Analisi statistica

I dati esaminati sono espressi come media ± deviazione standard. L’analisi statistica è stata effettuata utilizzando il t-test per dati indipendenti e per dati appaiati e il confronto tra proporzioni del Programma applicativo di Stanton A. Glantz (versione 1.0 per personal MS-DOS).

3.4 Risultati

Sopravvivenza del paziente e degli organi. La sopravvivenza dei pazienti (96%) e degli organi trapiantati (96%), a distanza di 4 anni dal trapianto, risulta essere elevata, in linea con i risultati emersi dai vari studi precedentemente citati. Infatti, dei 52 pazienti sottoposti a trapianto SPK solo 2 sono deceduti dopo 5 e 36 giorni dall’intervento (DWFG, death with functioning graft): il primo per morte improvvisa, il secondo per arresto cardiaco conseguente ad emorragia. Escludendo i casi di DWFG, la sopravvivenza degli organi a 4 anni dal trapianto è molto buona: il 96% dei pazienti (48 su 50) ha infatti conservato una buona funzionalità pancreatica, intesa come persistenza di una condizione di insulino- indipendenza, e un’uguale percentuale di pazienti ha anche il rene funzionante. La perdita del pancreas, in due pazienti, si è avuta per trombosi della vena porta e per trombosi arteriosa, rispettivamente dopo 3 e 2 giorni dal trapianto; la perdita di funzione del rene è stata invece determinata in un caso da trombosi arteriosa, sopraggiunta dopo 16 giorni dal trapianto, e nel secondo caso da una nefrite da polyomavirus BK, a distanza di 823 giorni dall’intervento. In 5 pazienti si è verificata una ritardata funzionalità del trapianto di rene (DGF, delayed graft function).

47 Non si sono osservati episodi di rigetto del trapianto di pancreas, mentre 8 pazienti (1,5%) sono andati incontro a rigetto acuto del rene (in un caso resistente alla terapia con steroidi).

Complicanze chirurgiche. Per quanto riguarda le complicanze chirurgiche post- operatorie, si è osservata un’incidenza di eventi avversi pari al 57%, che hanno reso necessaria una relaparotomia in 5 casi su 30.

Tra le complicanze, in ordine di frequenza: melena (9,6%; n=5), fistola pancreatica (7,7%; n=4), raccolta peripancreatica (5,7%; n=3), linfocele peri- renale (5,7%; n=3), trombosi venosa (5,7%; n=3), coagulopatia da farmaci (5,7%; n=3), morte improvvisa (1,9%; n=1), dissociazione elettromeccanica secondaria ad emorragia (1,9%; n=1), infezione da Pseudomonas (1,9%; n=1), occlusione piede Roux da bezoario (1,9%; n=1), emoperitoneo (1,9%; n=1), deiscenza anastomosi duodeno-digiunale (1,9%; n=1), trombosi arteriosa (1,9%; n=1), aritmia (1,9%; n=1), IMA (1,9%; n=1).

Effetti della terapia con inibitori della calcineurina. Se si vanno a confrontare i risultati (in termini di sopravvivenza a 4 anni del paziente e degli organi, e di complicanze chirurgiche e immunologiche) nei due bracci dello studio (tacrolimo e ciclosporina), si osserva quanto segue. Durante il follow-up, in ciascun gruppo di trattamento è deceduto un paziente e si è avuto un caso di perdita del trapianto di pancreas e uno del trapianto di rene: sembrerebbe dunque che non vi siano differenze, tra i due farmaci, in termini di esiti a 4 anni del trapianto SPK.

In 2 pazienti nel braccio in terapia con ciclosporina (7,7%) e in 3 pazienti nel gruppo tacrolimo (11,5%) si è verificato un ritardo di funzionalità del trapianto di rene: la differenza non è statisticamente significativa (p>0,05).

Al contrario, i risultati dello studio sembrerebbero deporre a favore della ciclosporina per quanto riguarda gli episodi di rigetto e l’incidenza di

48 complicanze chirurgiche: si è infatti osservato in questo gruppo un solo caso di rigetto acuto del rene trapiantato (3,8%) contro i 7 del gruppo tacrolimo (26,9%) (p=0,05), e un’incidenza significativamente minore di complicanze chirurgiche (27%, n=7 vs 88%, n=23; p<0.0001) (Figura 3.1).

