosi, bradicardia, prolungamento del QT, TdP

TVS Malattia del NS e disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), disturbi della condu-zione intraventricolare, pregresso IMA, CAD, SC, ridotta EF, ipotensione, Brugada.

Mexiletina (IB) 450-900 Tremore, disartria, vertigini,

disturbi GI, ipotensione, BS. LQTS3TVS Malattia del NS e disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), SC severo, ridotta EF, LQTS ereditaria (diversa da LQTS3), trattamenti associati a prolungamento QT.

Flecainide (IC) 200-400 Effetti inotropi negativi, allargamento del QRS, blocco AV, BS,

effetti pro-aritmici (FluA, TVS monomorfa, TdP occasionale), aumentata mortalità dopo IMA.

BEV TVS

Malattia del NS e gravi disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), FA/FluA (in assenza di uso concomitante di agenti che possono indurre blocco AV), gravi disturbi della conduzione intraventricolare, pregresso IMA, CAD, SC, ridotta EF, valvulopatia emodinamicamente significativa, Brugada, LQTS ereditaria (diversa da LQTS3), trattamenti concomitanti associati a prolungamento del QT.

Propafenone (IC) 450-900 Effetti inotropi negativi, disturbi GI, prolungamento del QRS, blocco AV, BS, effetti pro-aritmici (FluA, TVS monomorfa, TdP occasionale).

BEV

TVS Grave BS, malattia del NS e disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), FA/FluA (senza concomitante uso di agenti che possono indurre blocco AV), disturbi della conduzione intraventricolare, pregresso IMA, CAD, SC, ridotta EF, valvulopatia emodinamica, Brugada, LQTS ereditaria (diversa da LQTS3), trattamenti associati a prolungamento del QT.

Beta-bloccanti (II) Variabile Broncospasmo, ipotensione, BS, blocco AV, affaticamento, depressione, disturbi della sfera sessuale.

BEV TVS LQTS CPVT

Grave BS, malattia del NS e disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), fase acuta dell’IMA (evitare in presenza di bradicardia, ipotensione, insufficienza VS), SC riacutizzato, angina di Prinzmetal.

Amiodarone (III) 200-400 Fibrosi polmonare, ipo- ed ipertiroidismo, disturbi neurologici, depositi corneali, fotosensibilità, decolorazione cutanea, epatotossicità, BS, prolungamento del QT e TdP occasionale.

TVS

FV Condizioni e trattamenti concomitanti associati a prolungamento del QT, LQST ereditaria, BS (eccetto in caso di arresto cardiaco), malattia del NS o gravi disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), SC riacutizzato o cardiomiopatia.

Sotalolo (III) 160-320 Stessi effetti avversi degli altri

beta-bloccanti e TdP. CAVDTVS Grave BS, malattia del NS e disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), SC severo, angina di Prinzmetal, LQTS ereditaria, trattamenti concomitanti associati a prolungamento del QT.

Verapamil (IV) 120-480 Effetti inotropi negativi (specie nei pazienti con ridotta EF), eruzione cutanea, disturbi GI, ipotensione, BS, blocco AV, TVS.

TFVS Grave BS, malattia del NS e disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), fase acuta dell’IMA (evitare in presenza di bradicardia, ipotensione, insufficienza VS), SC, EF marcatamente depressa, FluA o FA associati a vie di conduzione accessorie (es sindrome di WPW).

Chinidina 600-1600 Nausea, diarrea, disturbi uditivi e visivi, stato confusionale, ipotensione, trombocitopenia, anemia emolitica, anafilassi, prolungamento del QRS e QT, TdP.

TVS FV SQTS Brugada

Malattia del NS e disturbi della conduzione AV (in assenza di PM), gravi disturbi della conduzione intraventricolare, pregresso IMA, CAD, SC, ridotta EF, ipotensione, LQTS ereditaria, trattamenti concomitanti associati a prolungamento del QT.

Ranolazina 750-2000 Vertigini, nausea, costipazione, ipotensione, disturbi GI, emicrania, eruzione cutanea, BS,

prolungamento del QT.

LQTS3 Grave bradicardia e malattia del NS, SC severo, LQTS ereditaria, trattamenti associati a prolungamento del QT.

AV = atrioventricolare; BEV = battiti ectopici ventricolari; BS = bradicardia sinusale; CAD = malattia coronarica; CAVD = cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro; CPVT = tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica; EF = frazione di eiezione ventricolare sinistra; FA = fibrillazione atriale; FluA = flutter atriale; FV = fibrillazione ventricolare; GI = gastrointestinali; IMA = infarto miocardico acuto; LQTS = sindrome del QT lungo; LQTS3 = LQTS tipo 3; NS = nodo del seno; PM = pacemaker; SC = scompenso cardiaco; SQTS = sindrome del QT corto; TdP = torsione di punta; TFVS = tachicardia fascicolare ventricolare sinistra; TVS = tachicardia ventricolare sostenuta; VS = ventricolo sinistro; VW = Vaughan Williams; WPW = Wolff-Parkinson-White.

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Le modificazioni strutturali legate al rimodellamento ventricolare secondario ad IMA o a cardiomiopatie si associano ad alterazioni di canali ionici che possono predisporre allo sviluppo di AV. Alcuni farmaci, come gli ACE inibitori, i bloccanti del recettore dell’angiotenosina II e gli antagonisti dei mineralcorticoidi stimolano il rimodellamento ventricolare inverso ed hanno dimostrato di ridurre il tasso di MCI, specie in pazienti

con compromissione della LVEF(26-29)_{. Infine, per ridurre il rischio MCI}

aritmica, possono essere utili la terapia anticoagulante o antiaggregante per prevenire occlusioni coronariche trombotiche in pazienti ad elevato rischio(30)_{, e la terapia con statine in pazienti ad elevato rischio di AV}

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Introduzione – Prevenzione secondaria della MCI aritmica: ICD

Prevenzione secondaria della morte cardiaca improvvisa

aritmica: sistemi di defibrillazione impiantabili (ICD)

Diversi studi hanno dimostrato il beneficio dall’impianto di ICD in prevenzione primaria in pazienti ad alto rischio di MCI, in termini di

prevenzione della morte aritmica e prolungamento della sopravvivenza(32)_,

anche se recentemente il trial DANISH(33)_{, che ha arruolato 1116 pazienti}

con severa disfunzione sistolica ventricolare sinistra secondaria a cardio-patia non-ischemica, non ha evidenziato benefici derivanti dall’impianto profilattico di ICD sull’endpoint primario di mortalità per tutte le cause, ponendo forti dubbi sulla sua utilità in questa categoria di pazienti.

