Sono state suggerite numerose altre chinasi come potenziali e interessanti target per il trattamento del tumore al cervello. Le chinasi mutate nell’atassia-teleangectasia
99 (o sindrome di Louis-Bar), Mer e Axl, sono tra quelle che sono state indicate come potenziali target per il cancro al cervello, ma per le quali non esiste alcuno studio sulla penetrazione cerebrale di molecole cliniche, o comunque nessuna di queste molecole è stata portata avanti in studi clinici per il trattamento del cancro al cervello.
CONCLUSIONI
In questa tesi sono stati riportati i dati disponibili che danno indicazioni sul fatto se gli inibitori delle chinasi di diversi target abbiano o meno il potenziale per penetrare liberamente nel SNC e, di conseguenza, se possano essere utilizzati nel trattamento del tumore al cervello. Tra le chinasi esaminate, con un razionale biologico tali da essere considerate come target per il trattamento dei tumori cerebrali, vi è una netta minoranza di inibitori che penetrano nel SNC e che sono stati portati avanti a studi clinici (Tabella 24).
100 Inoltre, nonostante per alcune chinasi siano disponibili inibitori che penetrano il SNC, la loro valutazione non è stata ancora conclusa, pertanto non può essere ancora tratta alcuna conclusione sulla validità delle ipotesi di inibire i loro target per il trattamento del cancro al cervello. È importante notare che, nel determinare se una chinasi possa essere valutata come target per il trattamento dei tumori del SNC, è stata presa in considerazione soltanto la dimostrazione della penetrazione di farmaco libero nel SNC o la mancanza di trasporto da parte di P-gp/Bcrp degli inibitori clinici (tabella 24). In realtà molte altre variabili influenzano clinicamente la valutazione di un’ipotesi (per es. PK, profilo di selettività, sicurezza, estensione di penetrazione libera del cervello, ecc.), e quindi anche per i target per i quali sono disponibili inibitori clinici che penetrano il SNC, in clinica, per altre ragioni, può essere riscontrata una mancanza di beneficio. Perciò per ogni target chinasico indicato e qui discusso, rimane l’opportunità di avere ulteriori o migliori inibitori
101 che sono specificamente progettati per trattare i tumori al cervello, persino dove esiste già un inibitore che penetra il cervello e al quale possa essere attribuita una certa attività. L’insufficienza di inibitori di chinasi che penetrano nel SNC inoltre limita lo studio delle combinazioni di inibitori di chinasi che penetrino il cervello, il che può essere un approccio di trattamento necessario per certi tumori.(56)
Tra gli inibitori di chinasi descritti, ne sono stati identificati 68 che hanno una penetrazione del SNC limitata (48 molecole che raggiungono basse concentrazioni, totali o libere, nel cervello o che sono substrati di P-gp/Bcrp) o nelle quali vi era una qualche penetrazione del SNC evidente/anticipata (20 molecole che raggiungono significative concentrazioni libere del cervello o non sono substrati P- gp/Bcrp).(57) Nella tabella 25 vengono confrontate le proprietà fisico-chimiche degli inibitori delle chinasi che penetrano il SNC con quelli che hanno una limitata penetrazione del SNC, così come 119 farmaci del SNC in commercio.
Esiste una notevole somiglianza tra le due categorie di inibitori di chinasi nei valori medi di cLogP, cLogD7.4, TPSA, HBD e PM (anche i valori medi sono molto simili). L’unica differenza significativa tra le due classi di inibitori di chinasi è nel pKa, in cui gli inibitori delle chinasi che penetrano il SNC hanno un pKa medio inferiore rispetto agli inibitori delle chinasi che non attraversano la BEE o i farmaci del SNC.
102 delle chinasi con una penetrazione limitata del SNC, o una significativa penetrazione del SNC e/o un efflusso non significativo mediato da P-gp o di Bcrp rispetto ai farmaci in commercio per il SNC.
Influenzando probabilmente la qualità del set dei dati e prevenendo un’ulteriore differenziazione tra le proprietà dei gruppi, per la maggior parte delle molecole c’è comunque una mancanza di dati relativi ai rapporti di concentrazione di farmaco libero cervello-plasma. Ovvero, i dati aggiuntivi e l’applicazione di criteri più restrittivi per progettare molecole che penetrano il SNC potrebbero produrre risultati diversi. Oltre a ciò, esistono limitazioni all’impiego delle proprietà fisiche calcolate che potrebbero nascondere le differenze tra le molecole. Inoltre, seppur raro, esiste una possibilità per P-gp (di diverse specie) di influenzare l’interpretazione dei dati riportati.