Figura 3.1: Numero di rigetti acuti di rene e di complicanze chirurgiche nei due

bracci dello studio, durante i 4 anni di follow-up.

Follow-up metabolico. Lo studio si è successivamente incentrato sugli effetti metabolici a lungo termine (follow-up a 4 anni) del trapianto e degli inibitori della calcineurina. A tale scopo, si sono considerati 36 dei 52 pazienti inizialmente inclusi nello studio, 18 dei quali in terapia con ciclosporina e 18 con tacrolimo. Sono stati esclusi dall’analisi dei dati i pazienti deceduti durante il follow-up, i pazienti che sono andati incontro a perdita del pancreas e/o del rene, nonché i pazienti di cui, per motivi vari, non è stato possibile recuperare i dati. 0 5 10 15 20 25

Rigetti acuti rene Complicanze chirurgiche

TACROLIMUS CICLOSPORINA

49 I parametri presi in considerazione sono stati:

 Glicemia a digiuno (FPG);

 Emoglobina glicata (HbA1c), come indice integrato del controllo glicemico;

 C-peptide basale, come indice di funzionalità della componente endocrina pancreatica;

 Colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi;

 Pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD);  Creatininemia, come indice di funzionalità renale;  Fibrinogeno.

I pazienti, 18 maschi e 18 femmine, avevano un’età media al momento del trapianto di 39 ± 7 anni e un indice di massa corporeo di 22,8 ± 2,5. Il diabete, di tipo 1 in 34 pazienti e di tipo 2 in 2 pazienti, era stato diagnosticato in media all’età di 16 ± 5 anni, con una durata di 22,8 ± 6,6 anni. L’intervallo tra la diagnosi di diabete e l’insorgenza di nefropatia cronica, presente in tutti i pazienti, era in media di 15,6 ± 6,3 anni e la durata della malattia renale di 7,2 ± 6,1.

Il 42% dei pazienti era in trattamento dialitico sostitutivo prima del trapianto (14 pazienti in emodialisi e 1 in dialisi peritoneale), con durata media della dialisi di 18,5 ± 16,9 mesi; nel 58% (n=21) dei pazienti è stato invece eseguito un trapianto “preemptive”, ossia prima dell’inizio della dialisi. La retinopatia, come complicanza della malattia diabetica, era presente in 34 pazienti (94%), di cui 26 avevano subito un trattamento laser.

Tutti i pazienti, tranne 1, erano ipertesi e il 94% di loro (n=33) assumeva uno o più combinazioni di farmaci anti-ipertensivi: i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica erano in media, rispettivamente, di 143 ± 18 e 83 ± 9 mmHg.

50 Il fabbisogno insulinico medio giornaliero, prima del trapianto, era di 39,9 ± 11,4 UI/die. Le concentrazioni plasmatiche di glucosio, HbA1c, C-peptide sono riportate nella Tabella 3.3, insieme ai valori di colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi, fibrinogeno e creatinina plasmatici. Da sottolineare infine che 10 dei 36 pazienti (28%) assumevano farmaci ipocolesterolemizzanti (statine).

Tabella 3.3: Parametri biochimici pre-trapianto dei 36 pazienti inclusi nel follow-

up.

PARAMETRI MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD

FPG (mg/dl) 181,4 ± 81,6 HbA1c (%) 7,9 ± 1,6 C-peptide basale (ng/ml) 0,4 ± 0,9 Colesterolo totale (mg/dl) 211,6 ± 5,0 HDL (mg/dl) 54,4 ± 17,1 LDL (mg/dl) 135,6 ± 48,6 Trigliceridi (mg/dl) 161,6 ± 83,9 Fibrinogeno (mg/dl) 413,5 ± 82,9 Creatinina (mg/dl) 5,6 ± 3,2

Facendo un confronto degli stessi parametri pre-trapianto nei due bracci dello studio (Tabella 3.4), si osserva una significativa minore durata della nefropatia nel gruppo di pazienti in trattamento con tacrolimo (5 ± 5,9 vs 9 ± 5,9 anni; p=0,05), a fronte di caratteristiche cliniche peraltro molto simili. Non si riscontrano differenze significative, tra i due gruppi, nei livelli plasmatici basali di glucosio, HbA1c, C-peptide, colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi, fibrinogeno e creatinina.