Per quanto riguarda invece la prevenzione secondaria, una metanalisi di tre diversi trial condotti in pazienti con pregresso arresto cardiaco o AV potenzialmente fatale (instabilità emodinamica o sincope) che hanno paragonato il trattamento con ICD alla terapia medica antiaritmica,

prevalentemente amiodarone e sotalolo(34-36)_{, ha concluso che la terapia con}

ICD si associa ad una riduzione del 50% delle morti aritmiche e del 28%

della mortalità globale(37)_{. In tabella II sono illustrate le raccomandazioni}

ESC all’impianto di ICD per la prevenzione secondaria della MCI aritmica.

Tabella II. La terapia con ICD per la prevenzione secondaria della MCI aritmica(8)_.

Raccomandazione Classe Livello di evidenza

L’impianto di ICD è raccomandato nei pazienti con FV documentata o TVS emodinamicamente non tollerata in assenza di cause reversibili o entro 48 ore post-infarto, che sono in terapia medica cronica ottimizzata e hanno una ragionevole aspettativa di vita > 1 anno in buon stato funzionale.

I A

L’impianto di ICD deve essere preso in considerazione nei pazienti con TVS ricorrente (non entro 48 ore post-infarto), che sono in terapia medica cronica ottimizzata, hanno normali valori di EF e hanno una ragionevole aspettativa di vita > 1 anno in buono stato funzionale.

IIa C

Nei pazienti con FV/TVS ed indicazione all’impianto di ICD, può essere presa in considerazione la terapia con amiodarone se l’ICD non è disponibile, se è controindicato per motivi medici concomitanti o se è rifiutato dal paziente.

IIb C

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Circa il 20% dei soggetti in prevenzione primaria ed il 45% di quelli in prevenzione secondaria ricevono almeno uno shock appropriato nei due

anni successivi all’impianto di ICD(38,39)_{. Diversi farmaci, ed in particolare}

la combinazione di amiodarone e beta-bloccanti(24,40)_{, hanno dimostrato}

efficacia nella riduzione degli shock erogati dal device, sia appropriati che non, tuttavia spesso sono abbandonati per importanti effetti collaterali. Gli ICD, se da una parte generalmente consentono l’interruzione degli episodi di TV/FV evitando la MCI, dall’altra, non prevenendo la recidiva aritmica, non annullano il rischio di morte per AV maligna e non apportano benefici per quanto riguarda l’incremento di mortalità legato a scompenso cardiaco progressivo secondario agli episodi aritmici ed alla loro interruzione

mediante shock(38,41,42)_{; inoltre a seguito dell’aritmia il paziente può andare}

incontro a sincope prima dell’erogazione della terapia da parte del device con i conseguenti rischi per il paziente e per la comunità. L’impianto di ICD, specie nei pazienti che sperimentano la defibrillazione, può

comportare una riduzione della qualità di vita(24,38,39,43-45)_{ed accompagnarsi}

ad importante stress psicologico: disturbi d’ansia e depressione(46-48)_{, perdita}

di autonomia(49)_{, disturbi del sonno}(50) _{e dell’immagine corporea}(51)_{, problemi}

di idoneità a mansioni ed attività sportive(52)_. _{Infine è doveroso ricordare}

che il device espone a dei rischi: un recente studio su 3000 pazienti portatori di ICD ha evidenziato, a 12 anni, un’incidenza cumulativa di eventi avversi del 20% per shock inappropriati, del 6% per infezioni e del

17% per malfunzionamento del dispositivo(53)_.

Un aspetto innovativo delle linee guida ESC 2015 sul trattamento delle AV e prevenzione della MCI riguarda la formulazione di una raccomandazione per il defibrillatore sottocutaneo, di classe IIa in alternativa all’ICD quando non vi siano indicazioni concomitanti al pacing od alla resincronizzazione, e di classe IIb in presenza di accesso venoso difficile, dopo espianto settico o in previsione di una terapia a lungo

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termine in soggetti giovani; le evidenze in tema di efficacia e sicurezza del defibrillatore sottocutaneo sono supportate da 9 studi clinici includenti circa 1200 pazienti. Una indicazione di classe IIb viene fornita anche per il defibrillatore indossabile per il quale l’evidenza non si fonda ancora su trial

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Introduzione – Prevenzione secondaria della MCI aritmica: ablazione transcatetere

Prevenzione secondaria della morte cardiaca improvvisa

aritmica: ablazione transcatetere

L’ablazione transcatetere (TC), approccio terapeutico ormai consolidato per il trattamento delle AV specie in pazienti con cardiopatia organica, portatori o meno di ICD, e refrattarietà dell’aritmia alla terapia farmacologica, può esitare nell’interruzione acuta e permanente dell’aritmia, o nella riduzione degli episodi aritmici ricorrenti. Inoltre è spesso utilizzata nelle TV incessanti (presenti per oltre il 50% del tempo in un periodo di 12 ore nonostante i tentativi di cardioversione farmacologica e/o elettrica) e negli storm aritmici (tre o più interventi dell’ICD nell’arco di 24 ore) dove può consentire l’immediata interruzione dell’aritmia potenzialmente fatale e la riduzione del tasso di ricorrenza degli episodi di

tempesta aritmica rispetto alla sola terapia medica(54-56)_.

