ALLERGENI MAGGIOR

3.1 Vie di esposizione antigenica

Nell’anisakidosi, il paziente può venire in contatto con gli antigeni del parassita tramite tre diverse fonti; l’intensità e la natura della risposta ad

A.simplex dipendono anche dal tipo e dall’origine degli allergeni ai quali

il paziente è stato esposto. Possiamo avere dunque un’esposizione a tutti gli antigeni ES oltre che agli antigeni somatici e cuticolari : questo avviene come risultato della penetrazione dei tessuti e successiva degenerazione della larva, che porta ad esposizione del profilo antigenico completo del parassita. Poi possiamo avere un’esposizione che riguarda solamente gli ES, nei casi in cui ci sia un’espulsione del parassita intatto (con possibile penetrazione di tessuto gastroenterico). Infine, può avvenire un contatto solamente con gli antigeni cuticolari e somatici provenienti da larve morte contenute nel cibo; in questo caso gli antigeni ES sarebbero presenti solamente in minime quantità. (Audicana e Kennedy 2008)

3.2 Caratterizzazione e Isolamento degli antigeni

Ad oggi sono stati descritti molecolarmente otto antigeni (da Ani s 1 a Ani s 8).

Sei di questi derivano da antigeni ES, due sono di origine somatica, mentre nessuno deriva dalla zona cuticolare del parassita.

Ani s 1 è un antigene ES che può presentarsi in diverse isoforme, e si è dimostrato altamente resistente al calore. Non si sa ancora a quale famiglia proteica appartenga, perché anche se mostra una certa somiglianza nella sequenza aminoacidica (dal 30 al 40% di identità) con gli inibitori di serin-proteasi di tipo Kunitz, manca di attività inibitoria (Shimakura et al. 2004).

Ani s 1 è un allergene maggiore (ovvero che causa una risposta IgE mediata in più del 50% dei pazienti) che non va confuso con un’altra proteina da 21-kDa, un allergene minore (riconosciuto solo dal 20% dei pazienti); il DNA di quest’ultimo allergene è stato infatti clonato nello stesso periodo in cui veniva caratterizzato l’allergene maggiore, e la proteina che ne deriva, che fu nominata Ani s 1 (Arrieta et al. 2000), è una proteina con struttura differente appartenente alla famiglia delle troponine dei nematodi. (Audicana e Kennedy, 2008)

Ani s 2 ed Ani s 3 sono gli unici due antigeni somatici descritti fino ad ora. Sono rispettivamente una paramiosina ed una tropomiosina, simili a quelle di altre specie. Ani s 2, per esempio, è simile alla paramiosina che costituisce l’allergene degli acari della polvere ( Blo t 11 dall’acaro

Probabilmente la somiglianza nella sequenza in queste proteine altamente conservate è la causa della cross-reattività che le IgE anti A.

simplex mostrano nei riguardi della Blattella germanica (una piccola

specie di scarafaggio) dei Chironomidi (insetti macroscopicamente simili alle zanzare appartenenti all’ordine dei Ditteri) , e degli Acari della polvere.

La proteina muscolare tropomiosina è coinvolta inoltre nella cross- reattività con allergeni dei gamberi (Pen a 1), scarafaggi (Per a 7), acari della polvere (Der p10 e Der f 10) e lumache. (Ferreira et al. 2004) Ani s 3 è termostabile e presenta geneticamente il pattern HLA di tipo DRBI *0404, che è quello responsabile del legame con le cellule T. (Guarneri et al. 2007). Ani s 3 ricombinante è in commercio e viene utilizzato per la diagnosi con microarray. (Audicana e Kennedy, 2008) Ani s4 ed Ani s6 sono antigeni ES e sono inibitori rispettivamente della cisteina e serina proteasi. Sono stati i primi inibitori di proteasi scoperti come allergeni per l’uomo. Ani s4 è situato sia nella ghiandola escreta, che al di sotto della cuticola, ed è resistente al calore. Ani s 6 non è un allergene maggiore ed ha una sequenza simile agli inibitori delle serin proteasi di altre specie animali.

Ani s 5 e Ani s 8 sono antigeni ES termostabili che condividono sequenza aminoacidica e possiedono cross reattività antigenica con

diversi membri della famiglia proteica dei nematodi SXP/RAL-2. Ani s 5 comunque non è un allergene maggiore.