51

Tabella 3.4: Confronto delle caratteristiche cliniche e metaboliche pre-trapianto

nei due bracci dello studio. Dove non altrimenti specificato, i parametri sono espressi come media ± deviazione standard. *Differenze statisticamente significative per P < 0,05.

CYCLOSPORINA TACROLIMO P*

N° pazienti 18 18

Sesso (% maschi) 38,9 61,1 0,32

Età al trapianto 40 ± 7 38 ± 7 0,40

Indice di Massa Corporeo (kg/m2) 22,9 ± 2,6 22,7 ± 2,5 0,81

Età diabete (anni) 16 ± 7,1 16 ± 6,1 1,00

Durata diabete (anni) 24 ± 7,2 22 ± 6,0 0,37

Intervallo diabete-nefropatia (anni) 15 ± 6,9 16 ± 5,8 0,64

Durata nefropatia (anni) 9 ± 5,9 5 ± 5,9 0,05

Dialisi (% pz) 50 33,3 0,49

Durata dialisi (mesi) 19,1 ± 16,7 17,5 ± 11,1 0,74

Retinopatia (% pz) 94,4 94,4 0,47 UI/die 39 ± 10,1 41 ± 12,9 0,61 FPG (mg/dl) 182 ± 78,4 181 ± 87 0,98 HbA1c (%) 7,9 ± 1,8 8 ± 1,5 0,86 C-peptide basale (ng/ml) 0,47 ± 1,12 0,43 ± 0,61 0,92 Colesterolo totale (mg/dl) 211 ± 60,1 206 ± 51,0 0,79 HDL (mg/dl) 53 ± 20,7 55 ± 13 0,68 LDL (mg/dl) 136 ± 51,9 130 ± 46,6 0,72 Trigliceridi (mg/dl) 161 ± 89,2 160 ± 80,7 0,97 Terapia statine (% pz) 22,2 33,3 0,71 Fibrinogeno (mg/dl) 390 ± 74,8 438 ± 85,9 0,09 Ipertensione arteriosa (% pz) 100 94,4 0,99 PA sistolica (mmHg) 143 ± 18,4 143 ± 18,4 1,00 PA diastolica (mmHg) 83 ± 9,7 83 ± 8,6 1,00 Terapia anti-ipertensiva (% pz) 88,9 94,4 0,99 Creatinina (mg/dl) 5,4 ± 3,2 5,9 ± 3,2 0,64

52 Al fine di valutare gli effetti del trapianto sul profilo lipidico, sul metabolismo glucidico, sulla pressione arteriosa, sui livelli di fibrinogeno e sulla funzione renale, sono stati raffrontati i valori basali con quelli a 4 anni di follow-up (Tabella 3.5). I risultati ottenuti appaiono soddisfacenti e confermano i dati riportati dalla letteratura internazionale. Si osserva infatti il ripristino della fisiologica secrezione insulinica da parte delle beta-cellule pancreatiche, come documentato dall’aumento delle concentrazioni plasmatiche di C-peptide basale (0,4 ± 0,9 prima del trapianto vs 3,3 ± 2,1 dopo 4 anni; p<0,0001). La normalizzazione del profilo glicemico, in assenza di somministrazione esogena di insulina, è stata prontamente ottenuta e stabilmente mantenuta durante tutto il periodo di osservazione; la riduzione statisticamente significativa dei valori di emoglobina glicata (da 7,9 ± 1,6 a 5,4 ± 0,4; p<0,0001) dimostra il raggiungimento di un controllo glicometabolico ottimale a distanza di 4 anni dal trapianto.

