Un capitolo a parte merita l’acido urico, per il suo ruolo sia come agente del sistema purinergico sia come specie redox, appartenente quindi a vie e networks implicati nella patogenesi di disturbi neuropsichiatrici e della depressione (Ames et al, 1981;
Nieto et al, 2000; Sautin e Johnson, 2008; Abbracchio et al, 2009).
L’acido urico (Figura 7) e le purine giocano un ruolo di primo piano nel regolare sonno, appetito, capacità cognitiva, pulsioni, memoria, soglia convulsiva, interazione
sociale e impulsività.
Figura 7. Struttura dell’acido Urico
In pazienti con disturbo bipolare, è stato notato un altissimo rischio di gotta, mentre uno studio recente ha evidenziato che migliorando il funzionamento di modulatori purinergici migliora immediatamente il quadro clinico di questi pazienti.
Recenti studi genetici suggeriscono che in particolare la modulazione dei recettori P1 e P2 (Figura 8), svolge un ruolo decisivo nei disturbi dell’umore. Mezzi sofisticati di indagine come la spettroscopia cerebrale hanno consentito di valutare le
Il sistema purinergico, infatti, comprende recettori transmembranici P1 e P2, così definiti in base alla loro attivazione farmacologica: il primo da adenosina e il secondo da nucleotidi. P1 presenta 4 sottotipi recettoriali (A1, A2a, A2b, A3) ed è accoppiato a proteina G, una sua attivazione comporta una diminuzione dell’attività cardiaca data da un’inibizione del nodo atrioventricolare, vasodilatazione coronarica, broncospasmo, inibizione della degranulazione dei neutrofili e quindi un’azione antiinfiammatoria. P2 possiede invece 2 sottotipi recettoriali (P2X, P2Y) e, una volta attivato, permette un aumento delle secrezioni, della risposta immunitaria,
aggregazione piastrinica, ritmo cardiaco, tono vascolare e nocicezione. All’inizio degli anni ’70 è stato individuato il ruolo dell’ATP come neurotrasmettitore su alcuni nervi definiti appunto “purinergici”.
Studi successivi hanno rivelato la presenza sia di ATP che di adenosina nel SNC, così come lo stoccaggio e il rilascio sempre di ATP da parte dei neuroni.
Il sistema purinergico ha vari sottotipi di enzimi che degradano l’ATP in adenosina e inosina, ed è presente in varie aree cerebrali tra cui corteccia cerebrale, ipotalamo, gangli della base, ippocampo e altre aree del sistema limbico. L’ATP è presente sia in cellule neuronali che non neuronali e viene sintetizzato dai mitocondri durante la fosforilazione ossidativa, e poi è immagazzinato nel citoplasma dei terminali nervosi. Il sistema purinergico collega cellule neuronali e gliali, dove ATP genera segnali intercellulari di onde di calcio che portano alla formazione di sinapsi e favoriscono la plasticità neuronale.
purinergici sulle cellule gliali provocando cambiamenti nelle concentrazioni
intracellulari di Ca++ e di AMPc, portando al rilascio gliale di ATP che influenza sia la proliferazione che la differenziazione, la motilità e la mielinizzazione del tessuto gliale.
Figura 8. Schema dei recettori purinergici, dei loro attivatori e il loro effetto fisiologico. (2010)
Gli effetti del sistema purinergico influiscono anche sul GABA, sul sistema
dopaminergico, su quello glutamatergico, nonché serotoninergico, tutti implicati tutti nella fisiopatologia del tono dell’umore.
Tanto l’adenosina che l’ATP e così pure loro metaboliti possono indurre effetti a cascata attivando recettori purinergici diversi che, a loro volta, sono un tramite tra il SNC e i sistemi immunitario e vascolare.
ectonucleoside trifosfato difosfoidrolasi (ENTPDasi), fosfodiesterasi (NPP), fosfatasi alcaline (ALP) e ecto-5’-TNid. Questi enzimi catalizzano la reazione di demolizione completa dei nucleotidi, producendo adenosina. Questa può essere prodotta per scissione della S-adenosil omocisteina (SAH). L’adenosina può a sua volta essere assorbita dai trasportatori dei terminali nervosi e poi scomposta in inosina dalla adenosina-deaminasi, poi trasformata in ipoxantina tramite una nucleosidasi e infine scissa dalla xantina-ossidasi (XO) per generare il suo prodotto finale che è l’acido urico.
L’aumento del livello di questo acido accelera la trasformazione purinergica, diminuendo la trasmissione adenosinergica.
I metaboliti del sistema purinergico svolgono altresì un ruolo significativo come molecole di segnalazione aggiuntive o marcatori di attivazione in varie situazioni. Per quanto riguarda il ruolo del sistema purinergico, Kraepelin fu il primo studioso ad ipotizzare che fosse coinvolto nella patologia dei disturbi dell’umore (Kraepelin, 1921), suggerendo che l’escrezione di acido urico nei soggetti con stati di umore alterati fosse assai ridotta. Negli anni ’70 Brooks e collaboratori hanno studiato l’acido urico periferico, riferendolo a specifici sintomi umorali e hanno considerato che la clearance dell’acido urico derivava da un significativo turnover delle purine nel cervello. In quello studio si cercava una correlazione tra l’acido urico stesso e allucinazioni, tendenza al suicidio e forme maniacali. In realtà il sistema purinergico è stato collegato alla depressione maggiore (MDD), al disturbo bipolare (BD) e ai disturbi d’ansia tra cui: disturbi del sonno, anedonia, cambiamenti di appetito e dei
livelli di energia e della funzione motoria, nonché deficit cognitivo e agitazione psicomotoria.