Cinque studi prospettici multicentrici hanno valutato il ruolo dell'ablazione TC nel trattamento delle TVs in pazienti con cardiopatia organica, in larga prevalenza affetti da CI post-infartuale, dimostrando che la procedura di ablazione riduce i successivi interventi degli ICD e previene, a differenza di quest’ultimi, la ricorrenza degli episodi aritmici; circa il 50% dei pazienti arruolati in questi studi aveva una prognosi favorevole (non recidive di TV durante il periodo di follow-up) e la procedura risultava più efficace della terapia farmacologica antiaritmica. Nello studio “Multicenter Thermocool Ventricular Tachycardia Ablation Trial” è riportato un tasso di successo della procedura in fase acuta, espresso dalla abolizione di tutte le TV inducibili, del 49% e l’assenza di

recidive aritmiche a 6 mesi dalla procedura nel 53% dei soggetti trattati(57)_.

Nel trial “Cooled RF Multi Center Investigators Group” il successo della procedura in fase acuta era stato del 41% e l’assenza di recidive aritmiche a

13 mesi del 46%(58)_{. Nel trial “Prospective Euro-VT” il successo della}

(19)

51% dei casi ad un anno(59)_{. Nel trial SMASH-VT (Substrate Mapping and}

Ablation in Sinus Rhythm to Halt Ventricular Tachycardia Trial) pazienti con compromissione post-ischemica della LVEF erano stati sottoposti ad impianto di ICD in prevenzione secondaria; una parte di questi era stata inoltre sottoposta ad ablazione TC con approccio guidato dal riconoscimento del substrato. Durante un follow-up medio superiore ai due anni si osservava una significativa riduzione degli episodi di TV (12% vs 33%) e degli shock appropriati erogati dagli ICD (9% vs 31%) nei pazienti

sottoposti ad ablazione(60)_{. Infine, nel trial VTACH (Ventricular Tachycardia}

Ablation in Coronary Heart Disease), in pazienti con LVEF ≤ 50% per pregresso IMA e TVs emodinamicamente stabili, randomizzati all’impianto di ICD e all’impianto più ablazione, il tasso di assenza di ricorrenza di TVs a 24 mesi era significativamente più elevato nel gruppo sottoposto anche ad ablazione (47% vs 29%) con significativa riduzione degli shock appropriati

erogati dagli ICD(61)_{. Una metanalisi del 2011}(62)_{, comprendente 2 trial}

randomizzati pubblicati(60,61)_{, 2 trial randomizzati disponibili solo sotto}

forma di abstract(63,64)_{ed uno studio osservazionale}(65) _{selezionati in base}

alla presenza di un gruppo di controllo, ha riportato, durante un follow-up di 6-22 mesi, una minor incidenza di ricorrenza di TVs nei soggetti sottoposti ad ablazione in aggiunta alla terapia medica (35 vs 55 %), senza tuttavia effetti significativi sulla mortalità (12 vs 14 %).

In effetti sono scarse le evidenze riguardo un’eventuale impatto favorevole della procedura ablativa in termini di sopravvivenza in questi pazienti, anche se un recente studio retrospettivo internazionale includente 2061 pazienti con cardiopatia organica sottoposti ad ablazione di TVs scar-related in centri di elevata esperienza ha evidenziato, ad un anno dalla procedura, l’assenza di recidiva di TV nel 70% dei casi ed una

sopravvivenza del 90%(66)_{. Inoltre, non vi sono studi che abbiano}

(20)

impianto di ICD) delle TVs in soggetti con compromissione della funzione ventricolare sinistra; per tale motivo, al momento attuale, l’impianto di ICD deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti sottoposti ad ablazione di TVs con LVEF < 45%. Quindi, nonostante alcuni dati siano incoraggianti, il follow-up a lungo termine rimane insoddisfacente e ciò pone la necessità di indirizzare la ricerca verso l’identificazione di target ablativi riproducibili e di indici prognostici favorevoli di outcome ablativo.

Le TV scar-related, tipicamente monomorfe, sono il bersaglio ideale della procedura ablativa, a differenza delle TV polimorfe spesso associate ad ischemia miocardia acuta, canalopatie o ipertrofia ventricolare. I pazienti con TVs secondarie a cicatrici miocardiche sono quelli che mostrano il maggior beneficio in termini di outcome a seguito della

procedura di ablazione rispetto a soggetti con TVs non correlate alla CI(67)_;

il tasso di successo della procedura è risultato dipendente dall’estensione delle zone cicatriziali post-infartuali rappresentate da aree a basso voltaggio

al mappaggio elettro-anatomico (MEA)(68)_.

Nella cardiomiopatia dilatativa, dove le AV maligne rappresentano la principale causa di morte insieme allo scompenso cardiaco progressivo, il substrato delle TV è altamente complesso in relazione alla multifattorialità della patologia e la procedura di ablazione dovrebbe essere riservata a pazienti con chiaro meccanismo alla base dell’aritmia (es rientro branca-branca). Nella cardiomiopatia ipertrofica il rischio annuale di AV maligne è dell’1-2% e l’ablazione TC può essere presa in considerazione in pazienti con evidenza di origine focale della TV. Nella displasia aritmogena del ventricolo destro il MEA può consentire l’identificazione di regioni di sostituzione fibro-adiposa e guidare la procedura di ablazione che ha dimostrato ridurre la frequenza degli episodi aritmici senza tuttavia

(21)

il ventricolo sinistro non compattato non vi è generalmente indicazione alla terapia ablativa.

Anche le patologie infiammatorie dei tessuti cardiaci (endocarditi, miocarditi e pericarditi) possono essere alla base dello sviluppo di AV. Nelle miocarditi le AV maligne possono presentarsi in fase acuta o tardivamente a seguito dell’evoluzione della cardiomiopatia infiammatoria con disfunzione ventricolare sinistra, caso, quest’ultimo, in cui il

trattamento ablativo può essere risolutivo(72)_{. L’ablazione TC, in}

associazione con la terapia medica antiaritmica, è stata utilizzata con successo come trattamento palliativo, per bloccare storm aritmici ed eliminare una o più TVs inducibili, in pazienti con AV associate a

sarcoidosi cardiaca(73,74)_.

