Questo studio retrospettivo descrive l’esperienza maturata dal 1995 ad oggi da parte del Centro di Riferimento Regionale per la Diagnosi e Terapia Epilessia dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana nella gestione di pazienti farmaco-resistenti trattati con VNS.
Nel follow-up a lungo termine si è osservato che l’effetto antiepilettico della VNS non è semplicemente prolungato, ma aumenta nel tempo, aumentando progressivamente sia la percentuale di riduzione delle crisi sia quella dei soggetti responders.
I dati ottenuti da questa analisi estendono quelli dei pochi studi che hanno in precedenza valutato l’outcome della VNS nel corso di periodi di follow-up superiori a 5 anni.
Infatti, nonostante che la metodica sia in uso da più di 20 anni, gli studi di efficacia hanno per lo più valutato la VNS nei suoi effetti a breve-medio termine, mentre sono relativamente limitati gli studi a lungo termine. Gli studi randomizzati e controllati a breve termine hanno “sancito” l’efficacia della VNS come terapia antiepilettica aggiuntiva e le loro estensioni a 1-2 anni hanno confermato la “longevità” della tecnica. Per quanto riguarda follow-up superiori a 5 anni esistono invece pochi studi retrospettivi condotti per lo più su casistiche limitate di pazienti provenienti da singoli centri.
Gli outcome di efficacia del nostro studio sono in accordo con precedenti analisi di lungo termine che hanno riportato una riduzione della frequenza media delle crisi di circa il 50% ed una percentuale di pazienti responders fino al 50-60%. In particolare, lo studio di Uthman e coll. del 2004 (Uthman et al., 2004 ) condotto su 48 pazienti con follow-up massimo di 12 anni, evidenziava una riduzione media della frequenza di crisi del 52% al
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massimo follow-up, con un aumento progressivo nel tempo. In uno studio multicentrico condotto su 138 pazienti con follow-up massimo di 10 anni De Herdt e coll. hanno rilevato una riduzione media della frequenza di crisi del 51% ed una percentuale di responders del 59% (De Herdt et al., 2007). Montavont e coll. (Montavont et al., 2007 ) hanno osservato una percentuale di responders del 58% in una analisi di 50 pazienti con un follow-up di sei anni. Anche se con un follow up di soli 3 anni, lo studio di Morris e Muller (1999) ha condotto un’analisi importante dell’efficacia della VNS raccogliendo 440 pazienti da differenti trials clinici: i risultati del suddetto studio sono sorprendentemente sovrapponibili ai nostri, sia in termini di percentuale di responders che di riduzione media delle crisi nei corrispondenti tempi di follow up.
Altri studi hanno riportato diversa efficacia della VNS, alcuni maggiore (Spanaki et al., 2004; Montavont et al., 2007), altri, al contrario, minore (Casazza et al., 2006). Questo potrebbe essere in relazione al fatto che i campioni di pazienti sono spesso limitati ed eterogenei in termini di tipo di epilessia, sindrome, grado di farmacoresistenza.
L’incremento dell’efficacia antiepilettica della VNS nel tempo potrebbe essere correlato ad un effetto cumulativo della stimolazione. E’ tuttavia opportuno considerare che anche altri fattori potrebbero essere coinvolti nell’effetto anti-epilettico, quali l’aggiunta di nuovi AEDs o più in generale le modifiche della terapia antiepilettica o il miglioramento spontaneo della condizione epilettica. Studi a lungo termine in cui il dosaggio ed il tipo di AEDs vengono mantenuti invariati durante il follow-up non possono essere eseguiti per motivi etici. Tuttavia, l’esperienza clinica insegna che il fenomeno della farmaco-resistenza riguarda in genere molti farmaci con meccanismi d’azione simili o diversi tra loro e che generalmente una storia di reale farmaco- resistenza difficilmente viene modificata dall’aggiunta di un nuovo farmaco.
Oltre ad un globale incremento di efficacia antiepilettica, in questo studio si è osservato che alcuni pazienti hanno cominciato ad avere giovamento dalla VNS anche anni dopo l’attivazione. In particolare, vi è un numero significativo di pazienti i quali hanno
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mostrato una risposta tardiva alla VNS, divenendo responders tra 2 e 3 anni dall’attivazione del sistema (late responders). Pertanto, sul piano operativo, considerando la possibilità che l’efficacia della VNS si manifesti anche alcuni anni dopo, è preferibile monitorare gli effetti del trattamento per periodi di follow-up sufficientemente prolungati prima di interrompere il trattamento a causa di una presunta mancanza di efficacia.
A questo proposito alcuni autori hanno suggerito che 6 mesi di trattamento rappresentino un periodo di osservazione sufficiente per riconoscere la maggior parte dei responders (Tanganelli et al., 2002). Altri hanno osservato che un inizio di risposta clinica poteva verificarsi anche dopo intervalli di tempo più lunghi e pertanto hanno sostenuto l’opportunità di proseguire il follow-up dei pazienti per almeno due anni (Schachter, 2002). I nostri dati supportano questo secondo punto di vista e suggeriscono di prolungare il follow-up ad almeno tre anni, visto che alcuni pazienti continuano a migliorare tra i 2 ed i 3 anni dall’attivazione. In realtà, un primo bilancio realistico della risposta alla VNS può essere effettuato già al termine del primo anno: una riduzione di crisi di almeno il 30% lascia pensare un’ulteriore futura buona risposta alla stimolazione vagale; invece una riduzione delle crisi inferiore al 20%, sembra indicativa di scarsa efficacia nel lungo periodo, indipendentemente dai parametri VNS impostati.
