3 ITER DIAGNOSTICO
3.3 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
3.5.8 Anomalie di fusione testicolo-epididimarie
Queste anomalie possono contribuire all’aumento dell’infertilità osservato in chi ha avuto UDT nell’infanzia.114,115
Tutte le descrizioni di anomalie epididimarie riportano un’alta incidenza di criptorchidismo concomitante.115–117 Le anomalie variano da semplici allungamenti epididimari alla completa separazione dell’epididimo dal testicolo.115 Più l’arresto della discesa testicolare è alto, più il sistema duttale associato tende ad essere anomalo.118 Dove
41 c’è un’anomalia epididimaria severa o una separazione completa delle due strutture, come è comunemente osservato nei testicoli intra-addominali o intra-canalicolari, la questione ancora irrisolta è se in questa situazione sia opportuno rimuovere la gonade, dal momento che il trasporto di liquido spermatico sarà inevitabilmente coinvolto.119 Una orchidopessi
precoce da sola potrebbe non assicurare una fertilità futura, nonostante la presenza di cellule germinali normali.118
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4 COMPLICANZE E SEQUELE
Le complicanze e le sequele del criptorchidismo e le conseguenze ad esse associate comprendono: l’ernia inguinale, la torsione testicolare, il trauma testicolare, la subfertilità e il cancro testicolare. La potenziale pericolosità di queste condizioni spiegano l’importanza di una diagnosi precoce per un trattamento definitivo.
4.1 ERNIA INGUINALE
Fino al 90% degli UDT veri congeniti hanno un’associazione con il processo vaginale pervio.120–122 In bambini con testicolo ritenuto non trattato, l’ernia inguinale si può presentare in ogni momento con i sintomi tipici e le complicanze, come l’incarcerazione.
4.2 TORSIONE TESTICOLARE
È stato stimato che la torsione testicolare è 10 volte più comune nei testicoli non discesi che nei testicoli scrotali normali, ma il vero rischio relativo non è conosciuto.123–126
La percentuale di salvataggio nella torsione nei testicoli criptorchidi è diminuita comparata a quella che si verifica in testicoli normalmente discesi, probabilmente per un ritardo diagnostico.123,126
La diagnosi precoce e il trattamento chirurgico con orchidopessi potrebbero prevenire la torsione testicolare.
La torsione testicolare può avvenire a qualsiasi età. Potrebbe verificarsi in concomitanza di UDT e tumore testicolare, presumibilmente per l’aumentato peso e la distorsione delle normali dimensioni dell’organo.127
I reperti clinici di un testicolo criptorchide intra-canalicolare possono essere costituiti da rigonfiamento inguinale con emiscroto ipsilaterale vuoto.124 La torsione di un testicolo intra-addominale si può presentare con addome acuto, la cui diagnosi avviene nel momento dell’esplorazione addominale.128–130
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4.3 TRAUMA TESTICOLARE
I testicoli non discesi che restano nel canale inguinale sono a rischio per lesione traumatica per la compressione sull’osso pubico.
4.4 SUBFERTILITÀ
Il criptorchidismo è una causa comune di infertilità maschile.
Gli uomini con storia di UDT hanno un’incidenza aumentata di conta spermatica più bassa, qualità del liquido seminale peggiore e valori di fertilità minori rispetto agli uomini con testicoli normalmente discesi.131,132
Il danno alla spermatogenesi nel testicolo non disceso è probabilmente correlato alle sottostanti anomalie genetiche, ormonali ed embriologiche, alcune delle quali potrebbero essere parzialmente reversibili con un intervento chirurgico precoce.
La conta spermatica in età adulta è direttamente correlata alla conta di cellule germinali prepuberale e al tipo di cellula (gonociti versus “dark spermatogonia”) al momento dell’orchidopessi.133–136 37% 6% 6% 25% 10% 9% 7%
Principali cause di infertilità o subferlità
maschile nell'adulto
Varicocele Criptorchidismo Patologie ostruttive Idiopatica Disturbi spermatici Insufficienza testicolare Altre44 Il grado di disfunzione delle cellule germinali aumenta con il coinvolgimento bilaterale e proporzionalmente alla durata della localizzazione soprascrotale.137–144
I testicoli intra-addominali e intra-canalicolari sono colpiti in modo simile145, probabilmente correlato all’effetto dannoso sulla spermatogenesi delle alte temperature fuori dal sacco scrotale.146,147
Una spiegazione alternativa, proposta da Hadziselimovic148, pone come movente
dell’apoptosi delle cellule germinali un insufficiente sistema di difesa endogeno contro i trasposoni, come dimostrato in un gruppo di pazienti affetti da criptorchidismo con alto rischio di infertilità ed espressione alterata dei geni importanti nel silenziamento dei trasposoni (ad es. DDX4, MAEL, MOV10L1, ecc.). Una minipubertà intatta sembra essere essenziale per lo sviluppo del sistema di difesa endogeno mediato dal silenziamento dei trasposoni.148 È stato stimato che l’incidenza di una minipubertà deficitaria nei bambini con criptorchidismo sia del 50%.149
Le osservazioni di biologia molecolare avvalorano come causa di minipubertà alterata il deficit di LH, sottolineando l’importanza del gene EGR4 sulla disgenesia delle cellule di Leydig.150
Oltre alle alterazioni istologiche relative al deficit di maturazione delle cellule germinali, presenti nel testicolo ritenuto e nel controlaterale, è presente un’elevata incidenza di malformazioni associate extra-testicolari a carico delle vie spermatiche (dissociazioni didimo-epididimarie).151
È controverso se le alterazioni istologiche sono espressione di un difetto congenito (sindrome malformativa) o acquisito (alterazioni degenerative progressive legate alla scorretta posizione).
