In questo studio si è cercato di individuare eventuali parametri predittivi di miglior risposta al trattamento con VNS. I fattori predittivi più significativi individuati dall’analisi condotta sono: presenza di malformazione dello sviluppo corticale e di encefalopatia ipossico-ischemica perinatale come fattori eziologici, epilessia temporale sintomatica con alterazioni temporali all’EEG e durata di malattia superiore a 30 anni. Sulla base dell’eziologia infatti le migliori risposte osservate si hanno nei pazienti con malformazione dello sviluppo corticale e con encefalopatia ipossico-ischemica perinatale, con una riduzione media delle crisi rispettivamente del 47,6% e del 59,9%. Anche in un precedente studio di Janszky e coll. (Janszky et al., 2005 ) uno dei parametri predittivi di ‘seizures free’ individuati dai ricercatori era stato proprio la presenza di displasia corticale.
In relazione al tipo di epilessia si osserva una migliore risposta nei pazienti con epilessia temporale sintomatica, con una riduzione media della frequenza delle crisi del 47%. A questo proposito è interessante notare che il lobo temporale è specificamente ricco di terminali noradrenergici cosicché si può pensare che la maggiore efficacia della VNS in questa forma di epilessia sia correlabile all’attivazione noradrenergica che qui è particolarmente rilevante.
Valutando poi i pazienti in base alla durata dell’epilessia si osserva che quelli con una durata di malattia più lunga rispondono meglio, in termini di percentuale media di riduzione delle crisi, rispetto a quelli con durata di malattia più breve. Questo è in accordo con un precedente studio in cui era evidenziata una correlazione positiva tra
58
efficacia della VNS e durata della malattia (Labar , 2004). Nonostante ciò bisogna ricordare che altri studi hanno invece evidenziato una correlazione negativa tra i due parametri, mentre in altri ancora non si è riscontrato alcun tipo di relazione tra i parametri suddetti. Probabilmente i diversi risultati sono dovuti ad una diversa selezione dei pazienti campionati e quindi non possono portare a conclusioni definitive.
Da questa analisi è possibile inoltre osservare che sia i pazienti con epilessia criptogenica, sia i pazienti con epilessia generalizzata sintomatica risultano responders, con una percentuale media di riduzione delle crisi rispettivamente del 75% nel primo gruppo e del 72% nel secondo. Sebbene questi risultati non siano statisticamente significativi a causa del numero limitato di soggetti, è possibile che popolazioni più ampie consentano di rafforzare questi dati.
I nostri risultati in termini di parametri predittivi di migliore efficacia e quindi migliore risposta alla VNS sono da considerarsi preliminari, e dovranno essere ampliati da una casistica di pazienti più numerosa.
59
CONCLUSIONI
In conclusione, la VNS è risultata una metodica efficace e ben tollerata nel trattamento dell’epilessia farmaco-resistente durante un esteso follow-up (durata massima di 17 anni; media 6,9±4,2 anni).
I 30 pazienti analizzati hanno globalmente risposto in maniera positiva alla VNS ed alcuni hanno avuto drastiche riduzioni della frequenza delle crisi, in particolare delle cadute. Circa un terzo dei pazienti ha risposto nel corso del primo anno di trattamento (“early responders”), un altro terzo ha “maturato” una risposta alla VNS nel tempo, divenendo responder nell’arco dei 2-3 anni successivi all’attivazione (“late responder”), mentre un terzo dei pazienti è risultato non responder. Il controllo delle crisi con caduta, che rappresentano in generale il tipo più disabilitante di crisi, è complessivamente migliorato.
A differenza dei farmaci antiepilettici, il cui effetto spesso si deteriora nel tempo, la VNS ha la peculiare caratteristica di produrre un effetto antiepilettico persistente e “cumulativo”. E’ ipotizzabile che questo sia in relazione a specifici meccanismi di lungo termine che coinvolgono la plasticità neuronale e la noradrenalina.
Nell’ambito delle sindromi epilettiche, l’epilessia generalizzata sintomatica e l’epilessia del lobo temporale sembrano essere associate ad un migliore outcome della VNS. Questi dati dovranno essere studiati in popolazioni di pazienti più numerose, al fine di identificare i candidati ideali al trattamento. Tale definizione fenotipica sarebbe necessaria anche per il miglioramento del rapporto costo/efficacia di questa opzione terapeutica, requisito necessario per l’ulteriore diffusione della procedura su un largo numero di centri per la cura dell’epilessia.