Ani s 7 è una glicoproteina presente nei prodotti ES, è l’antigene target degli anticorpi UA3 MAb , e sembra che sia riconosciuto dal 100% dei pazienti allergici.

In Tab. 5 sono illustrate le principali caratteristiche degli allergeni di Anisakis

Nome Massa Molecolare

(kDA) Localizzazione Classe Allergenica

Ani s 1 21-24 ES

Omologia con un inibitore di serin-proteasi di tipo

Kunitz

Ani s 2 97 Somatico Paramiosina

Ani s 3 41 Somatico Tropomiosina

Ani s 4 9 ES Inibitore della Cistein-

proteasi

Ani s 5 15 ES Proteina SXP/RAL

Ani s 6 ES Inibitore della Serin-

proteasi

Ani s 7 139-154 ES Glicoproteina

Ani s 8 15 ES Proteina SXP-RAL

Tab. 5:Antigeni di Anisakis

3.3 Termostabilità degli antigeni

Già nel 1997 Audicana e Kennedy avevano sottolineato come la cottura o il congelamento del pesce infettato non fossero sufficienti a garantire la

distruzione del potenziale antigenico e proteggere dallo sviluppo di reazioni di ipersensibilità.

Recentemente, con la scoperta e caratterizzazione degli allergeni termostabili di A. simplex, sono aumentate le controversie sulla sicurezza del consumo di pesce infetto dopo cottura o congelamento. In uno studio del 2004 , tramite una metodica di immunoblotting le IgE specifiche di 27 pazienti sensibilizzati nei confronti di allergeni di A.

simplex sono state fatte reagire con estratti crudi di parassita

precedentemente trattati al calore (bollitura per 30 minuti) e/o digestione peptica. L’81% dei pazienti aveva IgE specifiche positive per antigeni resistenti alla pepsina, e il 67% aveva IgE specifiche positive per allergeni termostabili. Il 30% di essi riconosceva gli antigeni dopo entrambi i trattamenti. (Caballero e Moneo, 2004)

E’ ormai riconosciuto il fatto che l’ingestione di materiale derivato da parassiti morti sia potenzialmente pericoloso. La cottura, che uccide il parassita, non diminuisce la potenza degli allergeni.

In uno studio sperimentale è stato dimostrato che estratti crudi di Ascaris rimangono allergenicamente attivi anche dopo un passaggio in autoclave, che porta la temperatura dei campioni molto al di sopra si quella usata di routine nella cottura. Questa capacità di recuperare il potenziale allergenico potrebbe essere dovuto all’esistenza di epitopi contenenti

specifiche sequenze aminoacidiche, piuttosto che un recupero dovuto alla conformazione proteica. Inoltre, da lavori più dettagliati su ABA-1 purificato (un allergene di Ascaris che ha un omologo in A.simplex) è emerso che questa proteina richiede temperature eccezionalmente elevate prima di denaturarsi, e può inoltre andare incontro a rinaturazione in seguito al raffreddamento, recuperando la sua allergenicità. (Audicana e Kennedy 2004).

Si ricorda che Ascaris è antigenicamente cross-reattivo con Anisakis, come dimostra la presenza di IgE specifiche contro Ascaris lumbricoides in assenza di infezione da Ascaris dopo episodi di anafilassi dovute ad A. simplex. (Audicana, 2002)

3.4 Cross- reattività antigenica

Per quanto riguarda Anisakis spp. possiamo identificare tre tipi di cross- reattività; per prima cosa, questa può riguardare nematodi del pesce strettamente correlati ad esso, in particolare quelli del genere Anisakis,

Pseudoterranova, Phocascaris e Contracaecum, all’interno quindi della

famiglia degli Anisakidi. Anche se in letteratura le informazioni a riguardo sono scarsissime, è molto probabile che questo tipo di cross-

reattività esista, data la similarità antigenica che esiste all’interno del gruppo (Iglesias and Leiro, 1996)

In secondo luogo possiamo avere cross reazioni tra parassiti dell’ordine degli Ascaridi, per alcuni dei quali l’uomo può rappresentare l’ospite definitivo (A. lumbricoides) o accidentale (per es. Ascaris suum,

Baylisascaris spp., Toxocara spp.).

