Gli analoghi della somatostatina (SSA) sono analoghi sintetici della somatostatina nativa, che ha un’emivita di circa 2-3 minuti e, pertanto, non utilizzabile in clinica. Più dell’80%
delle NEN esprime sulla superficie di membrana cellulare i recettori per la somatostatina
(sstr), in particolare le NEN di basso grado [109].
La somatostatina ed i suoi analoghi, oltre a provvedere al controllo dei sintomi
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raggiungere il controllo della proliferazione cellulare attraverso due meccanismi diversi:
uno diretto, che implica il legame di queste sostanze ai recettori di membrana specifici
(soprattutto al sottotipo 3); l’altro indiretto, che si esplica attraverso l’inibizione di alcuni
fattori di crescita (fra cui IGF-1 e EGF), l’effetto antiangiogenetico e la stimolazione del
sistema immunitario [144].
In Italia gli SSA approvati ed in uso clinico sono l’octreotide e il lanreotide; hanno affinità
elevata per due dei 5 recettori noti della somatostatina (sstr-2 e sstr-5) e sono disponibili
nella forma a rapido rilascio (octreotide sottocute) ed in quella a lento rilascio (octreotide
intramuscolare long acting repeatable, LAR – lanreotide soluzione iniettabile in siringa
pre-riempita).
Trattamento antisecretorio
L’uso degli analoghi della somatostatina (SSA) è la terapia standard nel controllo della
sindrome da carcinoide e delle altre sindromi associate a NEN funzionanti di qualsiasi sito. Il controllo attento dei sintomi relativi all’ipersecrezione ormonale dovrebbe essere
assicurato prima di misure specifiche di trattamento anti-tumorale (chirurgico o loco
regionale) in pazienti con metastasi a distanza epatiche e/o extraepatiche. Nel 70-90% dei
casi, gli SSA (octreotide, lanreotide) sono efficaci nel trattamento della sindrome
carcinoide ( per es. in caso di metastasi epatiche da NET del piccolo intestino serotonina- secernente) o di altre sindromi cliniche relative all’ipersecrezione da NET pancreatici rari
come il VIPoma o il glucagonoma.
Octreotide e lanreotide sono considerati ugualmente efficaci nel controllo dei sintomi [143,
145]. Le dosi standard per le formulazioni ad azione prolungata sono: octreotide 20-30 mg
ogni 4 settimane i.m. e lanreotide autogel 90-120 mg ogni 4 settimane s.c. Le dosi sono
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Gli effetti collaterali degli SSA sono rari ed includono diarrea, bradicardia, iperglicemia,
ipotiroidismo, colelitiasi.
Trattamento antiproliferativo
L’efficacia anti-tumorale degli SSA appare debole in rapporto alla risposta obiettiva del
tumore, che si verifica in meno del 10% dei casi, anche se usati ad alte dosi [143, 146-
148]. D’altro canto, è stata riportata stabilità di malattia in più del 50-60% dei casi.
Nel PROMID trial, uno studio prospettico randomizzato, in doppio cieco, di fase III
controllato con placebo, sull’uso di octreotide LAR nei NET midgut (piccolo intestino +
colon prossimale), è stata confermata la sua efficacia antiproliferativa. I due bracci di
trattamento erano ben bilanciati per le caratteristiche pre-specificate, quali età, Ki67,
coinvolgimento epatico e funzionalità del tumore. C’era discrepanza per il tempo dalla diagnosi all’inizio del trattamento, che era di 7.5 mesi nel braccio di trattamento e 3.3 nel
braccio placebo. Erano includibili pazienti con tumore sia non funzionante che
funzionante, purchè la sintomatologia fosse gestibile senza necessità di analogo della
somatostatina. Globalmente il 95% delle neoplasie aveva un Ki67≤2% ed il 74% era
positiva alla scintigrafia con octreotide marcato. Il tempo mediano alla progressione
tumorale è risultato essere di 14.3 mesi con octreotide LAR e di soli 6.0 mesi con placebo
[149].
Basandosi su questi risultati, l’uso di SSA, soprattutto di octreotide LAR, è stato
raccomandato con intento anti proliferativo nei NET midgut funzionanti e non funzionanti.
Gli SSA sono raccomandati, quindi, come terapia di prima linea nei NET non funzionanti
del piccolo intestino, G1 e in progressione. Non è ancora chiaro, però, se c’è un beneficio
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iniziando il trattamento precocemente dopo la diagnosi iniziale rispetto alla strategia di “vigile attesa” fino alla progressione tumorale. Non ci sono dati evidence-based in termini
di sopravvivenza che supportano l’uso precoce degli SSA, anche se un’analisi a posteriori
della popolazione con carico tumorale epatico <10% [Arnold et al, J Clin Oncol 31, 2013
suppl; abstr 4030] di confronto tra inizio immediato di octreotide LAR ed inizio dopo
cross-over ha mostrato un vantaggio per l’inizio immediato.