60
61
Figura 1.
Sistema dello stimolatore vagale62
Figura 2.
Efficacia della VNS: percentuale di riduzione delle crisi. Si riporta la percentuale media di riduzione delle crisi a 1,2,3,5,>5 anni e al massimo follow- up. Si osserva un decremento della frequenza critica durante il periodo di osservazione. *p<0,05 vs baseline **p<0,01 vs baseline35,7% 40,2% 49% 53% 57,3% 50% 0 10 20 30 40 50 60 70 80
1 anno (N=30) 2 anni (N=29) 3 anni (N=26) 5 anni (N=19) >5 anni (N=16) max follow-up (N=30)
* * * * * **
63
Figura 3.
Efficacia della VNS: percentuale del numero di responders.Si riporta la percentuale di responders ( pazienti con riduzione delle crisi ≥ 50% rispetto al basale) a 1,2,3,5,>5 anni e al massimo follow-up. Si osserva un incremento nel tempo del numero di responders.
36,7% 44,8% 65,4% 73,7% 81,2% 63,3% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
64
Figura 4.
Efficacia della VNS: “never”, “late”, “early responders”.Si riporta la percentuale di riduzione delle crisi a 1 anno (in nero), a 2 anni (in grigio scuro), a 3 anni (in grigio chiaro), a 5 anni (in viola), a >5 anni (in blu) e al massimo follow-up (in arancione). *p<0,05 vs baseline
21,2% 27,2% 56,2% 20,5% 34% 62,5% 18,4% 55,9% 67,9% 13,5% 51% 71,9% 8% 59,4% 74,4% 18,2% 58,3% 76,1% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Never Responders Late Responders Early Responders
* * * * * * * * * * * * * * * * * *
65
Figura 5.
Percentuale media di riduzione delle crisi ai fini di identificare parametri predittivi di miglior outcome.In rosso è mostrata la categoria eziologia, in blu la categoria alterazioni EEG, in nero la categoria tipo di epilessia, in verde la categoria durata dell’epilessia. I risultati sono statisticamente significativi per p<0,05 al test di Wilcoxon dei ranghi segnati, *parametri indicativi di miglior outcome. Abbreviazioni: MCD-malformazione dello sviluppo corticale, P-T - post traumatica, PHHE-encefalopatia ipossico-ischemica perinatale, F-frontale, T-temporale, M-multifocale, G-generalizzata
47,6% 25,7% 59,9% 75% 36,7% 56% 46,2% 47% 59,6% 44,6% 47% 40% 72% 55% 67% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% 80,0% * * * * *
66 n./ Genere Età d'insorgenza dell'epilessia Durata dell'epilessia ( pre VNS )
Eziologia Esame neurologico e
neuroimmagini Tipo di epilessia n° AEDs pre/post VNS n° crisi ( Baseline e postVNS) Frequenza di riduzione crisi (%) Data/e d'impianto VNS Durata del follow-up (anni)
1/M 16 26 malformazione dello sviluppo corticale
lieve ritardo mentale in paziente con schizencefalia a labbra aperte e eterotopia corticale nell'emisfero
sinistro
frontale
sintomatica 3/4 60→58 3,4% 1995-2001 13 2/M 12 40 idrocefalo triventricolare da
stenosi dell'acquedotto
normale in paziente con idrocefalo triventricolare da stenosi
dell'acquedotto
temporale
sintomatica 4/4 9→4 56% 1995-2004 15 3/F 7 40 criptogenetica normale in paziente con RM negativa
temporale, probabilmente sintomatica 4/4 6→0 100% 1996-2005 17 4/F 0 40 encefalopatica ipossico- ischemica perinatale
severo ritardo mentale e emiparesi sinistra in paziente con leucomalacia
periventricolare, maggiore a destra, con aspetto ulegirico delle
circonvoluzioni parietali
temporale
sintomatica 5/4 24→20 16,7% 1997-2003 10
5/M 20 37 post traumatica normale in paziente con gliosi F-T-O destra
frontale