A questo riguardo ci sono evidenze sperimentali e dati clinici emergenti che sostengono un’estesa cross-reattività antigenica tra Anisakis e altri ascaridi. (Iglesias et al., 1996; Kennedy et al., 1988; Maldonado et al., 2004; Perteguer et al., 2003).

In Europa, la fonte più comune di infezione per quanto riguarda gli ascaridi si ha da parte del parassita Toxocara canis, specialmente nei bambini. E’ stato ipotizzato che la sensibilizzazione a questi parassiti possa trasferirsi anche agli allergeni dell’Anisakis, anche se questa possibilità deve essere ancora valutata più estesamente . Ad oggi, non ci sono dati clinici che colleghino l’esposizione agli ascaridi con la sensibilizzazione agli allergeni di Anisakis. (EFSA journal, 2010). Anzi, alcuni studi condotti in Spagna indicano che l’alta prevalenza di sensibilizzazione ad Anisakis in soggetti che non avevano una predisposizione o storia di allergia non ha relazione con l’esposizione a precedenti malattie parassitarie, e l’ipotesi più probabile è l’esistenza di

precedenti episodi subclinici di anisakidosi. (Audicana e Kennedy, 2008).

Infine, come detto sopra, possiamo avere cross reazioni tra allergeni di nematodi anisakidi e allergeni ambientali (acari della polvere, scarafaggi) o alimentari provenienti da crostacei come gamberi e scampi. La cross reattività tra A.simplex e numerose specie di invertebrati è stata provata sperimentalmente attraverso diversi metodi; l’importanza clinica di questa cross reattività è ancora poco chiara e richiede analisi maggiori, ma sicuramente rappresenta un limite per l’affidabilità diagnostica dei test allergici per A. simplex, a causa dell’elevata frequenza di falsi positivi. (Guarneri et al. 2007).

I metodi di ImmunoCAP e IgE-immunoblotting infatti utilizzano dei complessi antigenici che contengono sequenze di carboidrati molto diffuse in natura, specie in altri parassiti, crostacei, insetti, acari, e piante (Johansson et al., 2001). Cross-reazioni tra Anisakis e crostacei (gamberi e scampi), insetti e acari coinvolgono sicuramente l’antigene maggiore comunemente chiamato ‘’panallergene’’, ovvero la tropomiosina (Lorenzo et al., 1999). Altre possibili fonti antigeniche di cross reazioni includono il cestode Echinococcus granulosus (Daschner et al., 2000), la

Blatella germanica , il Clonorchis sinensis, le pulci d’acqua (Daphnia)

Gli allergeni responsabili della cross reattività non sono stati identificati; nel migliore dei casi, è stato definito solo il loro peso molecolare (Guarneri et al., 2007).

In uno studio del 2007, tramite l’analisi dell’omologia tra sequenze aminoacidiche sono state identificate diverse proteine appartenenti a vari organismi significativamente simili ad Ani s 2 ed Ani s 3, e quindi potenzialmente in grado di produrre cross-reazioni.

Questa omologia è supportata anche dalla presenza in queste proteine di sequenze che legano alleli HLA DRB1 *0404 (fattore di rischio per lo sviluppo di allergia ad Anisakis) sia in Ani s 2 e Ani s 3 che nelle proteine omologhe.

Sia Ani s 1 che Ani s 3 hanno mostrato un’omologia significativa con 19 allergeni conosciuti ( 3 paramiosine e 16 tropomiosine) di moscerini, molluschi, crostacei, scarafaggi e acari.

Bisogna comunque ricordare che l’omologia aminoacidica –anche se altamente significativa- non si correla sempre alla presenza di IgE cross- reattive, presumibilmente perché anche piccole sostituzioni di amminoacidi possono provocare cambiamenti conformazionali negli epitopi tridimensionali riconosciuti dagli anticorpi ( Guarneri et. al, 2007).