Ci sono pochi articoli che riguardano la progettazione di inibitori delle chinasi specifici per il trattamento del tumore al cervello. Sono state identificate solo cinque molecole, 21, 22, 25, 66 e 104, per le quali il raggiungimento della penetrazione cerebrale era stato preso in considerazione in fase di progettazione. Nello studio di
103 tre di queste cinque molecole (22, 66 e 106), i legami di idrogeno intramolecolari sono stati inseriti per mascherare efficacemente almeno un donatore di legame a idrogeno, il quale non sarebbe preso in considerazione nelle proprietà calcolate di quelle molecole. Inoltre, tali legami di idrogeno intramolecolari influenzerebbero anche l’effettiva area superficiale polare. È possibile che altri inibitori delle chinasi che penetrano il SNC, impieghino un tale meccanismo per evitare il trasporto di efflusso al fine di ottenere la penetrazione (per es. 93 e 97). In ogni caso, questo è un approccio che è opportuno considerare nella progettazione di inibitori delle chinasi che richiedono la penetrazione del SNC.
Poiché negli ultimi anni i programmi di ricerca sui farmaci hanno aumentato il loro interesse per una significativa penetrazione del cervello, è evidente come questo incidere sulla scoperta di nuovi trattamenti del tumore al cervello. Nei decenni precedenti, un gran numero di inibitori delle chinasi, sono stati avanzati in studi clinici per il trattamento del tumore al cervello dove, data l’interpretazione della penetrazione del SNC oggi disponibile, i risultati negativi erano prevedibili a causa dell’accesso limitato del farmaco al suo target. Infatti, tali studi sarebbero adesso ingiustificati.
Il trattamento dei principali tumori al cervello con gli inibitori delle chinasi richiede versioni di queste molecole che penetrino il cervello e vi sono ampie opportunità per l’industria farmaceutica di ottenere questi scopi. Inoltre, poiché gli inibitori delle chinasi sono stati approvati per il trattamento dei tumori periferici, la formazione di metastasi al cervello è prevista quando i trattamenti non penetrano la BEE (per es. ALK, HER2, EGFR, ecc). Mentre nei programmi di ricerca la penetrazione cerebrale dovrebbe essere considerata essenziale per potenziali
104 ragioni di sicurezza del SNC, limitare la penetrazione nel cervello fondamentalmente potrebbe risultare clinicamente in un meccanismo di resistenza attraverso la formazione di metastasi cerebrali. In questo scenario potrebbero emergere migliori opportunità se si potessero realizzare inibitori delle chinasi che penetrano il cervello. Il fatto che siano stati progettati pochi inibitori delle chinasi in grado di penetrare nel SNC sia per il tumore al cervello primario che per le metastasi cerebrali, suggerisce che la mancanza di un avanzamento nel trattamento dei tumori al cervello è stata almeno in parte dovuta alla poca attenzione nel quantificare la concentrazione effettiva di farmaco libero. Allo stesso tempo il fatto che comunque siano stati identificati, e specificamente progettati e realizzati gli inibitori delle varie chinasi che penetrano il SNC, dimostra che può essere ottenuto un certo successo in questo campo anche se le proprietà fisico-chimiche degli inibitori delle chinasi e quelle deli farmaci del SNC appaiono inizialmente sfavorevoli. La chiara esigenza medica, razionale biologica, e la valutazione delle effettive concentrazioni di farmaco libero, forniscono uno stimolo e un quadro per un approccio adeguato nella scoperta e nello sviluppo di inibitori delle chinasi per il tumore al cervello.
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115 RINGRAZIAMENTI
Sembra ieri il giorno in cui mi sono immatricolata ed ho cominciato questo percorso ed ora si sta finalmente per concludere. È stato lungo, a volte difficile ma addolcito da tutte le persone che mi sono state vicine e che mi hanno aiutato a raggiungere questo obiettivo. Ricordo ancora le lezioni, i laboratori e anche l’esame con la professoressa Taliani e la dottoressa Salerno; pensai che avrei voluto fare la tesi con loro, così ho fatto e posso confermare che non avrei potuto scegliere meglio. È grazie a loro, alla loro disponibilità, professionalità ma anche umanità che io, in questo giorno preciso, riesco a mettere un punto a tutto questo e posso solo che ringraziarle infinitamente.
Ringrazio Emma, che è proprio tra le mura della facoltà di farmacia che io ho conosciuto e senza la quale io oggi non potrei fare a meno; non dimenticherò mai lo studio a Tirrenia a casa di nonna Osi, il gelato a Gelatopoli, le corse con il motorino, le lunghe chiacchiere al telefono ed i consigli prima di un esame. Sempre tra queste mura ho conosciuto Lorenzo, Carlotta e Federica che sono stati dei fedeli compagni di avventura nella preparazione di un esame. Grazie per il vostro supporto, la vostra compagnia e amicizia.
Ringrazio Francesca, con la quale ho condiviso quasi ogni giorno a partire dal primo anno di università e senza la quale io non ce l’avrei fatta. Mi hai dato la forza per affrontare ogni giorno di studio, e non solo, semplicemente con la tua presenza, con la tua amicizia. Ringrazio Irene, o meglio le mie Irene, perché anche se entrambe lontane, chi da Milano e chi da Dublino ci siete sempre state, fin da quando eravamo bambine.
Ringrazio Maria Giulia, senza la quale io in questo ultimo mese sarei stata persa. Grazie per il tuo prezioso aiuto, per le tue parole sempre azzeccatissime e per la tua amicizia.