sintomatica 3/4 6→4 33,3% 1997 2 6/M 13 22 post traumatica normale in paziente con gliosi
frontale destra
frontale
sintomatica 4/5 14→12 14,3% 1998 1 7/F 2 29 encefalopatica ipossico-
ischemica perinatale
severo ritardo mentale in paziente con leucomalacia periventricolare
e.generalizzata sintomatica (Lennox- Gastaut) 3/3 40→9 77,5% 1998-2004- 2009 15 8/M 0 31 encefalopatica ipossico- ischemica perinatale
severo ritardo mentale e disartria in paziente con lacuna ischemica
talamica sinistra frontale sintomatica 5/5 45→3 93,3% 1999-2005- 2012 14 9/M 13 29 encefalopatica ipossico- ischemica perinatale
lieve ritardo mentale in paziente con atrofia corticale F-T destra
frontale
sintomatica 3/4 20→10 50,0% 2002-2012 11 10/M 0 34 encefalopatica ipossico-
ischemica perinatale
severo ritardo mentale e tetraparesi in paziente co idrocefalo e cisti
poreencefalica sinistra e.generalizzata sintomatica (Lennox- Gastaut) 5/5 30→10 66,6% 2004-2010 8
11/F 19 45 malformazione dello sviluppo corticale
normale in paziente con eterotopia di sostanza grigia nodulare
periventricolare
temporale
sintomatica 4/4 7→3 57,2% 2004 4 12/F 10 29 post traumatica normale in paziente con gliosi T-O
sinistra
temporale
sintomatica 5/5 25→24 4,0% 2004 6 13/M 0 25 encefalopatica ipossico-
ischemica perinatale
live ritardo mentale in paziente con gliosi temporale destra
multifocale
67 14/F 10 10 malformazione dello sviluppo
corticale
lieve ritardo mentale in paziente con polimicrogiria P-O bilaterale
multifocale
sintomatica 3/3 60→28 53,4% 2005 5 15/M 0 47 encefalopatica ipossico-
ischemica perinatale
moderato ritardo mentale in paziente con gliosi T-O sinistra
frontale
sintomatica 4/4 150→43 71,3% 2005 7
16/M 13 43
Atrofia corticale diffusa ma prevalente in sede cerebellare.
Esiti gliotici temporali a destra
moderato ritardo mentale in paziente con diffusa atrofia corticale e
cerebellare
e.generalizzata sintomatica
(PME)
4/4 45→10 77.8% 2005 8
17/M 2 37 malformazione dello sviluppo corticale
leggera atassia e dismetria, moderato ritardo mentale in paziente
con polimicrogiria P-O bilaterale
frontale
sintomatica 4/3 7→6 14,3% 2005 4 18/M 12 36 encefalopatica ipossico-
ischemica perinatale
lieve ritardo mentale in paziente con diffusa gliosi frontale
frontale
sintomatica 4/4 9→3 66,7% 2006-2013 7 19/M 11 43 post traumatica normale in paziente con gliosi
frontale destra
frontale
sintomatica 3/3 50→20 60,0% 2007 6 20/M 10 25 malformazione dello sviluppo
corticale
disturbi psichiatrici in paziente con displasia corticale temporale sinistra
temporale
sintomatica 3/3 8→3 62,5% 2007 6 21/F 3 24 malformazione dello sviluppo
corticale
severo ritardo mentale in paziente con lissencefalia
multifocale
sintomatica 2/4 20→16 20,0% 2007 6 22/M 0 27 encefalopatica ipossico-
ischemica perinatale
severo ritardo mentale in paziente con gliosi P-O destra
frontale
sintomatica 3/3 90→65 27,8% 2007 2 23/M 13 19 post attinica normale in paziente con aree di gliosi
in sede T-P-O bilaterale
temporale
sintomatica 4/4 13→4 69,2% 2008 5 24/F 20 23 sclerosi ippocampale bilaterale sindrome depressiva in paziente con
sclerosi ippocampale bilaterale
bitemporale
sintomatica 4/4 8→6 25,0% 2008 5
25/M 3 53 neoplasia
normale in paziente con area gliotico-malacica corticale sottocorticale in regione temporo
mesiale anteriore destra e componente esofitica della giunzione
unco-amigdaloidea
bitemporale