Fig. 9: Similarità nelle sequenze della tropomiosina 4. CLINICA

4.1 Manifestazioni cliniche acute

L’Anisakis è, ad oggi, il solo parassita associato a prodotti ittici che causa reazioni cliniche di tipo allergico. Nonostante infatti alcuni studi abbiano evidenziato l’allergenicità di altri estratti parassitari basandosi su prick test positivi o dimostrazione di IgE specifiche nel siero, queste

non sono mai associate con reazioni allergiche evidenziabili clinicamente (EFSA journal 2010)

Le principali risposte cliniche acute all’A. simplex sono l’ Anisakidosi Gastro Allergica (GAA) e l’allergia all’ A.simplex. Nella GAA i sintomi allergici si presentano come sintomi addizionali nella fase acuta della parassitosi gastrica, dopo aver mangiato pesce crudo o poco cotto infettato con larve vive; nell’allergia all’A.simplex i sintomi si manifestano come risultato della contaminazione di prodotti ittici con allergeni, senza bisogno che la larva sia viva per scatenare tale reazione. Addizionali risposte allergiche che possono verificarsi sono l’Orticaria Cronica, che è associata alla sensibilizzazione con A. simplex ma i cui meccanismi non sono ancora stati ben chiariti, la gastroenterite eosinofilica e sintomi di natura reumatologica e dermatologica , rino- congiuntivite occupazionale ed asma.

L’allergia all’A.simplex e l’anisakidosi gastro allergica sono abbastanza diffuse in alcune regioni della Spagna (Audicana and Kennedy, 2008), ma sono raramente o addirittura non riportate in altri parti di Europa. Non si sa se ciò è dovuto alla mancata consapevolezza e scarsa applicazione dei test diagnostici, o a reali differenze nell’incidenza della malattia.

Le rimanenti manifestazioni allergiche associate con A. simplex sono invece molto rare.

Per quanto riguarda le alterazioni reumatologiche, sono state descritte manifestazioni cutanee ed artrite; in questi casi è stata dimostrata la presenza concomitante di reazioni di ipersensibilità del III oltre che del I tipo, associate all’esposizione antigenica. La rino-congiuntivite collegata ad A.simplex è stata descritta in pescivendoli o soggetti esposti (per contatto o inalazione) a carne cruda di pesce utilizzata per nutrire il pollame. E’ stato descritto un solo caso di dermatite da contatto in una casalinga. In tutti questi casi è stata dimostrata la presenza di una reazione di ipersensibilità di I tipo (IgE mediata e immediata) e di IV tipo (ritardata). (Audicana e Kennedy 2002).

4.2 Manifestazioni cliniche croniche

Quando le larve L3 riescono a penetrare nella mucosa senza essere successivamente espulse attraverso vomito e/feci o rimosse

chirurgicamente, possono provocare la formazione di lesioni croniche come ascessi e, più tipicamente, granulomi ad infiltrato eosinofilo (Takei e Powell , 2007).

In prossimità della lesione principale, in questi casi, è possibile riscontrare la presenza di lesioni multiple ben definite, erosive e/o emorragiche, determinate dall’azione delle proteasi e sostanze anticoagulanti secrete come ES.

Le lesioni croniche granulomatose possono presentarsi in forma paucisintomatica con melena e dolori colici, essere del tutto

asintomatiche, o complicarsi in quadri clinici gravi, come perforazione d’organo e peritonite, (Fazii, 2011), occlusioni intestinali (Dong Baek Kang et al., 2008) e, in rarissimi casi, intussuscezioni intestinali (Tomofumi Miura et al., 2010).

I tratti più interessati sono i primi tratti del canale digerente , in

particolare stomaco e duodeno, tuttavia sono stati segnalati anche alcuni casi di anisakidosi coinvolgente il colon ascendente (Kyong Rock Do et al., 2010) e sigma, in questo caso con possibile associazione con il carcinoma del colon (Hye Jin Yoo et al., 2008).

4.3 Forma ectopica o extra-intestinale

Benchè rare, sono state descritte forme cosiddette ‘ectopiche’ di anisakidosi, in cui la larva L3 vitale ingerita riesce non solo a penetrare la mucosa gastrointestinale, ma da essa riesce a migrare a sedi anche

lontane da quella dell’iniziale perforazione, attraversando vari organi e tessuti (Sakanari e McKerrow, 1989).

Lesioni granulomatose eosinofile ectopiche contenenti la larva L3 di

Anisakis sono state riscontrate in cavità addominale, parete addominale,

mesentere, grande omento (Cancrini et al., 1997), fegato, pancreas, polmoni (Matsuoka et al., 1994), milza, linfonodi e sottocute (Pampiglione et al., 2002)

I quadri sintomatologici in questo caso variano a seconda del distretto interessato, e come accade per le forme croniche, l’anisakidosi ectopica può essere anche asintomatica; la diagnosi in questo caso sarà casuale, in corso di procedure diagnostiche o chirurgiche effettuate per altre patologie.

