sintomi
Considerando che lo studio è tuttora in corso e, di conseguenza, il campione dei pazienti finora valutati ancora limitato, i risultati riguardanti le correlazioni riportate in questi prossimi paragrafi devono essere considerati preliminari, anche se
interessanti e utili per il proseguimento dell’indagine.
In primo luogo, non è stata trovata nessuna correlazione significativa tra i livelli di BDNF plasmatico o piastrinico, i parametri ematologici/chimico chimici e la durata della malattia; è stata ottenuta solamente una correlazione positiva, con P tendente alla significatività, tra BDNF intra-piastrinico e durata della malattia (r=0.38; P=0.077).
La figura 19 riporta le correlazioni Spearman risultate significative tra i livelli di
BDNF plasmatico (ng/ml) e i parametri di laboratorio chimico clinici. Come si può
notare, abbiamo osservato una correlazione positiva tra BDNF plasmatico e gli indici RNL (neutrofili/linfociti) e RPL (piastrine/linfociti): vale a dire, a livelli più alti di BDNF corrispondono valori più elevati dei rapporti RNL e RPL, considerati possibili marcatori di stato infiammatorio nei disturbi psichiatrici e in particolare nella
depressione (Mazza et al, 2018; Öztürki et al, 2019). Inoltre, i valori più alti di BDNF plasmatico tendevano anche a correlare positivamente con il numero di piastrine
(r=0.35; P=0.09) e con la ratio monociti/linfociti (RML) (r=0.38; P=0.08),
suggerendo ulteriormente la possibile presenza di un lieve quadro infiammatorio nei pazienti.
Figura 19. Correlazioni significative (*), (P<0.05) ottenute tra parametri chimico clinici e livelli di BDNF plasmatico
Per quel che riguarda il BDNF intra-piastrinico (ng/mg), sono state osservate solo correlazioni negative tendenti alla significatività, con valori di BDNF piastrinico più
0 . 0 0 . 5 1 . 0 1 . 5 2 . 0 2 . 5 0 1 2 3 4 5 p - B D N F , n g / m l R N L , n e u tr o fi li /l in fo c it i ( * ) , r = 0 . 5 2 , P = 0 . 0 1 4 0 . 0 0 . 5 1 . 0 1 . 5 2 . 0 2 . 5 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 p - B D N F , n g / m l R P L , p ia s tr in e /l in fo c it i ( * ) , r = 0 . 5 2 , P = 0 . 0 1 3
bassi in corrispondenza a livelli più elevati di PCR (r=-0.39; P=0.1), granulociti basofili (r=-0.42; P=0.05) e acido urico (r=-038; P=0.1).
Le correlazioni significative riportate in Figura 19 e i trend osservati potrebbero riflettere quindi la presenza di pattern neurotrofici, infiammatori e redox sbilanciati nei pazienti depressi.
Infine, circa le correlazioni tra i livelli di BDNF plasmatico o piastrinico e i punteggi alle scale cliniche, è stato possibile rilevare una correlazione positiva tendente alla soglia della significatività tra concentrazioni di BDNF nel plasma e la scala YMRS, legata alla gravità dei sintomi maniacali (r=0.36; P=0.09). In figura 20 è mostrata invece la correlazione negativa e significativa riscontrata tra livelli di BDNF intra- piastrinico e punteggio totale alla scala CGI che misura la gravità sintomatologica, indicando che una riduzione della quantità di BDNF intra-piastrinico si può associare ad un quadro clinico complessivo più grave.
Riportiamo per maggior completezza in figura 21 anche gli indici e i parametri chimico clinici routinari che risultano correlati significativamente con le scale di valutazione psichiatrica. Tali risultati suggeriscono che esiste un trend verso la presenza di uno stato infiammatorio, probabilmente sotteso dalle variabili numero di granulociti neutrofili e ratio RNL, nei pazienti con sintomi depressivi più gravi, mentre la presenza di sintomi maniacali sembrerebbe più legato al numero di piastrine, quindi, indirettamente, con i livelli di BDNF plasmatico (vedi sopra).
Una correlazione positiva significativa è stata ottenuta anche tra numero di granulociti e indici di depressione HAM-D (dati non mostrati).
Figura 20. Correlazione significativa (*), (P<0.05) ottenuta tra BDNF intra-piastrinico (ng/mg) e la scala clinical global impression, CGI
5 6 7 8 9 1 0 1 1 0 2 4 6 C G I B D N F i n tr a -p ia s tr in ic o (n g /m g ) ( * ) , r = - 0 . 4 7 , P = 0 . 0 2
Figura 21. Correlazioni significative (*), (P<0.05) ottenute tra: 1) scala di gravità dei sintomi depressivi (HAM-D), granulociti neutrofili e ratio RNL; 2) scala di gravità mania (YMRS) e numero di piastrine.
