La neurooncologia comprende lo studio di tumori che hanno origine a livello del cervello (ad esempio il glioblastoma multiforme, GBM) ma anche le metastasi cerebrali. Nel 2015, è stato previsto che in quell’anno sarebbero stati diagnosticati negli Stati Uniti più di 21.000 nuovi casi di tumori maligni del cervello e del sistema nervoso centrale (SNC).(21)Tra i tumori cerebrali maligni, il più comune è il GBM
che ha una prognosi sfavorevole (tasso di sopravvivenza a 3 anni del 3-5%).(22) In
ogni caso, c’è stato un piccolo progresso nello sviluppo di nuovi trattamenti per il GBM. La maggior parte delle valutazioni di chemioterapici nel GBM sono risultate fallimentari. Attualmente l'agente alchilante temozolomide (approvato nel 2005) e il Gliadel a base di carmustina (approvato nel 1996) sono gli unici chemioterapici approvati dalla FDA per il trattamento del GBM di nuova diagnosi. Altri tumori neurologici hanno opzioni di trattamento farmacologico ugualmente limitate. Oltre alla necessità di maggiori opzioni di trattamento per i tumori cerebrali primari, nel 40% dei casi, si verificano metastasi dei tumori nel SNC, a partire dai tumori periferici, con oltre 100.000 casi all'anno.(23) Quando viene utilizzato un inibitore
delle chinasi per il trattamento della malattia periferica, queste metastasi nel SNC, nel caso in cui l’inibitore non penetri liberamente la BEE, sono un rischio perché si può verificare il fenomeno della resistenza. Pertanto, in questo scenario, il trattamento di un tumore con un farmaco è efficace fino a quando non si verifica la progressione della malattia nel SNC, dove le concentrazioni di farmaco sono limitate. Un esempio di questo può essere la resistenza nel 14% dei pazienti con
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carcinoma mammario HER2-positivo trattato con pertuzumab causata delle metastasi nel SNC.(24) Infatti, in questo caso abbaiamo una progressione della
malattia dovuta alle metastasi al SNC, causata dell'incapacità del pertuzumab di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE).Sfortunatamente, come discusso in seguito, questo scenario non è limitato alla malattia HER2-positiva trattata con un anticorpo ma accade anche con numerose piccole molecole inibitrici delle chinasi, approvate dal FDA, che non penetrano nel SNC.
In caso di metastasi nel SNC la prognosi è generalmente sfavorevole e la chemioterapia è utile solo in casi limitati, a sostegno del bisogno insoddisfatto di nuovi chemioterapici per le neoplasie del SNC. Per quanto i tumori cerebrali primari e le metastasi cerebrali siano manifestazioni distinte della malattia e possono richiedere di colpire diversi target responsabili della patologia, per il chimico farmaceutico, l’approccio al trattamento di queste indicazioni necessita delle stesse considerazioni fatte per la BEE, che tipicamente limita la penetrazione delle piccole molecole nel SNC, dove risiedono i tumori cerebrali. Inoltre, sia per i tumori cerebrali primari che per i secondari esiste un rationale biologico per lo sviluppo di inibitori delle chinasi che riescono a penetrare la BEE. Sebbene siano stati approvati 32 inibitori delle chinasi per il trattamento di tumori al di fuori del SNC, non è stato approvato nessun inibitore delle chinasi per il trattamento di tumori primari del SNC tranne alectinib (61) che ha recentemente ricevuto l'approvazione accelerata per trattare diversi tipi di pazienti, compresi quelli con metastasi al cervello.
Un motivo per la mancanza di inibitori delle chinasi approvati per il trattamento dei tumori cerebrali è che, per trattare efficacemente i tumori cerebrali, gli inibitori
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delle chinasi devono essere in grado di raggiungere il target e quindi devono poter attraversare efficacemente la BEE. Come verrà discusso di seguito, per la maggior parte degli inibitori delle chinasi approvati e gli inibitori delle chinasi in studi di fase clinica, non è stata documentata la penetrazione del sistema nervoso centrale, neppure una penetrazione limitata del SNC e neppure una penetrazione del SNC che dovrebbe essere limitata a causa dell'azione dei trasportatori come la glicoproteina-P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro al seno (Bcrp).