sintomatica 5/5 20→15 25,0% 2008 4
26/M 2,5 32,5 criptogenetica normale in paziente con RM negativa multifocale
criptogenetica 4/4 10→5 50,0% 2008-2012 5
27/M 17 57 neoplasia
normale in paziente con area malacica post chirurgica temporo polare e cortico-sottocorticalesinistra
alla TC (clips metalliche)
bitemporale
68 28/M 21 13 malformazione dello sviluppo
corticale
lieve ritardo mentale in paziente con polimicrogiria della corteccia insulare, della circonvoluzione temporale superiore e media, dei giri
pre e post centrale di destra
temporale
sintomatica 4/6 8→3 62,5% 2009 4
29/F 7 5 malformazione dello sviluppo corticale
ritardo mentale moderato-grave in paziente con piccolo nodulo di sostanza grigia eterotipica nella sostanza bianca subependimale
frontale sinistra
e.generalizzata
sintomatica 4/2 20→2 90,0% 2010 3
30/F 8 45 malformazione dello sviluppo corticale
lieve ritardo mentale in paziente con anomala girazione della corteccia
temporo-mesiale sinistra con displasia corticale temporale sinistra
temporale
sintomatica 4/4 10→3,5 65,0% 2011 2
31/F 8 15 malformazione dello sviluppo corticale
normale in paziente trattata con cortectomia temporale sinistra
temporale
sintomatica 4/4 n.a. n.a. 2013 n.a.
69
Tabella 2.
Risultati EEGn. Tipo crisi EEG interictale EEG ictale Tipo di epilessia
1 CPS/CPC+SG S FC+rallentamento emisferico sinistro Reclutamento S FT F
2 CPC+SG S FT Reclutamento S T T
3 CPC+SG S FT Reclutamento S T T
4 CPC, drop attacks D TP Isolati complessi PO lenta sulle regioni PT di destra diffusi T
5 CPS/CPC+SG D FT Reclutamento D FT F
6 CPS/CPC, drop attacks Bil F Artefatti muscolari F
7
assenze atipiche, crisi toniche e atoniche, drop attacks Complessi di P e PP-O lenta isolati o in breve sequenza diffusi con massima espressione nelle regioni anteriori
Complessi PO lenta generalizzati Generalizzata
8 CPS/CPC+SG Bil FT Reclutamento D FT F
9 CPS/CPC+SG Attività teta sulle regioni anteriori Appiattimento sulle regioni anteriori F 10 assenze atipiche, crisi toniche e atoniche, mioclonie ,
drop attacks
Complessi di P e PP-O lenta diffusi, prevalenti sulle regioni anteriori
Complessi PO lenta generalizzati Generalizzata
11 CPC, drop attacks D T Non registrato T
12 CPC+SG Bi-T Reclutamento temporale da sinistra a destra T
13 CPC+SG Foci MI Reclutamento D TPO MF
14 CPS/CPC, drop attacks Foci MI Non disponibile MF
15 CPS/CPC+SG Foci MI Diffuso appiattimento dell’attività di base F
16 assenze atipiche, crisi toniche e atoniche, mioclonie, drop attacks
PO diffuse PP-O prevalenti sulle regioni anteriori Attività ritmica generalizzata a 3 Hz e scariche di onde lente
Generalizzata
17 CPS/CPC, drop attacks D FT Non registrato F
18 CPS/CPC+SG S FT Reclutamento S FT F
19 CPC, drop attacks D FT PP sulle regioni D FT F
20 CPS/CPC+SG S T Attività ritmica S T T
21 CPS/CPC, drop attacks Foci MI Complessi PO lenta a destra prominenti sulle regioni CT MF
22 CPS/CPC+SG S FT Diffuso appiattimento dell’attività di base F
23 CPC+SG Bil T Reclutamento D TPO T
24 CPC+SG Bi-T Reclutamento T bilaterale Bi-T
25 CPC+SG D T Reclutamento T da destra a sinistra Bi-T
26 CPC+SG Foci MI Non disponibile MF
27 CPC+SG Bi-T Reclutamento T bilaterale Bi-T
28 CPC, drop attacks D T Non registrato T
29 CPC, drop attacks, crisi riflesse Complessi P-O lenta diffusi Non registrato Generalizzata
30 CPC S T Reclutamento S T T
70
Tabella 3.