Si è inoltre osservato un significativo miglioramento dei valori di colesterolo totale, LDL e trigliceridi, senza alcuna modifica dei valori delle HDL (p=0,75), nonché una riduzione statisticamente significativa dei valori di fibrinogeno plasmatico. I risultati sui parametri lipidici sono stati ottenuti senza modifiche nella terapia con statine.

Anche la funzione renale migliora significativamente dopo il trapianto, come dimostrato dall’importante riduzione dei valori di creatinina plasmatica (5,6 ± 3,2 vs 1,5 ± 0,8 mg/dl; p<0,0001).

Infine, dopo 4 anni dal trapianto si ottiene un miglioramento significativo anche dei valori di pressione arteriosa, sia sistolica che diastolica, pur rimanendo sempre elevata la percentuale di pazienti che necessita di terapia anti- ipertensiva.

53

Tabella 3.5: Confronto dei parametri metabolici prima e a 4 anni dal trapianto

nell’intero gruppo di pazienti in studio. Dove non altrimenti specificato, i parametri sono espressi come media ± deviazione standard. *Differenze statisticamente significative per P < 0,05.

PRE-TRAPIANTO 4 ANNI P*

N° pazienti 36 36

Indice di Massa Corporeo (kg/m2) 22,8 ± 2,5 23,6 ± 4,1 0,15

FPG (mg/dl) 181,4 ± 81,6 88,8 ± 10,4 <0,0001 HbA1c (%) 7,9 ± 1,6 5,4 ± 0,4 <0,0001 C-peptide basale (ng/ml) 0,4 ± 0,9 3,3 ± 2,1 <0,0001 Colesterolo totale (mg/dl) 211,6±55 168,5±34,4 <0,0001 HDL (mg/dl) 54,5±17,1 55,4±11,8 0,75 LDL (mg/dl) 135,6±48,6 99,7±27 <0,0001 Trigliceridi (mg/dl) 161,6±83,9 123,3±49,5 0,009 Terapia statine (% pz) 28 28 0,79 Fibrinogeno (mg/dl) 413,5±82,9 359,5±89,1 0,026 Ipertensione arteriosa (% pz) 97 89 0,38 PA sistolica (mmHg) 142,9 ± 18,2 129,2 ± 13,7 <0,0001 PA diastolica (mmHg) 83,4 ± 9 76,8 ±8,2 <0,006 Terapia anti-ipertensiva (% pz) 92 86 0,66 Creatinina (mg/dl) 5,6 ± 3,2 1,5 ± 0,8 <0,0001

Se andiamo ad analizzare gli stessi parametri, prima e dopo 4 anni dal trapianto, separatamente nei due gruppi di pazienti studiati, possiamo osservare alcune differenze. Nel braccio in trattamento con tacrolimo i risultati sono in linea con quanto precedentemente osservato (Tabella 3.6): si ottiene infatti una normalizzazione dell’equilibrio glicometabolico, un significativo miglioramento dei parametri lipidici (colesterolo totale, LDL e trigliceridi, anche se la riduzione

54 di questi ultimi sia al limite della significatività statistica), della fibrinogenemia, della funzione renale e del controllo pressorio (con riduzione sia della pressione arteriosa sistolica che diastolica). C’è inoltre una tendenza alla diminuzione della percentuale di pazienti in trattamento con statine.

Tabella 3.6: Confronto dei parametri metabolici prima e a 4 anni dal trapianto

nel gruppo di pazienti in terapia con tacrolimo. Dove non altrimenti specificato, i parametri sono espressi come media ± deviazione standard. *Differenze statisticamente significative per P < 0,05.