4.4 Esposizione e sensibilizzazione

La teoria più condivisa è che nella maggior parte dei casi sia necessaria un’infezione vera e propria per dare inizio alla sensibilizzazione allergica all’ Anisakis.

Questa ipotesi è difficile da stabilire con certezza, dato che alcuni casi di anisakidosi possono passare inosservati oppure non vengono indagati clinicamente in modo appropriato.

La possibilità che la sensibilizzazione possa avvenire anche in seguito all’esposizione al solo antigene, in assenza di un’infezione con la larva viva, non può però essere esclusa, date le evidenze sperimentali che indicano che i materiali del nematode possono generare una risposta allergica di tipo Th2 senza bisogno di infezione (Hewitson et al., 2009). Sono stati riportati solo pochi casi di questo tipo di sensibilizzazione, e si ritiene che siano necessarie elevate dosi di esposizione antigenica associate a condizioni non ottimali di integrità del tratto gastrointestinale (Cuende et al., 1998; Audicana et al., 2002; Guarneri et al., 2007; Vidaček, 2009)

Una volta che la sensibilizzazione è avvenuta, la risposta agli allergeni del nematode può essere sia lieve, che estremamente aggressiva e generare manifestazioni anche gravi, fino allo shock anafilattico (Audicana and Kennedy, 2008).

L’impatto epidemiologico relativo di ogni via di esposizione nel provocare un episodio allergico è sconosciuto, ma comunque c’è un accordo generale sul fatto che il consumo di prodotti ittici contenenti larve vitali di A.simplex presenti un rischio maggiore per l’allergia e l’iniziazione dello stato A.simplex-allergico rispetto al consumo di prodotti ittici contententi larve non vitali. Conseguentemente, la

prevenzione della sensibilizzazione all’A.simplex dovrebbe concentrarsi sulla prevenzione dell’infezione. (EFSA journal 2010)

4.5 Prevalenza di Orticaria e Anafilassi da A.simplex

L’orticaria acuta e l’angioedema colpiscono il 20% della popolazione almeno una volta nella vita, in particolare nell’età giovane adulta (Kaplan, 1992) e nonostante in genere queste manifestazioni siano autolimitanti e non mettano a rischio la sopravvivenza, la condizione risulta comunque molto spiacevole a causa del prurito intenso, della difficoltà a dormire e dei possibili sfiguramenti, laddove sia presente angioedema. L’angioedema si associa all’orticaria nel 30% dei casi, ed è invece potenzialmente mortale per il rischio di edema della glottide. L’anafilassi è una sindrome a rapida evoluzione caratterizzata da orticaria, angioedema , gravi sintomi respiratori e gastrointestinali, collasso cardiocircolatorio e shock.

Per giungere alla diagnosi di orticaria, angioedema e anafilassi è essenziale l’anamnesi del paziente, che in genere rivela l’esposizione ad antigeni durante le ore precedenti (più comunemente tramite cibo o farmaci).

Nel caso dell’anisakidosi i primi segni di reazioni allergiche avvengono generalmente entro 60-120 minuti dall’ingestione di pesce infetto, ma possono avvenire anche entro 6, 24 o addirittura 48 ore dopo il consumo. I classici casi di anafilassi in genere si verificano da pochi minuti a un’ora dopo ’esposizione, e quando ci vogliono più di alcuni minuti

generalmente ciò è dovuto al tempo che serve all’allergene a passare attraverso lo stomaco e raggiungere l’intestino.

Nella regione Basca della Spagna sono stati riportati più di 150 casi di allergia all’A.simplex dal 1995 ad oggi, e in più del 50% dei pazienti c’è stata la necessità di un trattamento di emergenza per sintomi respiratori, shock grave o angioedema persistente. (Audicana et al., 2002).

Con l’aumentare della consapevolezza dell’anisakidosi e di Anisakis come fonte di allergeni alimentari, rapporti sporadici dalla Francia (Petithory, 2007), Italia (Foti et al., 2002), Portogallo (Falcao et al., 2008), e da altre regioni Spagnole oltre quella Basca (Aníbarro, 2007; Moreno-Ancillo et al., 1997), hanno dimostrato che questa allergia si verifica ovunque in Europa.