Nella ricerca di potenziali terapie per il trattamento del cancro al cervello, si asserisce generalmente che, a causa della distruzione della BBE da parte dei tumori primari o a causa delle metastasi nel cervello prendere in considerazione la BEE non è rilevante. Tuttavia, anche se il tumore può distruggere la BEE, generalmente lo fa solo parzialmente e in letteratura è descritta l'importanza della BEE nel limitare la penetrazione dei farmaci per raggiungere il anche quando il tumore ne causa appunto la distruzione parziale. Inoltre, il GBM, in particolare cresce in maniera diffusa con una significativa porzione del tumore che cresce all’interno della BEE integra; così senza farmaci efficaci in grado di attraversare liberamente la barriera, il tumore progredisce.(25) Il fatto che GBM cresca in maniera tale da rimanere
all’interno di una BEE intatta, rende necessario trovare piccole molecole capaci di penetrare tale barriera per trattare efficacemente questa malattia.
Capita l'importanza del fatto che i farmaci utilizzati per il cancro al cervello debbano attraversare la BEE, i programmi di ricerca di Medicinal Chemistry neurooncologica hanno molto in comune con i programmi di altre malattie del SNC. Fortunatamente negli ultimi anni c'è stata un'importante crescita nel riconoscere che è necessario raggiungere una concentrazione sufficiente di farmaco libero nel
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cervello, se è lì che si trova il target. In breve, è importante evidenziare che è fondamentale che gli inibitori delle chinasi destinati a trattare i tumori cerebrali raggiungano concentrazioni adatte dal punto di vista terapeutico di farmaco libero nel cervello. In effetti, una recente conferenza sulla scoperta e lo sviluppo di farmaci per il cancro al SNC ha sottolineato la necessità per gli studi neuroncologici di ottenere una penetrazione della BEE di farmaco libero.(26) Per valutare in studi
preclinici, se le concentrazioni terapeuticamente efficaci di una molecola attraversano la BEE, e quindi se abbia una reale possibilità di raggiungere l'efficacia con il meccanismo previsto, sono necessarie alcune valutazioni delle concentrazioni, di farmaco libero nel cervello o, come surrogato, nel liquido cerebrospinale. Per valutare fino a che punto una piccola molecola penetra liberamente la BEE è necessario un confronto tra concentrazioni di farmaco libero nel cervello o nel liquido cerebrospinale, rispetto alle concentrazioni plasmatiche (Kp,uu). Vale la pena
notare, che nella discussione sulla penetrazione cerebrale degli inibitori delle chinasi utilizzati in clinica, la concentrazione terapeutica al target non è spesso nota, e quindi è utilizzata, se disponibile, una valutazione della penetrazione nel SNC (Kp,uu o rapporti tra concentrazione plasmatica e cerebrale). Laddove tali valori
fossero disponibili, i valori < 0.1 sono considerati bassi e indicano una significativa limitazione alla penetrazione della BEE, mentre valori > 0,3 indicano una significativa penetrazione nel SNC.
In linea di principio, la concentrazione terapeutica di farmaco libero potrebbe essere in grado di penetrare nella BEE anche con valori Kp,uu molto bassi. Affinché ciò si
verifichi, tuttavia, dovrebbe esserci un corrispondente aumento dell'esposizione sistemica che potrebbe però aumentare il rischio di effetti collaterali indesiderati.
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Infatti, un inibitore delle chinasi con un Kp,uu di 0,1 richiederebbe un’esposizione
sistemica 10 volte maggiore per ottenere un effetto terapeutico benefico nel cervello rispetto ad un equivalente inibitore delle chinasi ma con un Kp,uu di 1,0. Nel
trattamento delle malattie del SNC, il massimizzare il Kp,uu è molto importante e
probabilmente incide sulla sicurezza/tollerabilità di una molecola alle dosi necessarie per raggiungere concentrazioni terapeutiche nel SNC.
Una volta capita l'importanza di ottenere una libera penetrazione del SNC con molecole destinate al trattamento dei tumori cerebrali, un requisito fondamentale per ottenere concentrazioni significative di farmaci liberi attraverso la BEE, è che le piccole molecole non siano substrati di P-gp o Bcrp, che sono trasportatori attivi altamente espressi a livello della BEE. Si ritiene che le piccole molecole che sono substrati di P-gp, abbiano una penetrazione limitata del SNC. La discussione degli inibitori delle chinasi in fase clinica di seguito, ci suggerisce che le molecole descritte come substrati di P-gp, abbiano probabilmente una penetrazione limitata del SNC.