Tacrolimo PRE-TRAPIANTO 4 ANNI P*

N° pazienti 18 18

Indice di Massa Corporeo (kg/m2) 22,7 ± 2,5 23,5 ± 4,0 0,27

FPG (mg/dl) 181 ± 87 89 ± 8,4 <0,0001 HbA1c (%) 8 ± 1,5 5,3 ± 0,4 <0,0001 C-peptide basale (ng/ml) 0,43 ± 0,61 2,83 ± 1,64 0,003 Colesterolo totale (mg/dl) 206±51,0 169±30,2 0,001 HDL (mg/dl) 55±13 56±9,0 0,97 LDL (mg/dl) 130±46,6 101±25,2 0,003 Trigliceridi (mg/dl) 160±80,7 115±48,1 0,051 Terapia statine (% pz) 33,3 5,6 0,093 Fibrinogeno (mg/dl) 438 ± 85,9 341 ± 95,4 0,005 Ipertensione arteriosa (% pz) 94,4 88,9 0,99 PA sistolica (mmHg) 143 ± 18,4 131 ± 12,4 0,015 PA diastolica (mmHg) 83 ± 8,6 78 ± 8,1 0,04 Terapia anti-ipertensiva (% pz) 94,4 83,3 0,60 Creatinina (mg/dl) 5,9 ± 3,2 1,3 ± 0,5 <0,0001

55 Nei pazienti che assumono ciclosporina in terapia immunosoppressiva di mantenimento si osserva che i livelli di trigliceridi plasmatici non si riducono significativamente dopo 4 anni dal trapianto (131 ± 51,0 vs 161 ± 89,2 prima del trapianto; p=0,098). Anche i valori di fibrinogeno non subiscono sostanziali modifiche durante il periodo di osservazione (Tabella 3.7).

Tabella 3.7: Confronto dei parametri metabolici prima e a 4 anni dal trapianto

nel gruppo di pazienti in terapia con ciclosporina. Dove non altrimenti specificato, i parametri sono espressi come media ± deviazione standard. *Differenze statisticamente significative per P < 0,05.

Ciclosporina PRE-TRAPIANTO 4 ANNI P*

N° pazienti 18 18

Indice di Massa Corporeo (kg/m2) 22,9 ± 2,6 23,6 ± 4,2 0,38

FPG (mg/dl) 182 ± 78,4 89 ± 12,4 <0,0001 HbA1c (%) 7,9 ± 1,8 5,4 ± 0,3 <0,0001 C-peptide basale (ng/ml) 0,47 ± 1,12 3,77 ± 2,50 <0,0001 Colesterolo totale (mg/dl) 211±60,1 168±39 0,015 HDL (mg/dl) 53±20,7 55±14,4 0,69 LDL (mg/dl) 136±51,9 98±29,3 0,005 Trigliceridi (mg/dl) 161±89,2 131±51,0 0,098 Terapia statine (% pz) 22,2 50 0,16 Fibrinogeno (mg/dl) 390 ± 74,8 359 ± 79,8 0,92 Ipertensione arteriosa (% pz) 100 88,9 0,47 PA sistolica (mmHg) 143 ± 18,4 127 ± 15 0,017 PA diastolica (mmHg) 83 ± 9,7 76 ± 8,4 0,058 Terapia anti-ipertensiva (% pz) 88,9 88,9 0,60 Creatinina (mg/dl) 5,4 ± 3,2 1,6 ± 1 <0,0001

56 Ne risulta che, confrontando i risultati a 4 anni dal trapianto nei due gruppi di pazienti (Tabella 3.8), a fronte di valori di colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi molto simili nei due gruppi, la quasi totalità dei pazienti in trattamento con tacrolimo (tutti tranne uno) non richiede terapia con statine per mantenere un buon controllo del metabolismo lipidico; al contrario, il 50% dei pazienti nel braccio ciclosporina necessitano di terapia ipocolesterolemizzante (p=0,009).

Non si sono peraltro riscontrate differenze per quanto riguarda il controllo glicometabolico raggiunto al termine del follow-up: i livelli di glicemia a digiuno, emoglobina glicata e C-peptide sono infatti molto simili nei pazienti che assumono ciclosporina e in quelli in trattamento con tacrolimo. Analogamente, i valori di fibrinogeno e di creatinina plasmatica non si discostano significativamente nei due gruppi di pazienti. Il controllo pressorio, sia sistolico che diastolico, non differisce in funzione dello schema di trattamento e un’alta percentuale di pazienti (pressoché la stessa nei due bracci dello studio) necessita ancora di terapia anti-ipertensiva a distanza di 4 anni dal trapianto.