4.6 Anisakidosi Gastro allergica (GAA)

L’orticaria è il sintomo sistemico più comune che accompagna l’anisakidosi gastrica; in Giappone la sua presenza è stata stimata in circa il 10% degli episodi di infezione acuta. (Asaishi et al., 1980).

In seguito a numerose relazioni di gruppi Spagnoli degli anni ’90, la presentazione clinica di sintomi addominali più orticaria è stata identificata come GAA. (Daschner et al., 1998; Daschner et al., 2000).

La GAA è definita una reazione acuta generalizzata mediata da IgE (responsabili della triade orticaria-angiodema-anafilassi) che si verifica in seguito al consumo di pesce infettato con A.simplex, ed è la larva viva che provoca questi sintomi nel contesto della penetrazione della mucosa gastrica (Daschner et al., 2000).

I sintomi allergici sono tipicamente accompagnati da sintomi gastrici e addominali, ma questi rimangono in genere di grado lieve, tanto che spesso non sono riferiti, o risultano assenti. (Daschner et al., 1998; Alonso-Gomez et al., 2004;).

Non appena i sintomi della reazione allergica acuta furono riconosciuti come associati all’A.simplex sono apparse una serie di pubblicazioni che descrivevano un’elevata frequenza di orticaria o anafilassi precedentemente definite idiopatiche. Queste segnalazioni arrivavano inizialmente da differenti regioni della Spagna, ma progressivamente sono arrivati rapporti di casi di allergia collegati ad A.simplex da altri paesi, nella maggior parte Europei. (EFSA journal 2010)

In parallelo, venivano pubblicati anche una serie di studi sulla parassitosi gastrica o intestinale di A.simplex senza sintomi allergici. E’ difficile valutare se l’alto numero di casi riportati sia dovuto a un vero aumento dell’anisakidosi e dei disordini associati o all’aumentata consapevolezza dovuta al diffondersi della letteratura.

Il principale indizio per sospettare che una reazione allergica possa essere causata da A.simplex è un’accurata anamnesi al pronto soccorso. L’anamnesi deve includere l’assunzione di pesce crudo o poco cotto nelle 24-48 ore precedenti alla presentazione dell’orticaria, angioedema o anafilassi.

Le vere allergie alimentari che provocano un’immediata reazione di ipersensibilità sono generalmente facili da diagnosticare, visto che i sintomi allergici iniziano quasi immediatamente dopo che l’agente sospetto è stato consumato.

Invece nella GAA I sintomi possono iniziare fino a 24 ore dopo l’assunzione del pesce parassitato, ed è proprio questa caratteristica che ne rende difficile la diagnosi ed è dunque responsabile della grande percentuale di casi che passano sottodiagnosticati. (EFSA journal 2010) Bisogna ricordare che questa presentazione è una risposta immune ad una parassitosi acuta, e dovrebbe chiaramente essere differenziata dall’allergia IgE mediata causata da larve non vitali di A.simplex, che si manifesta invece con le tempistiche di una vera e propria allergia alimentare (Daschner et al., 2002).

La GAA è formata da due tipi di reazioni: la reazione locale della mucosa gastrica , che è poi seguita dalla reazione allergica di tipo generalizzato. La reazione gastrica riflette il parassitismo gastrico

precedentemente descritto, dove il terzo stadio della larva di A.simplex (L3) penetra la mucosa gastrica grazie all’azione enzimatica delle proprie peptidasi provocando dolore epigastrico, nausea e vomito ; i quadri generati sono frequentemente confusi con quell’ dell’appendicite acuta.

La GAA è stata descritta come una reazione immunologica simultaneamente primaria e secondaria, visto che tutti gli isotipi delle immunoglobuline, incluse le IgM specifiche, sono presenti dal primo giorno di parassitosi. Con eccezione delle IgM, tutti gli altri isotipi anticorpali (IgE, IgA, IgG4) mostrano un’elevazione significativa dopo un mese, con la produzione di anticorpi IgE contro antigeni addizionali, come è stato dimostrato da alcuni studi con immunoblotting seriali (Daschner et al., 2002).

Questa stimolazione immunologica policlonale è prodotta da una larva attiva vivente, anche se la stessa viene rimossa dopo qualche ora o tramite lavaggio gastrico o spontaneamente, come avviene nella maggior