I chimici farmaceutici interessati agli inibitori delle chinasi, per il trattamento del cancro al cervello, per evitare il trasporto mediato da P-gp devono ingegnarsi per massimizzare Kp,uu. Le considerazioni nella progettazione di inibitori delle chinasi
o di qualsiasi piccola molecola per limitarne la fuoriuscita mediata dal trasportatore, includono un numero di proprietà fisico-chimiche che possono essere preventivamente calcolate. Tra le proprietà più critiche da considerare, vi sono le correlazioni riportate tra superficie topologica polare (TPSA) e / o il numero di donatori di legami a idrogeno (HBD) e probabilità di fuoriuscita mediata da P-gp. Le piccole molecole, inibitrici delle chinasi, ATP-competitive, generalmente
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utilizzano le interazioni tra legami a idrogeno con la hinge region (regione a cerniera) delle chinasi e, spesso, sono utilizzati donatori di più legami a idrogeno.(27)
Di conseguenza l'uso di donatori di molteplici legami a idrogeno nell’ambito degli inibitori delle chinasi che eludono le limitazioni dovute alle proprietà fisico- chimiche che portano all’efflusso, mantenendo altre qualità desiderabili degli inibitori delle chinasi, come per esempio la potenza, rimane una sfida. In effetti, un confronto tra i valori medi delle proprietà chimicofisiche di 119 farmaci approvati per il SNC(28) e quelli di 34 inibitori delle chinasi approvati per uso clinico (tutte le
indicazioni), rivela notevoli disparità (tabella 3). Mentre i farmaci del SNC hanno un valore mediano di 1 HBD, gli inibitori delle chinasi approvati ne hanno 2. Inoltre, gli inibitori delle chinasi approvati hanno un valore TPSA medio doppio rispetto ai farmaci del SNC approvati. Gli inibitori delle chinasi tendono anche ad avere un PM e una lipofilia significativamente più elevati rispetto ai farmaci del SNC.
Tabella 3. Confronto dei valori medi, delle proprietà fisico-chimiche per gli inibitori delle chinasi approvati per uso clinico e 119 farmaci approvati per le indicazioni CNS
a inibitori delle chinasi approvati dal 2015 per ogni tipo di indicazione. b Commercializzati
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Per più di 30 anni, gli inibitori delle chinasi sono stati al centro di una significativa ricerca farmaceutica poiché le potenziali terapie si estendono al trattamento di tumori cerebrali e alle metastasi.
Mentre la natura degli inibitori delle chinasi, soprattutto gli ATP-competitivi, può avere alcuni vincoli sulle proprietà fisiche, per ottenere una potenza diversa da quella tipica dei farmaci del SNC, è possibile ottenere potenti inibitori delle chinasi capaci di penetrare liberamente il cervello. Tuttavia, la penetrazione cerebrale non è stata spesso presa in considerazione in programmi di inibizione delle chinasi e in alcuni casi potrebbe essere stata intenzionalmente evitata.(29)
Il problema maggiore è che anche quando si cercano intenzionalmente inibitori potenti e in grado di penetrare la BEE, ci sono, naturalmente, delle limitazioni dovute alla disponibilità di modelli di tumori cerebrali in vivo disponibili, in cui tali molecole potrebbero essere studiate e nessuno rispecchia pienamente i gliomi umani.(30) Ad esempio, il modello di glioblastoma U87 è un modello di GBM
frequentemente studiato e utilizzato negli studi di topi ortotopici xenotrapianti. Tuttavia, l'uso del modello U87, per valutare se una molecola ha o meno un potenziale nel trattamento del cancro al cervello è limitato non rilevante per la malattia clinica perché, come è noto, mantiene un elevato livello di alterazione della BEE, e non cresce in maniera diffusa come osservato nei pazienti umani dove il tumore invade il cervello sano, mantenendo la BEE intatta. Per questo motivo, l'U87 e potenzialmente altri modelli potrebbero sovrastimare la probabilità che un agente possa fornire beneficio terapeutico nei pazienti umani con GBM.
Per capire se il farmaco è in grado di raggiungere il suo target nel tessuto cerebrale, sarebbe opportuno effettuare una valutazione dei rapporti tra le concentrazioni di
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farmaco libero cervello-plasma, delle concentrazioni di farmaco libero nel cervello, di come cambia la concentrazione nei topi wild-type e nei topi trasporatore-
knockout, o, almeno, bisognerebbe capire se si tratta di un substrato di P-gp o Bcrp
Vari inibitori delle chinasi sono stati valutati in studi clinici su pazienti con tumori cerebrali o metastasi senza successo. Tuttavia, in molti di questi casi la limitata penetrazione del SNC da parte dell'inibitore delle chinasi può aver contribuito alla mancanza di efficacia.