57

Tabella 3.8: Confronto dei parametri metabolici a 4 anni dal trapianto nei due

bracci dello studio. Dove non altrimenti specificato, i parametri sono espressi come media ± deviazione standard. *Differenze statisticamente significative per P < 0,05.

CYCLOSPORINA TACROLIMO P*

N° pazienti 18 18

Indice di Massa Corporeo (kg/m2) 23,6 ± 4,2 23,5 ± 4,0 0,94

FPG (mg/dl) 89 ± 12,4 89 ± 8,4 1,00 HbA1c (%) 5,4 ± 0,3 5,3 ± 0,4 0,425 C-peptide basale (ng/ml) 3,77 ± 2,50 2,83 ± 1,64 0,21 Colesterolo totale (mg/dl) 168 ± 39,0 169 ± 30,2 0,93 HDL (mg/dl) 55 ± 14,4 56 ± 9,0 0,80 LDL (mg/dl) 98 ± 29,3 101 ± 25,2 0,74 Trigliceridi (mg/dl) 131 ± 51,0 115 ± 48,1 0,34 Terapia statine (% pz) 50 5,6 0,009 Fibrinogeno (mg/dl) 359 ± 79,8 341 ± 95,4 0,59 Ipertensione arteriosa (% pz) 88,9 88,9 0,60 PA sistolica (mmHg) 127 ± 15,0 131 ± 12,4 0,39 PA diastolica (mmHg) 76 ± 8,4 78 ± 8,1 0,47 Terapia anti-ipertensiva (% pz) 88,9 83,3 0,99 Creatinina (mg/dl) 1,6 ± 1,0 1,3 ± 0,5 0,26

58

Capitolo 4

CONCLUSIONI

I risultati originali presentati in questo elaborato si prestano a varie considerazioni. In primo luogo, vale la pena di sottolineare come lo studio sia l’unico, al momento, ad avere confrontato, in tempi recenti e nell’ambito di un singolo centro trapianti, l’efficacia e la tollerabilità dei due principali inibitori della calcineurina (ciclosporina e tacrolimo) in pazienti sottoposti a trapianto di rene e pancreas.

E’ stato peraltro pubblicato alcuni anni fa un articolo su una ricerca multicentrica che aveva le medesime finalità del presente studio(140). Gli autori arruolarono 205 pazienti in 11 centri (10 in Europa e 1 in Israele). I pazienti furono poi randomizzati a ricevere tacrolimo (n: 103) o ciclosporina (n: 102). La terapia antirigetto era completata da ATG nella fase di induzione e micofenolato più steroidi (questi ultimi fino al sesto mese) nel mantenimento. I risultati mostrarono un minor numero di episodi di rigetto di pancreas nel gruppo trattato con tacrolimo e, a distanza di 3 anni dal trapianto, mentre la sopravvivenza dei pazienti e del rene era simile nei due bracci di terapia (pazienti: 95% con tacrolimo, 97% con ciclosporina; rene: 94% con tacrolimo, 92% con ciclosporina), quella del pancreas era migliore nel gruppo tacrolimo (89 vs 72%; p=0,02). Da notare, tuttavia, che buona parte (n: 10) dei pancreas perduti nel gruppo in terapia con ciclosporina erano andati incontro a trombosi, il che suggerisce che fattori tecnici, piuttosto che immunologici, possano avere avuto un ruolo preponderante.

59 Da questo punto di vista, i nostri risultati evidenziano, a fronte di un numero molto basso di importanti complicanze chirurgiche, simile efficacia, a 4 anni dal trapianto, di tacrolimo e ciclosporina per quanto riguarda la sopravvivenza dei pazienti e quella di pancreas e reni. Non solo, ma nei pazienti che hanno completato un follow-up clinico e metabolico più dettagliato (18 in ciascun gruppo), i livelli di creatininemia, glicemia, emoglobina glicata e C-peptide non differivano tra i due bracci di trattamento, confermando la similarità terapeutica dei due inibitori della calcineurina. Anzi, un minor numero di eventi avversi immunologici è stato riscontrato durante il trattamento con ciclosporina. Tuttavia, quest’ultima esercita un effetto non positivo sui livelli dei principali parametri lipidici, a conferma di quanto osservato in pazienti trapiantati di solo rene o di fegato. Infatti, pur a parità di concentrazioni di colesterolo totale e sue frazioni, i pazienti che assumevano ciclosporina utilizzavano più frequentemente trattamento con statine rispetto a quelli in terapia con tacrolimo (circa 50% vs 3%). Inoltre, mentre i livelli di trigliceridi diminuivano significativamente, rispetto al pre-trapianto, nel gruppo tacrolimo, ciò non avveniva in coloro che assumevano ciclosporina. Il potenziale significato clinico di questa osservazione necessiterà di approfondimenti ulteriori.