Sindrome disgenetica testicolare Danno acquisito Presenza di alterazioni istologiche già nei
testicoli fetali situati in posizione intra- addominale o intra-canalicolare.
Danno istologico manifesto dopo il primo anno di vita.
Presenza di alterazioni istologiche nel testicolo normodisceso controlaterale.
Successivo progressivo deterioramento istologico se persiste malposizione.
45 Frequente coesistenza con altre patologie
del tratto uro-genitale.
4.4.1 Spermatogenesi
La spermatogenesi è il processo di differenziazione cellulare che porta alla formazione della cellula germinale maschile: lo spermatozoo.
La gonade subisce importanti processi maturativi nei primi mesi di vita. Tra il 6° e il 90° giorno, a seguito dell’attivazione del sistema ipotalamo-ipofisario ed il conseguente aumento dei valori di gonadotropine, nel testicolo si verificano importanti eventi maturativi cellulari: le cellule di Leydig aumentano di numero e secernono maggiori quantità di testosterone; i gonociti e gli spermatogoni fetali si trasformano in spermatogoni adulti del tipo Ad (A dark) e Ap (A pale): gli Ad sono importanti elementi staminali da cui deriveranno nel corso della vita le cellule germinali mature.151
Nei mesi successivi e durante tutta l'infanzia i valori di gonadotropine e testosterone si riducono, le cellule di Leydig si differenziano assumendo l'aspetto di fibroblasti. Le cellule germinali non subiscono invece sostanziali modificazioni nella prima infanzia e solo intorno al 3°-5° anno danno origine ai primi spermatociti.151
La spermatogenesi può essere divisa in tre fasi:
• Spermatocitosi: proliferazione degli spermatogoni e comparsa di spermatociti primari;
• Meiosi: attraverso due successive divisioni maturative, gli spermatociti primari si trasformano in secondari e, quindi, in spermatidi (cellule aploidi);
• Spermioistogenesi: produzione di spermatozoi.
Alla fine di questo ciclo, gli spermatozoi vengono rilasciati nel lume dei tubuli seminiferi e passano nell’epididimo attraverso i dotti efferenti. Nella migrazione attraverso l'epididimo, gli spermatozoi subiscono un'ulteriore maturazione. Gli spermatozoi maturi si accumulano nella coda dell’epididimo e nei vasi deferenti, fino alla eiaculazione. Il testicolo svolge principalmente due funzioni: la secrezione di androgeni e la spermatogenesi. La prima avviene nelle cellule interstiziali (cellule di Leydig), la seconda
46 si svolge nei tubuli seminiferi. I due compartimenti, pur essendo anatomicamente distinti, sono tra loro strettamente integrati dal punto di vista funzionale.
La funzione testicolare è principalmente sotto il controllo delle gonadotropine, LH e FSH, secrete dall' ipofisi anteriore.
L'LH e, in misura minore, l’FSH vengono secrete episodicamente dall’ipofisi. La pulsatilità di secrezione dell’LH è principalmente regolata dalla stimolazione episodica dell’ormone stimolante la secrezione di gonadotropine (GnRH). In una fase avanzata di pubertà (stadio 4-5 secondo Tanner) si verificano mediamente 12 picchi di LH nelle 24 ore. Questa pulsatilità è essenziale per mantenere la normale secrezione gonadotropinica.151
L'LH e l'FSH si legano a recettori specifici presenti, rispettivamente, sulle cellule del Leydig e sulle cellule del Sertoli.151
Le cellule di Sertoli sotto l’azione dell’FSH e del testosterone, secernono ABP (androgen binding protein), l’inibina, la transferrina e numerosi fattori di crescita. Il legame della gonadotropina alle cellule del Leydig stimola la conversione del colesterolo a testosterone.
Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato che l'FSH, agendo sulle cellule del Sertoli, esercita un'influenza positiva sull’attività mitotica degli spermatogoni, mentre il testosterone, presente in elevate concentrazioni all' interno del testicolo, sembra influenzare le successive fasi maturative e la spermiogenesi.
La secrezione di LH è controllata, a livello ipotalamo-ipofisario, da un meccanismo di inibizione a feedback negativo da parte del testosterone e dell’estradiolo. La secrezione di FSH è regolata, a livello ipofisario, da una glicoproteina non steroidea prodotta dalle cellule del Sertoli (l’inibina), probabilmente con l’intervento dell’epitelio germinale.151
47 Figura 12 Da “Testicular biopsy in prepubertal boys: a worthwhile minor surgical procedure?” di Alice Faure, Aurore Bouty, Mike O’Brien, Jorgen Thorup, John Hutson e Yves Heloury (2016)
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