Per quanto riguarda le AV che si sviluppano in assenza di cardiopatia organico-strutturale, oltre i due terzi dei BEV e delle TV idiopatiche

originano dal tratto di efflusso del ventricolo destro (RVOT)(75)_{. Altre}

possibili sedi di origine sono rappresentate dalle cuspidi aortiche, tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), grandi vene cardiache, miocardio subepicardico, area di continuità aorto-mitralica, arteria polmonare. L’ablazione TC è indicata nei pazienti con AV ad origine dal RVOT, mentre nei casi di origine dal LVOT, dalle cuspidi coronariche, dall’epicardio e dalle vene polmonari, visto il possibile rischio di complicanze maggiori legate alla procedura (rottura di cuore con tamponamento, stroke, danno valvolare e coronarico), dovrebbe essere presa in considerazione dopo

fallimento della terapia medica antiaritmica(76)_{. In caso di forme non}

responsive ai farmaci antiaritmici di classe Ic e/o beta-bloccanti, l’ablazione TC di AV ad origine dagli anelli valvolari mitralico o

tricuspidale rappresenta un’opzione terapeutica efficace(77)_{. Esistono poi}

tutta una serie di TV idiopatiche monomorfe o polimorfe che possono manifestarsi tanto in cuori sani quanto in presenza di cardiopatie organiche,

(22)

e che possono essere trattate efficacemente con l’ablazione TC: TV

fascicolari sinistre verapamile-sensibili (terapia di prima linea)(78,79)_,_{TV da}

rientro branca-branca (rara aritmia spesso associata a cardiomiopatie in cui l’ablazione di una delle due branche, in genere la destra per motivi di

accessibilità, è curativa)(80)_{, TV interfascicolari e TV focali ad origine dal}

sistema di Purkinje distale (possibile trattamento definitivo)(81)_{. L’ablazione}

TC di BEV triggeranti episodi di torsione di punta o FV dovrebbe essere presa in considerazione in pazienti con AV ricorrenti idiopatiche data

l’elevata percentuale di successo a breve e a lungo termine(82)_.

L’ablazione TC non ha invece alcun ruolo nel trattamento delle sindromi aritmogene primitive; può essere presa in considerazione nella sindrome di Brugada in pazienti con storia di storm aritmico o di ripetuti

interventi appropriati dell’ICD(83)_.

La tecnica. Attualmente, attraverso le moderne tecniche di

elettrofisiologia, è possibile eseguire un MEA delle camere cardiache, ottenere una mappa di attivazione tridimensionale delle aritmie (se inducibili ed emodinamicamente tollerate), localizzare il probabile substrato sottostante ed eliminarlo attraverso una precisa e selettiva

procedura di ablazione con radiofrequenza (RF)(84)_{, ad oggi la più utilizzata}

energia ablativa data la sua semplicità e sicurezza. A tal scopo generalmente sono utilizzati i nuovi cateteri ablatori irrigati che, attraverso il raffreddamento dell’interfaccia elettrodo-tessuto, consentono l’erogazione di RF a maggior potenza producendo lesioni tissutali più ampie e profonde rispetto ad elettrodi solidi standard, e riducendo allo stesso tempo il rischio di carbonizzazione del tessuto durante l’erogazione di energia. Ciò favorisce il successo della procedura, specie in caso di circuiti complessi e vie di rientro localizzate profondamente nel tessuto

(23)

Il MEA, eseguito mediante strumentazione dedicata (figura 2) costituita sostanzialmente da un catetere ablatore a RF e da un sistema di mappaggio 3D (CARTO, EnSite NavX), consente la ricostruzione della geometria delle camere cardiache attraverso metodo di campionamento punto per punto, mentre si visualizza in real-time la posizione del

catetere(88,89)_{. ECG di superficie ed elettrogrammi endocavitari (EGM) sono}

continuamente monitorati e registrati attraverso un sistema di elettrofisiologia multicanale.

Nel soggetto in ritmo sinusale, viene esplorato l’intero endocardio ventricolare destro e/o sinistro ottenendo una mappa di voltaggio bipolare, visualizzabile mediante codifica di colore (figura 3), in cui sono identificabili aree cicatriziali (voltaggio ≤ 0,5 mV), aree peri-cicatriziali (voltaggio tra 0,5 e 1,5 mV) e canali di conduzione all’interno di aree cicatriziali (voltaggio tra 0,2 e 0,5 mV, dopo innalzamento della scala di amplificazione e settaggio del limite di identificazione delle aree cicatriziali

a 0,2 mV)(90,91)_{. All’EGM possono essere individuate, e marcate sulla}

mappa anatomica 3D, aree ad alterata attività elettrica (Local Abnormal Ventricular Activity – LAVA), considerate potenziale substrato di aritmie da

rientro(92)_{, delle quali parleremo ampiamente nelle sezioni successive.}

Successivamente, in caso di mancato innesco spontaneo di una TV stabile e tollerata, si procede al tentativo di induzione della stessa con specifici protocolli di stimolazione (ad es stimolazione programmata a

(24)

livello dell’apice ventricolare destro con 6-8 battiti indotti al ciclo di 600-400 msec, seguiti da 1-3 extra-stimoli progressivamente più precoci sino al raggiungimento della refrattarietà o all’induzione di una TVs),

eventualmente ripetuti dopo infusione di isoproterenolo(93)_. _{Una volta}

indotta la TV clinica, riconosciuta mediante confronto con ECG a 12 derivazioni dell’episodio spontaneo (quando non disponibile può essere di ausilio, nei portatori di ICD, la lunghezza del ciclo dell’aritmia registrata dal device), questa verrà mappata in base alla sequenza di attivazione elettrica (mappa di attivazione, figura 3) per poi procedere all’ablazione di aree target individuate in base a vari parametri e manovre (es zona di più precoce attivazione ventricolare, potenziali mesodiastolici isolati durante TV, entrainment con fusioni occulte o pause post-pacing di durata non < 30

msec rispetto alla lunghezza del ciclo della TV, interruzione e prevenzione

del reinnesco della TV a seguito della pressione meccanica esercitata con il

catetere). L’ablazione dell’aritmia sarà considerata eseguita con successo

nel caso di sua interruzione e dimostrazione della non inducibilità, anche dopo un certo periodo di attesa dall’ultima erogazione di RF.