Considerando infatti i parametri di stimolazione si è osservato che i pazienti “early responders” generalmente ottengono benefici anche a basse intensità di corrente. Questa considerazione potrebbe suggerire, come riportato in molti studi, che i pazienti o rispondono subito alla VNS o non rispondono affatto (Salinsky et al., 1996; Uthman et al., 2004). Inoltre dai dati raccolti nel nostro studio si è osservato che alcuni dei pazienti trattati hanno mostrato una risposta ritardata alla VNS nonostante abbiano continuato a ricevere basse intensità di stimolo. In questa ottica, quindi, la principale differenza tra gli “early responders” e i “late responders” non risiederebbe tanto nell’intensità di corrente utilizzata per la stimolazione, quanto nella durata del periodo di stimolazione.
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Per quanto concerne il manifestarsi di eventi avversi, è opportuno ricordare che, a parte le complicanze infettive e meccaniche verificatesi in due pazienti con conseguente necessità di espiantare il dispositivo, tutti gli altri hanno mostrato una buona tolleranza alla VNS. L’effetto collaterale più comune caratterizzato da tosse e raucedine durante la fase ON nelle prime settimane dall’attivazione, è infatti stato ben tollerato, anzi è andato riducendosi nel tempo. In due casi si è verificata una paresi/paralisi della corda vocale di sinistra, risoltasi spontaneamente nell’arco di poche settimane.
In generale è noto che gli eventi avversi VNS correlati sono per lo più attribuibili all’innervazione vagale della laringe ed i più comuni sono rappresentati da disestesia locale a livello del collo e/o della gola, raucedine e tosse. Nel corso del tempo, già dalle prime settimane, i pazienti si abituano a tali disturbi, che vanno progressivamente riducendosi fino, talora, a scomparire completamente. L’esatto meccanismo di questo fenomeno di adattamento agli eventi avversi non è noto. E’ possibile che il tessuto fibrotico che si forma da alcuni giorni a parecchie settimane dopo l’intervento chirurgico, sia parzialmente responsabile di ciò. La fibrosi attorno agli elettrodi di stimolazione potrebbe infatti isolare la corrente elettrica in uscita impedendone la diffusione ai tessuti circostanti, la quale potrebbe essere la causa della disestesia locale. Dall’altro lato il tessuto fibrotico che si forma tra il nervo vago e gli elettrodi di stimolazione potrebbe ridurre gli effetti sul nervo laringeo ricorrente e sulle corde vocali, attenuando così la sensazione di raucedine durante la fase ON di stimolo (Uthman et al., 1993). Qualora il paziente non andasse incontro ad una riduzione/scomparsa di tali disturbi è comunque possibile provare a ridurli mediante la modificazione dei parametri di stimolo, riducendo l’intensità della corrente in uscita o la frequenza.
Per quanto riguarda il miglioramento globale che la VNS determina sulla qualità di vita, sulle abilità cognitive, sul tono dell’umore e sulla vigilanza, è opportuno sottolineare il fatto che nel campione di pazienti da noi studiato tutti hanno mostrato apprezzabili benefici e miglioramenti in tali ambiti.
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E’ presumibile che il substrato anatomico anticonvulsivante della VNS, attraverso l’attivazione noradrenergica, possa promuovere anche la vigilanza ed esercitare effetti positivi sulla memoria e sull’umore ( Malow et al., 2001; Galli et al. 2002).
In questo scenario si ricorda il ruolo chiave svolto dal locus coeruleus nel meccanismo d’azione della VNS. Il locus, principale fonte di noradrenalina del SNC, esercita effetti duraturi sull’eccitabilità neuronale, in accordo con l’ alterazione duratura dell’eccitabilità di specifiche strutture cerebrali che sostengono l’efficacia della VNS. Infatti il locus coeruleus è potentemente attivato durante la VNS, mentre la lesione del locus abolisce l’effetto antiepilettico della VNS. La noradrenalina rilasciata dal locus coeruleus agisce probabilmente come “sostanza paracrina” esercitando una diffusa influenza su svariate aree cerebrali target grazie alla sua lunga emivita nello spazio extracellulare ed alle abbondanti ramificazioni dei terminali assonici. Attraverso questi effetti diffusi e persistenti la noradrenalina produce cambiamenti duraturi nella funzione neuronale, compresa la plasticità (Lanahan et al., 1998) e questo potrebbe spiegare l’efficacia prolungata della VNS e gli specifici effetti della noradrenalina nelle modificazioni dell’eccitabilità cerebrale a lungo termine.
In linea con quanto detto, si sottolinea il generale miglioramento soggettivo sulla qualità della vita riscontrato sia dai caregivers sia dagli stessi pazienti durante il trattamento con VNS. Questo aspetto dovrebbe essere preso particolarmente in considerazione (soprattutto per quando riguarda gli aspetti psichiatrici e comportamentali) nel proporre la VNS ai pazienti affetti da severa encefalopatia, ma anche ai pazienti affetti da forme meno severe di epilessia ma comunque associate a disturbi psichiatrici. In questi ultimi pazienti, abbiamo confermato nel nostro studio un significativo aumento della vigilanza, dell’umore e della sfera cognitiva come riscontrato anche in precedenti reports (Galli et al., 2003; De Herdt et al., 2007). Tale miglioramento potrebbe essere correlato sia alla riduzione delle crisi sia agli specifici effetti che la VNS determina sul potenziamento del locus coeruleus, come è stato proposto anche da altri autori alla luce del noto ed
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importante ruolo che la noradrenalina svolge sulla vigilanza, sulla veglia e sulla memoria (Clark et al., 1999; Galli et al., 2003; Giorgi et al., 2004; Boon et al., 2006).