Studi sull’uomo hanno esaminato campioni di tessuto periferico, per valutare
l’espressione del recettore purinergico nei leucociti e analizzato i livelli circolatori di potenziali biomarcatori purinergici tipo l’acido urico. In particolare sono state
descritte situazioni cliniche di comorbilità; in pazienti affetti da disturbo bipolare si sono manifestati anche fenomeni di gotta. Inoltre, aumentate concentrazioni di acido urico sierico sono state rilevate in pazienti bipolari in relazione allo stato maniacale (Salvadore et al, 2010; Muti et al, 2015).
A livello molecolare, alcuni studi sull’uomo hanno dimostrato la disfunzionalità del recettore a valle dell’adenosina nel disturbo bipolare, evidenziando livelli alterati di cAMP, proteina chinasi C, e Ca++ intracellulare nei pazienti maniacali.
Nell’approfondire meglio le cause patogenetiche specifiche di questo sistema, sono state condotte indagini genetiche dell’espressione genica purinergica, rilevando polimorfismi a singolo nucleotide che mostravano effettivamente un aumentato rischio di disturbi dell’umore. In questi pazienti sono stati identificati metaboliti e marcatori dell’acido purinico, cercando nuovi approcci terapeutici con modulatori purinergici. Infine, studi di imaging hanno consentito di visualizzare il metabolismo di ATP e dell’attività del recettore P2X7 nel cervello, riportando risultati unici nello studio di popolazioni di individui depressi.
Come già detto, esiste una correlazione tra disturbi bipolari e fenomeni gottosi, il che conferma lo squilibrio metabolico dell’acido urico in questi pazienti. Oltre a ciò, il
disturbo bipolare è associato a problemi di obesità, alterazioni tiroidee, malattie
cardiovascolari, e diabete. Tutto questo implica una disfunzione dei sistemi energetici e metabolismo nell’eziologia dei disturbi bipolari.
E’ stata evidenziata anche una correlazione fra disturbo bipolare e malattia di Lesch- Nyhan dovuta a carenza congenita di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, enzima che rigenera le purine nella loro via di recupero. Tale patologia è
caratterizzata da iperuricemia, con conseguente gotta, ritardo dello sviluppo neurologico, movimenti anormali, comportamento autolesionistico e instabilità dell’umore.
Il sistema purinergico e in particolare il recettore P2X7 è stato implicato in numerose condizioni del SNC, tra cui sistemi neurodegenerativi e legati alla
neuroinfiammazione come sclerosi multipla, dolore, convulsioni ed emicrania, nonché altre numerose patologie sistemiche. La maggior parte di queste è spesso associata a disturbi dell’umore.
L’evidenza che queste condizioni comportino la disfunzione del sistema purinergico, attraverso processi patologici centrali e periferici, supporta l’ipotesi che i disturbi dell’umore siano malattie sistemiche.
Questi risultati suggeriscono che il sistema purinergico possa essere un bersaglio interessante per identificare nuove terapie per il trattamento dei disturbi dell’umore (Machado-Viera, 2012; Bishnoi, 2014). Il sistema purinergico potrebbe collegarsi ai disturbi dell’umore per una disfunzionalità di ATP e adenosina su base ereditaria ovvero neuroinfiammatoria. Studi in vitro dimostrano che ATP e adenosina sono
implicati nei meccanismi fisiopatologici e in potenziali terapie del tono dell’umore. Per esempio, recentemente si è scoperto che allopurinolo (Figura 9) e febuxostat (Figura 10), potenti inibitori delle xantina-ossidasi puriniche, che bloccano quindi l’accumulo di urati, hanno avuto effetti antidepressivi in alcuni modelli animali di stress.
Figura 9. Struttura Allopurinolo (2010) Figura 10. Struttura Febuxostat (2007)
I risultati erano paragonabili a quelli della fluoxetina. Questi dati preliminari sottolineano la necessità di studiare i meccanismi biochimici alla base della
disfunzione purinergica negli stati alterati dell’umore come strumento per identificare gli obiettivi terapeutici.
Come sopra indicato, si deve brevemente menzionare qui anche il ruolo particolare dell’acido urico nell’ambito della risposta redox e nell’azione scavenger di protezione dall’accumulo di radicali liberi, dato il possibile coinvolgimento dello stress
ossidativo nella risposta agli stimoli, traumi ambientali e nei meccanismi di coping, alterati nella depressione (Watkins et al, 2014). La formazione dell’acido urico è l’ultimo step del catabolismo delle purine e dei nucleotidi purinici in cellule e tessuti umani, soprattutto sotto controllo della dieta, in presenza di elevate quantità di acidi
nell’uomo il gene che codifica per l’enzima uricasi, capace di trasformare l’acido urico in allantoina e presente nella maggior parte degli animali, non è attivo (pseudogene). Possiamo dire che nel contesto del metabolismo purinico, la via dell’acido urico è all’opposto della formazione dei nucleotidi ad alto contenuto energetico GTP and ATP. La capacità dell’urato ad agire come molecola scavenger dei radicali dell’ossigeno e a proteggere le membrane cellulari e, in particolare, degli eritrociti dalla perossidazione, fu descritta per la prima volta da Kellogg e Fridovich (Kellogg e Fridovich, 1977) e caratterizzata successivamente da Ames e coautori (Ames et al, 1981). L’acido urico circolante può neutralizzare i ROS circolanti
derivanti da reazioni tossiche, quali l’auto-ossidazione l’emoglobina e la formazione dei perossidi prodotti dalle cellule ematiche dell’immunità innata, effetti promossi anche dalla presenza di vitamina C (Sautin e Johnson, 2008).