Quando l’aritmia non è mappabile, perché polimorfa, non evocabile o non tollerata emodinamicamente, e quando si debbano trattare i BEV, i substrati da ablare sono identificati, nell’ambito di aree con anomala bassa tensione alla mappa di voltaggio bipolare durante ritmo sinusale, in base Figura 3. Mappa di voltaggio e

di attivazione create mediante sistema CARTO®_3.

Mappa di voltaggio (a): presentate in viola le aree di miocardio normale con voltaggi > 1,5 mV, in rosso le aree cicatriziali con voltaggi < 0,5 mV (dilatazione aneurismatica). Mappa di attivazione (b): si possono distinguere la zona di uscita (in rosso) e quella di entrata (in viola) del circuito di rientro, tra le quali è presente l’istmo critico della TVS dove sono marcate, con punti rossi, le sedi di erogazione di RF.

(25)

alla presenza di LAVA (doppi potenziali,

potenziali frazionati e potenziai tardivi

isolati durante ritmo sinusale o pacing), al

matching tra QRS dei BEV e/o delle TV cliniche con quello ottenuto con pace-mapping a livello delle aree sospettate di essere la sede di uscita dei BEV o del

circuito di rientro (figura 4), alla evidenza

di un intervallo stimolo-QRS > 40 msec durante pace-mapping, alla continuità anatomica con altre lesioni. Dopo le erogazioni di RF dovrà essere verificata la scomparsa delle ectopie ventricolari con

morfologia più frequente(94,95)_{, e, quando}

necessario, si procederà alla

omogeneizzazione delle aree cicatriziali endocardiche in modo da creare lesioni continue per eliminare ogni area a lenta conduzione, e collegare zone con voltaggi ad ampiezza più bassa al miocardio sano. Si deve ovviamente precisare che la procedura non è priva di rischi: sono infatti possibili complicanze legate agli accessi vascolari, tromboembolismo cerebrale o sistemico, perdita di tessuto miocardico vitale, danneggiamento degli apparati valvolari, tamponamento cardiaco, blocco atrio-ventricolare. La mortalità correlata alla procedura di ablazione TC varia dallo zero al 3%, e nella maggior parte dei casi è riconducibile allo sviluppo di AV maligne incontrollabili dopo fallimento della procedura stessa(54,57,58,60,96)_.

Figura 4. Confronto morfologico

dei QRS durante pace-mapping.

Sovrapposizione, tra QRS del BEV spontaneo e QRS del battito indotto dal pacing a livello del sito sospettato di essere la sede di uscita delle extrasistoli. Il modulo PASO® _calcola automaticamente la correlazione tra QRS nativo ed indotto, che in questo caso risulta essere del 99%.

(26)

Integrazione con metodiche di imaging tridimensionale. Un

significativo aiuto nella ricostruzione tridimensionale delle camere cardiache, e quindi nell’identificazione dei siti bersaglio della procedura ablativa, è dato dall’integrazione del MEA con tecniche di imaging

tridimensionale (RMN, TAC, Ecografia Intracardiaca)(97)_{, che facilitano la}

“navigazione” dei catetere nelle camere cardiache e consentono una

significativa riduzione dei tempi di fluoroscopia(98)_.

L’Ecografia Intracardiaca è sicuramente la tecnica maggiormente

utilizzata per la ricostruzione 3D delle camere cardiache(99,100)_.

La RMN cardiaca è in grado di identificare aree peri-infartuali dotate di contrast-enhanced tardivo, espressione della presenza di miocardio vitale all’interno di aree di tessuto denso cicatriziale, e predittore indipendente di

AV e necessità di impianto di defibrillatore(101-103)_{. L’integrazione real-time}

delle immagini ottenute mediante RMN cardiaca con il MEA per guidare l’ablazione delle TV è stata sperimentata con successo nei pazienti con CI, dimostrando buona correlazione tra aree cicatriziali alla RMN e bassi

voltaggi al MEA(104)_,_{tuttavia il suo utilizzo in portatori di device è limitato}

dalla frequente incompatibilità di sistema e possibile sviluppo di artefatti. Anche l’uso della TAC è stato tentato per affinare la tecnica ablativa, ma il suo utilizzo è fortemente limitato dal fatto che comporta ulteriore esposizione a raggi, ha scarsa capacità discriminatoria tissutale e sono

possibili artefatti in pazienti portatori di device metallici(105)_.

Per identificare le aree cicatriziali e quindi guidare l’ablazione delle

TV sono state utilizzate anche la PET con 18_{F-fluorodesossiglucosio e la}

SPECT con 201_{Tallio con scarsi risultati data l’incapacità della SPECT di}

distinguere le aree cicatriziali dalla “border zone” a causa della limitata risoluzione spaziale, e la frequente non corrispondenza dei dati derivanti da

(27)

Introduzione – Aritmie ventricolari e cardiopatia ischemica

Aritmie ventricolari e cardiopatia ischemica

La CI rappresenta la principale causa di AV che esitano in MCI nei paesi occidentali. Fino al 6% dei soggetti che vanno incontro ad una sindrome coronarica acuta (SCA) sviluppano AV maligne, ovvero TVs o FV, nelle prime 48 ore dall’insorgenza dei sintomi, più spesso prima o durante la procedura di rivascolarizzazione. In tabella III sono elencate le raccomandazioni ESC per la prevenzione della MCI associata a SCA.

Tabella III. Raccomandazioni ESC per la prevenzione della MCI associata a SCA (fase intraosped.)(8)_.

Indicazioni alla rivascolarizzazione Classe Livello di evidenza

Nei pazienti con STEMI è raccomandata la terapia di riperfusione urgente. I A Nei pazienti con NSTEMI o angina instabile è raccomandata la rivascolarizzazione

coronarica secondo le linee guida ESC per l’NSTEMI. I C Nei pazienti con NSTEMI ad alto rischio, che comprendono i casi di aritmie ventricolari

potenzialmente fatali, è raccomandata la coronarografia seguita, se opportuno, da angioplastica coronarica entro 2 ore dall’ospedalizzazione.