Il ruolo delle alterazioni del metabolismo lipidico quale fattore di rischio cardiovascolare nei pazienti trapiantati è ancora oggetto di dibattito. Il processo aterosclerotico, a livello dei vasi dell’organo trapiantato (in particolare nel trapianto di cuore) e a livello dei vasi del ricevente, sembrerebbe riconoscere una patogenesi differente: nel primo caso meccanismi immunologici potrebbero spiegare l’aterosclerosi a livello delle arterie dell’organo trapiantato con risparmio della circolazione del ricevente(147), mentre nel secondo caso i classici fattori di rischio aterosclerotico sembrerebbero coinvolti nell’insorgenza della lesione(148).

60 Il ruolo dell’iperlipidemia e della terapia immunosoppressiva in questo contesto è stato investigato da diversi autori, con risultati spesso discordanti. Numerosi studi non hanno infatti dimostrato alcuna significativa relazione tra i livelli di lipidi plasmatici e lo sviluppo di coronaropatia dopo trapianto di cuore(149-153), mentre altri hanno constatato che l’aumento della prevalenza di aterosclerosi coronarica è proporzionale all’aumento delle concentrazioni di lipidi(154-156). In ogni caso, vi è consenso generale nell’affermare che lo sviluppo di coronaropatia in soggetti sottoposti a trapianto cardiaco dipende principalmente da fenomeni di rigetto. Per quanto riguarda invece il ruolo della terapia immunosoppressiva, diversi studi in animali da esperimento hanno dimostrato che la ciclosporina è in grado di ridurre lo sviluppo di aterosclerosi mediante la riduzione della permeabilità vasale alle lipoproteine(157,158). E’ stato inoltre osservato che tale effetto protettivo della ciclosporina sui vasi persiste nonostante l’aumento dei livelli di colesterolo determinato dal farmaco stesso(159). Non è invece chiaro il ruolo del tacrolimo in questo senso. Studi condotti in pazienti trapiantati di rene, con lo scopo di valutare la relazione tra i livelli di lipidi nel plasma e la malattia coronarica o carotidea, hanno dato risultati contrastanti(160-165). Si può dunque affermare che non esiste un meccanismo patogenetico unico alla base del processo aterosclerotico associato al trapianto d’organi. In assenza di chiare evidenze circa il ruolo dei livelli lipidici plasmatici nell’insorgenza delle lesioni vasali, è bene sempre instaurare un trattamento farmacologico nei pazienti in cui si sviluppi l’iperlipidemia.

Infine, i livelli di fibrinogeno diminuivano significativamente, nei confronti delle concentrazioni prima dell’intervento, nei pazienti in terapia con tacrolimo, ma non in quelli con ciclosporina. E’ possibile che questo indichi differenze tra le due molecole per quanto riguarda gli effetti sull’infiammazione subclinica nei

61 pazienti sottoposti a trapianto di rene e pancreas, così come peraltro osservato in altre tipologie di trapianto(166).

In conclusione, il nostro studio dimostra una pari efficacia di tacrolimo e ciclosporina nei pazienti trapiantati di rene e pancreas. Alcune differenze emergono per quanto riguarda gli effetti metabolici dei due farmaci, e il significato clinico di quest’ultima osservazione dovrà essere approfondito con specifiche ricerche cliniche.

62

BIBLIOGRAFIA

1. American Diabetes Association: Pancreas transplantation for patients