Tutti i pazienti con NEN potenzialmente resecabile e senza importanti controindicazioni
alla chirurgia dovrebbero andare incontro a resezione chirurgica della lesione.
Dopo chirurgia curativa, non c’è indicazione ad alcun trattamento medico specifico e,
38 MALATTIA AVANZATA
Presentazione Clinica E Aspetti Anatomopatologici
Nel più vasto database epidemiologico degli USA (SEER), di tutti i casi con informazioni
disponibili, il 49% delle NEN risulta essere localizzato, il 24% con estensione loco-
regionale e il 27% è associato a metastasi a distanza [1]. Nei database europei, invece, le
metastasi a distanza da GEP NEN al momento della diagnosi sono più frequenti, e sono
riportate in una percentuale che va dal 44 [70] al 73% [65,78] nei centri specializzati.
Questo può essere in relazione a una preselezione di pazienti con malattia avanzata basata
sul riferimento a centri specializzati piuttosto che a una reale differenza. Lo stadio della
malattia è in rapporto anche alla localizzazione del tumore primitivo alla diagnosi iniziale.
In Europa e negli USA più del 77% dei pazienti con NEN pancreatiche e più del 91% dei
pazienti con NEN intestinali [65, 67, 76] si presenta con metastasi a distanza alla diagnosi
iniziale, mentre le NEN rettali le presentano in circa il 40%, le gastriche nel 20-30% e le
appendicolari in meno del 5% [65, 70]. Inoltre, la frequenza della presenza di malattia
metastatica dipende dall’estensione del tumore (T stage), dalla differenziazione e dall’
attività proliferativa (grading:G1-G3). Come atteso, nel SEER database il grado di differenziazione e l’attività proliferativa sono strettamente associati con il grading della
malattia: il 50% dei pazienti con NET scarsamente differenziato (NEC G3) presentava
metastasi a distanza al momento della diagnosi, mentre solo il 21 e il 30% dei pazienti con
NET G1 e G2 rispettivamente le presentava [1]. I databases europei confermano questi
risultati.
Il fegato è l’organo più frequentemente interessato da metastasi da GEP NEN; in circa la
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linfonodi, il peritoneo, il polmone e lo scheletro ( raramente si possono presentare
metastasi encefaliche, cardiache e ovariche) [79-81].
Metastasi epatiche
Macroscopicamente, si distinguono 3 differenti patterns di infiltrazione epatica da
metastasi, che hanno un impatto sull’approccio terapeutico [82]:
(A) Metastasi epatiche confinate ad un lobo o limitate a due segmenti adiacenti possono essere rimosse con una resezione anatomica standard. Questo “pattern semplice” si ritrova
nel 20-25% dei casi.
(B) Metastasi epatiche con un “pattern complesso”, per esempio con un lobo
maggiormente interessato ma con satelliti più piccoli contro laterali, nel 10-15% dei casi.
Si può ancora intervenire chirurgicamente, anche con approcci ablativi.
(C) Metastasi epatiche diffuse, multifocali, si ritrovano nel 60-70% dei casi e non
dovrebbero essere trattate chirurgicamente.
La presenza di metastasi epatiche influenza ampiamente la prognosi in tutti i tipi di NEN
ed è dipendente dal sito primitivo del tumore, dal T-stage, dalla differenziazione istologica (NET vs. NEC) e dall’attività proliferativa (grading; G1-G3). In aggiunta a questi,
metastasi epatiche in progressione, il carico di tumore al fegato, la presenza di metastasi
extraepatiche e la sindrome carcinoide cardiaca sono fattori prognostici negativi.
Prognosi
La differenziazione istologica e l’attività proliferativa sono i migliori fattori predittivi di
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nella malattia metastatica era di 33 mesi nei pazienti con NET G1-G2, ma solo di 5 mesi
nei pazienti con carcinoma scarsamente differenziato NEC G3. La sopravvivenza a 5 anni
era del 35% nei NET G1-G2 ma inferiore al 5% nei G3 [1]. Nei centri specializzati per il
trattamento dei NET tale percentuale è molto più alta. Ciò può essere dovuto a un migliore
management globale delle neoplasie neuroendocrine nei centri specializzati che hanno un
approccio multidisciplinare e accesso ad un più ampio spettro di opzioni terapeutiche. In
questi centri, le percentuali di sopravvivenza a 5 anni nei NET midgut metastatici superano
il 50% (e.g. 56% UKI NET study, 68% registro spagnolo, 75% Tampa Single Center e
persino 83% nei centri di Berlino e Parigi) [67, 70, 83]. In un’analisi multicentrica di
pazienti con NET G1-2 dal SEER database, lo stadio di malattia, il sito primitivo del tumore, la differenziazione istologica, il sesso, la razza, l’età e l’anno di diagnosi erano
tutti predittori di outcome (p<0.001) [1]. Uno stadio avanzato, la scarsa differenziazione istologica e l’età erano i più potenti predittori di peggior sopravvivenza in un’analisi di
1483 casi di NET pancreatici al Mayo Clinic [84]. In un’ analisi multicentrica di 324
pazienti con NET pancreatico, i fattori prognostici erano la recente classificazione TNM, la classificazione istologica secondo la WHO, l’attività proliferativa (misurata col Ki67) e la
chirurgia radicale [76]. In riferimento al Ki67, i valori di cut-off proposti dalla
classificazione WHO (G1: ≤2%; G2: 3-20%; G3: >20%) sono stati validati in un limitato
numero di studi [76, 85, 86], e non in uno studio prospettico e specifico per la malattia in
IV stadio. Secondo la classificazione WHO, i valori di cut-off leggermente corretti a
seconda del sito del tumore primitivo possono portare ad una più precisa stratificazione
prognostica per i NET pancreatici (e.g. <5%, 5-20% e >20%) [87, 88]. Nonostante ciò, mancano ancora analisi comparative sull’attività proliferativa dei tumori primitivi e delle
loro metastasi, e i valori prognostici e predittivi del Ki67 nella malattia in IV stadio necessitano ancora di validazione. Un’analisi unicentrica ha dimostrato l’influenza della
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terapia sistemica con analoghi della somatostatina (SSA) o della terapia radiometabolica sull’outcome [67, 89]. La resezione precoce del tumore primitivo che includa la dissezione
linfonodale e/o la chirurgia di debulking o le terapie loco-regionali sono associate ad una
prognosi migliore [90-94], ma tali risultati derivano esclusivamente da trial retrospettivi. Il
carico di tumore epatico o il numero delle metastasi, la frazione di crescita tumorale, la
presenza di metastasi a distanza extraepatiche, eventuali comorbidità e il performance
status rappresentano addizionali fattori prognostici [48, 65, 90, 94]. Dati retrospettivi
indicano che la cromogranina A (CgA) circolante ha un valore prognostico [95, 96]; livelli
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