I C

Nei pazienti con TVS ricorrente o FV che verosimilmente presentano ischemia miocardica è

raccomandata la rivascolarizzazione precoce e completa. I C Per la regressione dei disturbi di conduzione atrio-ventricolari di nuova insorgenza e di

origine ischemica si raccomanda l’immediata ricanalizzazione del vaso occluso responsabile dell’infarto, specie quando il blocco atrio-ventricolare è dovuto ad infarto inferiore, anche in caso di presentazione tardiva (> 12 ore).

I C

Si raccomanda il trasferimento diretto in Emodinamica per i pazienti in coma sopravvissuti ad arresto cardiaco extraospedaliero che presentano criteri ECG di STEMI alla registrazione effettuata dopo la rianimazione.

I B

Si raccomanda il trasferimento in terapia intensiva per i pazienti in coma sopravvissuti ad arresto cardiaco extraospedaliero che non presentano criteri ECG di sopraslivellamento del tratto ST alla registrazione effettuata dopo la rianimazione, allo scopo di escludere cause extracoronariche. Se non evidenti, deve essere presa in considerazione quanto prima possibile la coronarografia (< 2 ore), specie se il paziente è emodinamicamente instabile.

IIa B

Nei pazienti emodinamicamente instabili con TVS ricorrenti o FV nonostante terapia medica ottimizzata deve essere preso in considerazione l’impianto di un dispositivo di assistenza per il ventricolo sinistro o l’utilizzo di un supporto extracorporeo.

IIa B

Nei pazienti con arresto cardiaco refrattario può essere preso in considerazione l’utilizzo di

un supporto di assistenza cardiaca e la rivascolarizzazione presso centri specializzati. IIb C Defibrillazione, cardioversione, terapia farmacologica ed ablazione TC Classe Livello di evidenza

I beta-bloccanti sono raccomandati per il trattamento delle TVS ricorrenti polimorfe. I B L’amiodarone e.v. è raccomandato per il trattamento della TVS polimorfa. I C La CVE immediata o la defibrillazione è raccomandata nei pazienti con TVS o FV. I C La correzione degli squilibri elettrolitici è raccomandata nei pazienti con TVS ricorrenti o FV. I C

(28)

In assenza di controindicazioni la terapia orale con beta-bloccanti deve essere presa in

considerazione durante la degenza e proseguita successivamente in tutti i pazienti. IIa B L’ablazione TC con RF, da eseguirsi in centri specializzati, seguita dall’impianto di ICD deve

essere presa in considerazione nei pazienti che presentano TVS/FV ricorrenti o tempesta aritmica nonostante rivascolarizzazione completa e terapia medica ottimizzata.

IIa C

La stimolazione overdrive con catetere transvenoso deve essere presa in considerazione nei pazienti con frequenti episodi di TVS nonostante terapia antiaritmica che non possono essere sottoposti ad ablazione TC.

IIa C

La somministrazione e.v. di lidocaina può essere presa in considerazione per il trattamento della TVS ricorrente o della FV quando la terapia con beta-bloccanti o amiodarone risulti inefficace o quando vi siano controindicazioni all’uso dell’amiodarone.

IIb C

La profilassi con farmaci antiaritmici (ad eccezione dei beta-bloccanti) non è raccomandata. III B Stimolazione cardiaca, defibrillatore impiantabile Classe Livello di evidenza

La stimolazione transvenosa temporanea è raccomandata nei pazienti sintomatici che

presentino bradicardia sinusale nonostante terapia con farmaci ad azione cronotropa positiva. I C La stimolazione transvenosa temporanea è raccomandata nei pazienti con blocco

atrio-ventricolare di alto grado sintomatico in assenza di un ritmo di scappamento stabile. I C L’angiografia urgente è raccomandata nei pazienti sintomatici con blocco atrio-ventricolare di

alto grado che non sono stati sottoposti a terapia riperfusiva. I C La riprogrammazione dell’ICD impiantato in precedenza è raccomandata nei pazienti che

ricevono ripetuti interventi inappropriati del dispositivo. I C La riprogrammazione dell’ICD impiantato in precedenza deve essere presa in considerazione

allo scopo di evitare l’erogazione di shock inappropriati. IIa C L’impianto di ICD o l’uso temporaneo di un WCD può essere preso in considerazione in

pazienti selezionati nei primi 40 giorni dopo infarto miocardico (rivascolarizzazione incompleta, preesistente disfunzione ventricolare sinistra, episodi aritmici dopo le prime 48 ore dall’insorgenza della SCA, TVS polimorfa o FV).

IIb C

L’impianto di ICD per la prevenzione primaria della MCI non è generalmente indicato nei

primi 40 giorni dopo infarto miocardico. III A

AV = atrio-ventricolare; CVE = cardioversione elettrica; ECG = elettrocardiogramma; ESC = società europea di cardiologia; FV = fibrillazione ventricolare; ICD = cardioverter-defibrillatore impiantabile; NSTEMI = infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento del tratto ST; MCI = morte cardiaca improvvisa; RF = radiofrequenza; SCA = sindrome coronarica acuta; STEMI = infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST; TC = transcatetere; TVS = tachicardia ventricolare sostenuta; WCD = cardioverter-defibrillatore indossabile

La rivascolarizzazione miocardica, la terapia medica ottimizzata e la prevenzione e trattamento dello scompenso cardiaco sono i capisaldi della prevenzione della MCI in questo gruppo di pazienti. L’ablazione TC deve essere presa in considerazione nei pazienti con SCA che sviluppino TV o FV ricorrenti nonostante la completa rivascolarizzazione e la terapia

medica ottimale(55,56,108-110)_{. Dopo AV maligne insorte durante SCA,}

l’indicazione al defibrillatore impiantabile (ICD) deve basarsi sulla presenza di fattori di rischio addizionali rispetto al solo sviluppo dell’AV,