Efficacia Early respondersn. Eziologia Drop attacks/SG Tipo di epilessia Riduzione totale delle crisi
Riduzione dele crisi con caduta
3 Criptogenica SG T 100% 100%
7 PHHE Drop Generalizzata 77,5% 75%
8 PHHE SG F 93,3% 77,3%
10 PHHE Drop Generalizzata 66,6% 72,8%
13 PHHE SG MF 75% 63,7%
16 Altro Drop Generalizzata 77,8% 91,1%
19 P-T Drop F 60% 92,7% 20 MCD SG T 62,5% 55,6% 23 Post-attinica SG T 69,2% 32% 29 MCD drop Generalizzata 90% 93% 30 MCD / T 65% / Late responders
n. Eziologia Drop attacks/SG Tipo di epilessia Riduzione totale delle crisi
Riduzione dele crisi con caduta 2 Idrocefalo SG T 56% 33,3% 9 PHHE SG F 75% 91,1% 11 MCD Drop T 57,2% 29,3% 14 MCD Drop MF 53,4% 38,4% 15 PHHE SG F 71,3% 75,6% 18 PHHE SG F 66,7% 55,6% 26 Criptogenica SG MF 50% 45% 28 MCD drop T 62,5% 58% Never responders
n. Eziologia Drop attacks/SG Tipo di epilessia Riduzione totale delle crisi
Riduzione dele crisi con caduta 1 MCD SG F 3,4% 0% 4 PHHE Drop T 16,7% 16,7% 5 P-T SG F 33,3% 17% 6 P-T Drop F 14,3% 0% 12 P-T SG T 4% 0% 17 MCD Drop F 14,3% 12,8% 21 MCD Drop MF 20% 21,3% 22 PHHE SG F 27,8% 14,3%
24 Sclerosi ippocampale SG Bi-T 25% 27%
25 Neoplasia SG Bi-T 25% 13%
27 Neoplasia SG Bi-T 16,7% 15,2%
MCD malformazione dello sviluppo corticale; PHHE encefalopatia ipossico-ischemica perinatale; P-T post traumatica; SG secondaria generalizzazione
71
Tabella 4.
Parametri VNS e tollerabilitàPaziente Corrente VNS in uscita al massimo follow-up (mA)
Parametri on-off al massimo follow-up
Tollerabilità
n.1 3 30"/5' Infezione della tasca sottocutanea
n.2 2 30"/5' Transitoria perdita di peso
n.3 0,5 30"/5' Raucedine
n.4 2,5 30"/3' Transitoria paralisi della corda
vocale di sinistra n.5 1,75 30"/5' Raucedine n.6 1,25 1'/5' Raucedine n.7 3 30"/3' Raucedine, scialorrea n.8 1 30"/5' Raucedine n.9 2,25 30"/5' Raucedine
n.10 2,5 30"/3' Dolore al collo, scialorrea
n.11 2 30"/5' Raucedine n.12 3 30"/3' Raucedine,dolore al collo n.13 0,25 30"/5' Raucedine n.14 2 30"/3' Raucedine n.15 3 30"/3' Raucedine n.16 2,75 30"/3' Raucedine
n.17 1,50 30”/5’ Dislocazione del generatore con
trazione del n.vago
n.18 0,25 (2,50) 30"/5' Raucedine
n.19 2,25 30"/5' Raucedine, transitoria perdita di
peso n.20 2 30"/5' Raucedine n.21 3 30"/3' Raucedine n.22 0,75 30"/5' Raucedine, scialorrea n.23 2 30"/3' Raucedine n.24 2 30"/3' Raucedine n.25 2,5 30"/5' Raucedine
n.26 0,5 (1,25) 30"/5' Ipocinesia corda vocale sinistra
n.27 2 30"/5' Raucedine, dolore al collo
n.28 3 30"/3' Raucedine
n.29 1,50 21"/3' Raucedine
n.30 1,25 30"/5' Raucedine
72
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