Inoltre, l’estensione della malattia (carico tumorale epatico) e, in caso di precedente
osservazione di crescita tumorale, la frazione di crescita dovrebbero essere presi in
considerazione per la scelta della terapia appropriata. Un maggiore carico tumorale può
richiedere terapie aggiuntive o alternative precoci, e una crescita tumorale più aggressiva
può necessitare di un approccio terapeutico alternativo. Il grading è per lo più G1 nei NET midgut, mentre non ci sono dati sufficienti sull’efficacia degli SSA nei NET G2. La dose
raccomandata a scopo antiproliferativo è octreotide LAR 30 mg i.m. 1 volta al mese (dose
usata nel PROMID trial).
Uno studio prospettico randomizzato, di fase III, in doppio cieco, placebo controllato,
specifico per NEN intestinali e pancreatiche avanzate, anche pre-trattate, non funzionanti è
lo studio CLARINET [150]. I risultati di tale studio sono stati presentati al recente
congresso ECCO/ESMO 2013, tenutosi ad Amsterdam. Lo studio comparava Lanreotide
soluzione iniettabile in siringa pre-riempita 120 mg ogni 4 settimane versus placebo in una
popolazione di 204 pazienti (101 dei quali randomizzati a ricevere Lanreotide, 103
randomizzati a ricevere placebo) con NEN enteropancreatica non funzionante, avente un
Ki67 < 10%, una scintigrafia con octreotide marcato con captazione > 2 (gradi di
Krenning), stabilità o progressione radiologica di malattia nei 3-6 mesi antecedenti la
randomizzazione. La mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression
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non raggiunta nel braccio Lanreotide. La sopravvivenza globale (OS, overall survival),
endpoint secondario, non ha mostrato differenze statisticamente significative tra i due
bracci. Per una valutazione più accurata ed oggettiva dei dati si attende la pubblicazione di
tale studio.
Octreotide e lanreotide possono avere un ruolo anche in altri sottogruppi di pazienti con
NET lentamente progressivi a basso indice proliferativo (G1) di origine pancreatica e
gastroduodenale e il loro uso è supportato in letteratura da trials retrospettivi e prospettici
non randomizzati in più di 500 pazienti [143, 146, 147, 151]. Nei pazienti con NET gastrico, gli SSA avevano mostrato di esercitare azione antiproliferativa nell’uomo [152,
153], però non sono disponibili dati in caso di metastasi epatiche. Non ci sono dati sull’uso
degli SSA nei NET con origine primitiva da colon e retto. Tuttavia, secondo le linee guida
ENETS, gli SSA possono essere considerati un’opzione terapeutica in questi casi, se il
tumore è classificato come NET G1.
Gli SSA possono anche essere considerati se l’SRI (somatostatin receptors imaging) è
negativo (<10% dei casi) o non disponibile, basandosi sull’esperienza di alcuni centri sugli
effetti benefici in questi sottogruppi di pazienti. Tuttavia, in pazienti con alto carico
tumorale è invece richiesto un SRS positivo per scegliere gli SSA a scopo antiproliferativo.
Il ruolo della determinazione immunoistochimica dei sstr2A nei casi SRS-negativi
necessita di futura valutazione, specialmente se la dimensione tumorale non raggiunge la soglia per l’individuazione da parte della SRS.
Contrariamente, nei NEC G3 metastatici, a prescindere dal sito d’origine, il trattamento
con SSA non è raccomandato. Non c’è neanche indicazione per una terapia adiuvante con
SSA nei NET G1/G2, con potenziali metastasi microscopiche. Infine non è raccomandato l’uso degli SSA in alternativa alla resezione e/o terapia loco-regionale delle metastasi
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Interferon-α
La remissione tumorale si verifica raramente con IFN (~11%), invece la stabilizzazione
della malattia è osservata nel 40-50% dei pazienti. L’IFN-α è efficace ugualmente nei
tumori funzionanti e non funzionanti in relazione al controllo della crescita tumorale. Due
trial randomizzati prospettici sui NET gastroenteropancreatici metastatici hanno mostrato
che gli SSA, l’IFN o entrambi in combinazione hanno effetti antiproliferativi comparabili
quando usati dopo progressione di malattia. Sebbene il numero di pazienti inclusi in questi
trial sia limitato, in base a tali risultati il precoce uso in combinazione di SSA e IFN a
scopo antiproliferativo non è raccomandato. Un recente studio multicentrico francese sui
NET avanzati riporta una sopravvivenza libera da progressione (PFS) di 14.1 mesi in una
coorte di 32 pazienti quando era stata documentata precedente progressione di malattia
[154]. Tuttavia, questo studio ha alcune limitazioni: una popolazione di pazienti eterogenea
(53% midgut, 15% foregut, 3% hindgut NET, 22% CUP), bassa potenza e un valore di p
non significativo se comparato al braccio della chemioterapia (PFS 5.5 mesi). I pazienti
con NET di basso grado (G1), lentamente progressivi o pazienti con tumori SRS-negativi
sono considerati candidati per la terapia con IFN. Questo dovrebbe essere usato con cautela
se il carico tumorale epatico è alto. Il trattamento è associato ad effetti collaterali più
frequenti rispetto a quelli con SSA.