(29)

visto che non è detto che questa si ripresenti dopo la completa

rivascolarizzazione e l'instaurazione della terapia medica(111,112)_{, ed alla luce}

dell’assenza di un impatto sulla prognosi dell’impianto precoce di ICD

dopo IMA(42,113)_{. L’impianto precoce di ICD (< 40 giorni dalla SCA) o}

l’utilizzo di defibrillatori indossabili può essere considerato in alcune condizioni specifiche come la preesistente compromissione della LVEF, l’incompleta rivascolarizzazione e l’insorgenza di AV ad oltre 48 ore dall’esordio della SCA. In tutti i pazienti dovrebbe essere rivalutata la LVEF a 6-12 settimane dall’evento acuto per porre eventuale indicazione all’impianto di ICD (in prevenzione primaria nei pazienti che non avevano sviluppato AV maligne durante SCA), considerando che la maggior parte dei soggetti con marcata compromissione della LVEF subito dopo IMA con sopraslivellamento ST mostrano un’importante miglioramento della

funzione sistolica ventricolare sinistra dopo 3 mesi(114)_{. Alcuni dati}

sup-portano l’utilizzo precoce di test di stimolazione programmata in pazienti sopravvissuti ad IMA con ridotta LVEF per individuare i soggetti basso rischio di MCI, ovvero senza TV monomorfe inducibili (valore predittivo

negativo), nei quali l’impianto di ICD non apporterebbe alcun beneficio(115)_.

Le TV possono insorgere anche tardivamente dopo IMA, talora con latenza di diversi anni, in circa l’1-2% dei pazienti. In soggetti con CI cronica che sviluppano AV lo studio dell’albero coronarico e l’eventuale rivascolarizzazione possono migliorare la prognosi e ridurre la ricorrenza di aritmie potenzialmente letali. Tuttavia, considerando che nella maggior parte dei casi si tratta di AV scar-related, è improbabile che la rivascolarizzazione consenta il controllo di TV monomorfe in pazienti con pregresso IMA, e la prevenzione della MCI in pazienti con estese cicatrici miocardiche e marcata depressione della LVEF.

Per quanto riguarda la terapia farmacologica i farmaci di classe IC e IA sono controindicati nel post-infarto, i primi per incremento significativo

(30)

di mortalità ed arresto cardiaco non fatale, i secondi per estensione della

controindicazione dato il mancato beneficio in termini di sopravvivenza(23)_.

I beta-bloccanti hanno dimostrato ridurre la mortalità in pazienti con ridotta LVEF (l’effetto potrebbe persistere anche nei casi di LVEF preservata), l’amiodarone pur non avendo dimostrato un impatto sulla MCI può avere un ruolo nella riduzione dei sintomi e degli episodi aritmici(116,117)_{. Il}

sotalolo può essere utilizzato con sicurezza in pazienti con CI non

scompensati(20,21)_{, ma non in caso di severa disfunzione ventricolare sinistra}

post-infartuale, a meno che i soggetti non siano portatori di ICD.

In tutti i casi di insorgenza di AV maligne in assenza di di cause correggibili ed in corso di terapia medica ottimale si deve prendere in

considerazione l’impianto di ICD(8)_.

Le TV ricorrenti possono poi essere trattate efficacemente con l’ablazione TC che, in limitate serie di pazienti trattati in centri specializzati, ha dimostrato di ridurne drammaticamente la frequenza. Attualmente, nell’attesa di ulteriori studi che valutino l’effettivo beneficio dell’ablazione primaria di TV monomorfe ben tollerate in soggetti con conservata LVEF, l’impianto di ICD deve essere preso in considerazione nei pazienti sopravvissuti ad IMA che presentino TV o FV in assenza di ischemia dimostrabile, anche dopo procedura efficace di ablazione del

substrato aritmico(109,110)_{. In tabella IV sono riportate le raccomandazioni}

ESC per il trattamento della TVs monomorfa mediante ablazione TC.

Tabella IV. Ablazione TC per il trattamento della TVs monomorfa(8)_.

L’ablazione TC in urgenza è raccomandata nei pazienti con cardiopatia correlata alla cicatrice

che manifestano TVS incessanti o tempesta aritmica. I B L’ablazione TC è raccomandata nei pazienti con cardiopatia ischemica che ricevono ripetuti

shock dovuti a TVS. I B

L’ablazione TC deve essere presa in considerazione dopo un primo episodio di TVS nei

pazienti con cardiopatia ischemica e portatori di ICD. IIa B

(31)

In pazienti con CI sono comuni i battiti ectopici ventricolari (BEV) ed i run di tachicardia ventricolare non sostenuta (TVns), che possono essere

sia causa(118-120)_{che conseguenza di una disfunzione ventricolare sinistra, e}

che, in alcune circostanze, possono rappresentare un marker di

incremen-tato rischio in termini di mortalità(121,122)_{. I BEV comportano una attivazione}

elettrica miocardica anomala con conseguente contrazione meccanica ventricolare dissincrona e meno efficace; quando le extrasistoli sono molto numerose e persistenti per lunghi periodi di tempo possono comportare un deterioramento della funzione sistolica ventricolare attraverso meccanismi

di rimodellamento(123)_{. I meccanismi precisi alla base di questa disfunzione}

non sono però stati ancora chiaramente definiti, e sono state proposte molte ipotesi, oltre a quella della dissincronia ventricolare, che includono altera-zioni dell’omeostasi di calcio e canali ionici, aumentato consumo di ossige-no, modulazione cardiovascolare da parte del sistema nervoso autonomo.

In caso di pazienti sintomatici o di cardiomiopatia BEV-correlata, ovvero di una compromissione della LVEF almeno in parte legata alle BEV, verosimile in presenza di elevata prevalenza (> 24% dei battiti totali),

intervallo di accoppiamento < 300 msec e QRS di durata > 140 msec(124-128)_,

si deve prendere in considerazione la terapia con amiodarone o l’ablazione TC che in alcuni pazienti consente la soppressione dei BEV ed il recupero

della LVEF(129-135)_{(vedi tabella V).}

Tabella V. Raccomandazioni ESC per il trattamento dei BEV associati a disfunzione VS(8)_.