Considerando nel loro insieme i risultati mostrati nelle Figure 19-21 e i trends osservati, questi non sembrano, allo stato attuale, facilmente paragonabili con i risultati ottenuti in studi precedenti che mostrano la riduzione del BDNF, sia nel plasma sia nel siero, nella depressione, indipendentemente dalla reattività piastrinica (Karege et al, 2005; Gervasoni et al, 2005). Se pur preliminari, i risultati di questo studio sembrerebbero riflettere associazioni complesse del BDNF periferico con i
1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 0 1 2 3 4 5 H A M -D R N L ( * ) , r = 0 . 4 4 , P = 0 . 0 3 7 0 5 1 0 1 5 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 Y M R S R P L ( * ) , r = 0 . 4 9 , P = 0 . 0 2
riscontrabili potrebbe essere connessa proprio alle problematiche metodologiche legate alla valutazione delle diverse componenti di BDNF periferico già menzionate, al diverso disegno sperimentale, al differente reclutamento dei pazienti, e alla
presenza o meno di trattamenti farmacologici nei pazienti. Si deve anche considerare che i pazienti finora arruolati nello studio presentavano, come quadro clinico
prevalente, una condizione di depressione ansiosa, ritenuta avere substrati
neurobiologici distinti dalla depressione non ansiosa (Ionescu et al, 2013), ed erano refrattari ai trattamenti. Per questi aspetti, quadro clinico e risposta alla terapia, è interessante considerare anche un recente studio che ha evidenziato, in pazienti depressi con diagnosi di disturbo bipolare e refrattari al trattamento, l’incremento concomitante di BDNF e IL1-β nel plasma in relazione alla resistenza agli
antidepressivi e al rischio cardiovascolare (Uint et al, 2019).
Inoltre, se nella maggioranza degli studi sulla depressione, i livelli di BDNF sierico e plasmatico sono stati trovati ridotti (Bocchio-Chiavetto et al, 2010), sono stati anche riscontrati pattern di elevata neurotrofina plasmatica (Serra-Millàs et al, 2011); un aumento di BDNF plasmatico è stato poi osservato in relazione alla familiarità per depressione (Knorr et al, 2017), in pazienti con episodio di stato misto rispetto a pazienti con episodio depressivo (Piccinni et al, 2015), in patologie della percezione del dolore (Haas et al, 2010; Bazzichi et al, 2013) e in disturbi dell’adattamento (Buselli et al, 2019), il che suggerisce un ruolo complesso del BDNF e del network delle citochine, in relazione a quadri sintomatologici specifici (Lee et al, 2007; Han,
Conclusioni
Allo stato attuale dell’indagine, si può affermare di aver preso in esame un gruppo di pazienti depressi con un quadro clinico ben definito, caratterizzato da episodi
depressivi recidivanti molto gravi, con una prevalente comorbilità con disturbo di panico e una scarsa risposta farmacologica. Pur avendo trovato poche correlazioni significative tra i vari parametri biochimici, ematologici, chimico-clinici e le scale di valutazione psicometriche, i risultati di questo studio consentono tuttavia di ritenere che i livelli di BDNF plasmatico e piastrinico possano definire distinti networks legati all’infiammazione, al quadro sintomatologico e alla gravità dei sintomi: in particolare, l’associazione riscontrata tra ridotto contenuto piastrinico di BDNF e punteggi più elevati alla scala di valutazione della gravità clinica globale,
indicherebbe una relazione più diretta tra questa componente della neurotrofina e la sintomatologia depressivo-ansiosa. Un maggior numero di piastrine, un rapporto piastrine/linfociti (RPL) più elevato e maggiori concentrazioni di BDNF
extracellulare potrebbero invece essere associati ai sintomi maniacali, suggerendo un collegamento tra l’espressione di pattern neurotrofici e infiammatori specifici e il quadro sintomatologico di pazienti depressi farmacoresistenti.
Inoltre, questa valutazione, seppur preliminare, ha consentito di meglio definire come continuare l’indagine. In primo luogo, l’aumento della numerosità del campione di paziente è necessario per confrontarne i parametri biochimici e chimico clinici con soggetti di controllo, in accordo al modello sperimentale di precedenti lavori
(Gervasoni et al, 2005; Piccinni et al, 2008; Bazzichi et al, 2013); in secondo luogo, per consentire la stratificazione delle variabili cliniche e poter applicare analisi statistiche più robuste, quali regressioni lineari multiple, tenendo anche conto
dell’effetto di variabili come età, genere e BMI, oppure, in alternativa, per utilizzare modelli statistici multivariati.
Infine, si può prospettare di determinare nei pazienti anche i livelli di pro-BDNF piastrinico e plasmatico, per valutare il rapporto tra forma matura e immatura della neurotrofina, ritenuto utile (De Vincenti et al, 2019), oltre alla valutazione nel plasma
di citochine pro-infiammatorie, quali IL1- e IL6, e citochine immunomodulatorie,
Ringraziamenti
A conclusione del mio percorso universitario, posso ritenermi pienamente soddisfatto della scelta effettuata perché le materie trattate in questa facoltà mi hanno sempre destato curiosità ed interesse. I laboratori in particolare hanno contribuito in modo chiaro e pratico alla mia formazione di futuro farmacista e quasi tutti gli esami (alcuni dei quali molto impegnativi) sono stati appassionanti. Tutto ciò grazie anche ai professori che si sono susseguiti negli anni, chiari nelle loro esposizioni e
disponibili. La tesi poi mi ha coinvolto fin dall’inizio, e a questo proposito ringrazio sentitamente i professori Gino Giannaccini e Laura Betti per l’opportunità che mi è stata data, la professoressa Lionella Palego che mi ha seguito con competenza e dedizione, la professoressa Donatella Marazziti per la sua costante e indispensabile partecipazione, il professor Franco Pellegrini, che mi ha accompagnato negli anni non solo come insegnante, ma diventando un vero punto di riferimento. Le dottoresse Bartoli, Pellegrini e Moschini, che hanno seguito con professionalità e affettuoso impegno il mio tirocinio. I compagni dell’università con cui ho sempre collaborato e con i quali ho stretto un legame sincero di amicizia. La mia famiglia infine, mia madre Ilaria, mio padre Giovanni e in particolare mio fratello Alessandro, che ha seguito il mio percorso, mi ha incoraggiato nei momenti più difficili e ha gioito con me dei miei successi.
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