L’interferon-α (IFN) può anche essere considerato per il controllo dei sintomi in alcuni
pazienti, per esempio se gli SSA non sono ben tollerati. L’IFN è frequentemente usato
come terapia di seconda linea visto il suo profilo di tossicità meno favorevole [146,147,
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Chemioterapia sistemica
La chemioterapia è raccomandata nei NET pancreatici, nei NET G2 foregut metastatici, e
nei NEC G3 di qualsiasi sede. Al contrario, i risultati con la chemioterapia sistemica sono
scarsi nei pazienti con NET midgut metastatici ben differenziati, con risposte di circa il
15% nei maggiori studi pubblicati [155]. La chemioterapia potrebbe essere un’opzione
esclusivamente nei NET intestinali avanzati dopo fallimento di una precedente linea di
trattamento. I risultati dei recenti studi di fase II e studi non randomizzati sia con 5-FU
metronomico in combinazione con octreotide che con capecitabina e oxaliplatino nei NET
ben differenziati, inclusi quelli di origine midgut [156, 157], sono promettenti, ma limitati,
e considerati ancora investigativi. Il loro valore nel management dei NET midgut avanzati
rimane poco chiaro dal momento che è stata investigata una popolazione di pazienti con
caratteristiche miste. Sono disponibili dati limitati in relazione alla terapia sistemica nei
pazienti con metastasi epatiche da NET hindgut G2. Essa può essere proposta come
trattamento nella malattia in progressione sebbene la scelta degli agenti citotossici
necessita di essere definita in trials clinici.
Gli agenti citotossici sistemici sono indicati nei pazienti con metastasi epatiche in
progressione inoperabili da NET pancreatici G1-G2 usando combinazioni di
streptozotocina e 5-FU e/o doxorubicina con percentuali di risposte obiettive di circa il 35-
40% [158, 159]. Tali percentuali di risposta sono nettamente più basse di quelle riportate
da Moertel et al. [160] nel 1992 (69%). C’è un’esperienza che parte dagli anni ‘80 con la
chemioterapia a base di streptozotocina [161]. In relazione alle percentuali di risposta, i tre
regimi farmacologici includenti cisplatino [162] o doxorubicina sembrano non essere
superiori ai due regimi con streptozotocina e 5-FU o streptozotocina e doxorubicina [158-
160]. Da un singolo studio retrospettivo (n=30 pazienti), la chemioterapia a base di
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Data l’alta percentuale di remissione parziale riportata (70%) con questa combinazione
farmacologica utilizzata in prima linea, insieme a una PFS mediana favorevole di 18 mesi, sarà garantita un’ ulteriore investigazione in studi comparativi prospettici. La sua efficacia
è supportata da altri studi [164, 165]. Malgrado i dati limitati sulla temozolomide, in base alla sua efficacia nell’uso clinico quotidiano, il suo uso è raccomandato dagli esperti. La
temozolomide può essere usata con o senza capecitabina.
La chemioterapia può essere di prima linea nei NET pancreatici, se sono presenti sintomi
locali relativi al tumore, in caso di alto carico tumorale epatico, o progressione del tumore,
nei NET foregut G2 e sempre nei NEC G3. Sebbene i dati retrospettivi abbiano indicato un incremento della sensibilità alla chemioterapia con l’incremento dell’indice di
proliferazione [162], tali dati sono ancora limitati a causa della valutazione retrospettiva in popolazioni di pazienti non omogenee. Non c’è attualmente un chiaro valore di cut-off per
il Ki-67 per raccomandare la chemioterapia, e possono esistere errori dovuti ai tempi di
campionamento e alle tecniche. La chemioterapia può anche essere considerata nei NET
pancreatici G1 in caso di progressione di malattia. Il trattamento è in generale ben tollerato
[154, 155]. Si possono verificare nausea, ben controllata con gli antiemetici, e tossicità
renale, per lo più da lieve a moderata con incremento della creatinina nel 20% e proteinuria
nel 40% dei casi, come recentemente riportato in uno studio prospettico [154].
In caso di metastasi epatiche da NEC G3 di alto grado, a prescindere dal sito del tumore primitivo, è raccomandata precocemente (purchè il paziente abbia un’adeguata funzionalità
d’organo e un buon performance status) una combinazione di chemioterapia usando
cisplatino/etoposide (regime Moertel) [166]. Non è stata stabilita, però, una terapia di
seconda linea per i NEC. Un recente studio retrospettivo con temozolomide da sola o in
combinazione con capecitabina (± bevacizumab) in 25 pazienti riporta una percentuale di
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usando 5-FU i.v. o capecitabina per os combinati con oxaliplatino o irinotecan, e
potrebbero essere un’opzione in futuro [157, 168, 169].