In pazienti con BEV/TVNS frequenti e sintomatiche si dovrebbe prendere in considerazione la

terapia con amiodarone. IIa B

In pazienti con BEV/TVNS frequenti e sintomatiche si dovrebbe prendere in considerazione

l’ablazione TC. IIa B

L’ablazione TC dovrebbe essere presa in considerazione in pazienti con disfunzione

ventricolare sinistra associata a BEV. IIa B

(32)

Introduzione – Aritmie ventricolari, tono adrenergico ed imaging nucleare

Aritmie ventricolari, tono adrenergico ed imaging nucleare

È ormai diffusamente accettata la genesi multifattoriale delle aritmie cardiache, essendo fortemente influenzata da diversi fattori strutturali e

funzionali(8)_{. Lo sviluppo di AV presuppone, specie in caso di cardiopatie}

organico/strutturali, la presenza combinata di un meccanismo di innesco che induca l’aritmia, e di un substrato anatomico in grado di perpetuarla. Mentre il più frequente substrato anatomico è identificabile nelle aree di tessuto cicatriziale interposte a bande di tessuto miocardico vitale (es

vecchi infarti del miocardio o esiti di miocarditi)(136)_{, gli elementi alla base}

dell’innesco possono essere diversi e, tra questi, uno dei più rilevanti è

sicuramente rappresentato dall’alterato tono simpatico(137-140)_{, in grado di}

influenzare tutti e tre i meccanismi alla base dello sviluppo delle AV, ovvero l’aumentata automaticità, l’attività trigger ed i circuiti di rientro.

Nelle ultime decadi lo sviluppo della medicina nucleare nell’ambito dell’imaging cardiologico, attraverso l’introduzione di un tracciante

dedicato altamente specifico, il 123_{I-metaiodiobenzilguanidina (}123_I-MIBG),

ha reso possibile la visualizzazione non invasiva dell’innervazione

adrenergica miocardica mediante metodiche scintigrafiche(141-145)_{. Il}123

I-MIBG è un derivato della guanetidina, analogo della norepinefrina, che viene internalizzato dalle terminazioni nervose simpatiche presinaptiche postgangliari ed accumulato in vescicole sinaptiche mediante gli stessi

sistemi della norepinefrina. A differenza di quest’ultima, però, il 123_I-MIBG

non viene metabolizzato dalla monoaminossidasi (MAO) e dalla catecol-O-metiltrasferasi (COMT), e non è in grado di interagire con i recettori

post-sinaptici. La specificità del 123_{I-MIBG per tali sistemi è stata dimostrata in}

modelli animali, in cui a seguito della distruzione sperimentale dei nervi simpatici si osservava una drammatica riduzione della captazione

(33)

marcato deficit di captazione in cuori trapiantati(145,149,150)_{. Il tracciante è in}

grado, quindi, di svelare l’integrità delle terminazioni nervose simpatiche presinaptiche e dei relativi sistemi di reuptake della norepinefrina.

È stato dimostrato che la compromissione dell’innervazione cardiaca adrenergica, espressa da un deterioramento del rapporto di captazione

cuore/mediastino del 123_{I-MIBG (H/M}123_{I-MIBG ratio), ed in particolare}

nelle acquisizioni tardive (a 4 ore dalla somministrazione del tracciante), può rappresentare un marker importante di prognosi avversa in diversi scenari clinici, in particolare attraverso la predisposizione allo sviluppo di eventi aritmici, specie in pazienti con compromissione della funzione

ventricolare sinistra di varia natura(151-158)_{. Anche il Washout Rate, ovvero la}

differenza percentuale tra captazione cardiaca precoce e tardiva del 123

I-MIBG, ha dimostrato un’associazione con il rischio di AV potenzialmente

fatali e MCI in pazienti con scompenso cardiaco(157,159-163)_. _{Alcuni dati,}

inoltre, suggeriscono l’esistenza di una relazione tra miglioramento dell’innervazione cardiaca adrenergica, come conseguenza della terapia medica o della resincronizzazione cardiaca, e miglioramento del giudizio prognostico(164-171)_.

L’evidenza della relazione esistente tra rischio di sviluppo di AV e denervazione adrenergica cardiaca ha quindi stimolato l’esecuzione di diversi studi volti a confermare e consolidare il valore predittivo della

scintigrafia con 123_{I-MIBG nei confronti del rischio di AV e MCI, e a}

definire, di conseguenza, un ruolo della metodica nella pratica clinica (es ai

fini della formulazione di indicazioni all’impianto di ICD)(172-176)_{. In}

particolare, nel trial prospettico multicentrico internazionale ADMIRE-HF (AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure), includente 691 pazienti con LVEF ≤ 35% e classe funzionale NYHA II/III,

un H/M 123_{I-MIBG ratio < 1,6 si associava ad un significativo incremento}

(34)

scompenso cardiaco, le aritmie potenzialmente fatali e la morte cardiaca

(37 vs 15 %)(177)_{. Nello studio multicentrico PARAPET (Prediction of}

ARrhythmic Events with Positron Emission Tomography) in 204 pazienti con CI l’estensione della denervazione simpatica (in questo caso

quantificata mediante PET con 11_{C-idrossiefedrina) era associata al rischio}

di arresto cardiaco improvviso, indipendentemente dalla LVEF e

dall’estensione dell’infarto(178)_.

La valutazione della compromissione regionale dell’innervazione

adrenergica ventricolare sinistra mediante SPECT con 123_I-MIBG(179-181)

consente, rispetto a misure globali, una migliore caratterizzazione e stratificazione del rischio di morte, e più specificamente di eventi aritmici,

in soggetti cardiopatici(182,183)_{. In uno studio prospettico multicentrico del}

2010, includente 116 pazienti sottoposti a SPECT miocardica con 123

I-MIBG prima dell’impianto di ICD in prevenzione primaria, la presenza di

ampi difetti di captazione del radio-tracciante (Summed 123_{I-MIBG score >}

26) si associava ad un elevato rischio di intervento appropriato dell’ICD

(52 vs 5 %) durante un follow-up medio di circa 2 anni(184)_.

La SPECT permette, inoltre, nella stessa sessione di imaging, l’utilizzo di un doppio tracciante per la valutazione combinata della

Figura 5. Studio ADMIRE-HF(177)_.

Confronto tra incidenza cumulativa di eventi (endpoint composito primario, progressione scompenso cardiaco, eventi aritmici e morte cardiaca) in soggetti con H/M 123_{I-MIBG ratio > e < 1,6.}