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Sommario
1 ABSTRACT ... 4
2 GENERALITÀ ... 6
2.1 SVILUPPO EMBRIOLOGICO E DISCESA DEL TESTICOLO ... 6
2.2 DEFINIZIONE ... 13
2.3 EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO ... 14
2.4 EZIOPATOGENESI ... 17
3 ITER DIAGNOSTICO ... 19
3.1 CLASSIFICAZIONE ... 19
3.2 CLINICA ... 22
3.3 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI ... 25
3.3.1 Ecografia ... 26 3.3.2 Risonanza Magnetica ... 32 3.3.3 Laparoscopia ... 33 3.3.4 Tomografia Computerizzata ... 33 3.4 ISTOLOGIA ... 34 3.5 SINDROMI ASSOCIATE ... 37
3.5.1 Anomalie di sviluppo caudali ... 37
3.5.2 Ipospadia e Sindrome da Disgenesia Testicolare (TDS) ... 37
3.5.3 Sindrome Prune Belly (Eagle-Barrett) ... 38
3.5.4 Valvole uretrali posteriori ... 39
3.5.5 Onfalocele e Gastroschisi ... 39
3.5.6 Spina bifida ... 40
3.5.7 Paralisi cerebrale ... 40
2 4 COMPLICANZE E SEQUELE ... 42 4.1 ERNIA INGUINALE ... 42 4.2 TORSIONE TESTICOLARE ... 42 4.3 TRAUMA TESTICOLARE ... 43 4.4 SUBFERTILITÀ ... 43 4.4.1 Spermatogenesi ... 45
4.4.2 Valutazione della spermatogenesi ... 48
4.5 TUMORE TESTICOLARE ... 54
5 TRATTAMENTO ... 55
5.1 TERAPIA CHIRURGICA ... 55
5.2 TERAPIA MEDICA ... 60
6 FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE ... 62
7 STUDIO ... 63
7.1 INTRODUZIONE ... 63
7.2 SCOPO DELLO STUDIO ... 63
7.3 MATERIALI E METODI ... 64
7.4 RISULTATI ... 65
7.5 DISCUSSIONE ... 74
7.6 CONCLUSIONI ... 79
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1 ABSTRACT
Premesse e scopo dello studio
Nelle ultime decadi, la biopsia testicolare pediatrica durante l’orchidopessi è stata introdotta come metodo per stabilire le potenziali conseguenze dell’UDT sulla fertilità. Recenti studi riportati in letteratura, suggeriscono che la biopsia testicolare dovrebbe essere inclusa nel processo diagnostico e terapeutico di bambini affetti da UDT. Lo scopo dello studio è evidenziare l’importanza della biopsia testicolare durante l’orchidopessi quale fattore predittivo di futura fertilità in età prepuberale e di correlarla con i dati ormonali disponibili.
Materiali e Metodi
Lo studio prospettivo analizza i dati relativi a pazienti con UDT mono- e bilaterale, sottoposti a orchidopessi presso la Sezione Dipartimentale della Chirurgia Pediatrica ed Adolescenziale dell’Università di Pisa, dal 2014 al 2017. È stata eseguita valutazione del profilo ormonale con valutazione di: LH, FSH, Testosterone, Inibina B, DHT, LDH. Durante l’orchidopessi è stata eseguita la biopsia testicolare. All’analisi istologica sono stati analizzati parametri anatomo-patologici, quali: fibrosi, ispessimento della membrana basale, anisometria, numero di tubuli contenenti spermatogoni, numero di cellule di Sertoli per tubulo e numero di spermatogoni per sezione tubulare.
Risultati
Il campione in esame è di 55 bambini con criptorchidismo mono- o bilaterale: 21 con UDT sinistro, 19 con UDT destro, 15 con UDT bilaterale. L’età media del campione è di 6,58 anni (range: da 1 a 12 anni).
Per quanto concerne il profilo ormonale pre-operatorio, correlato con l’età: il 5% aveva valori di FSH e LH elevati, il 9,1% FSH elevato. I valori di inibina B sono risultati nella norma, eccetto nel 5,9% dei casi (in cui si rilevano valori elevati). Infine il DHT è risultato alto nel 34,8%.
5 Dai reperti bioptici emerge che il 45% dei pazienti presenta fibrosi diffusa, il 33% fibrosi plurifocale e il 9% fibrosi focale. Il 38% dei pazienti presenta spermatogoni scarsi o assenti. Infine il 47,6% dei pazienti presenta diffuso ispessimento della membrana basale. Conclusioni
Data la scarsa variazione dai valori normali per età delle concentrazioni ormonali, il nostro studio è un’ulteriore prova del fatto che l’esecuzione della biopsia testicolare nei pazienti con UDT mono- e bilaterale, sottoposti a intervento chirurgico di orchidopessi, costituisce lo strumento più adeguato per predire la futura infertilità dei bambini con criptorchidismo.
L'aspetto microscopico del testicolo prepubere dopo biopsia al momento dell'orchidopessi, come sostenuto anche in letteratura, è il fattore predittivo più utile per stabilire il grado di spermatogenesi postpuberale e il potenziale di fertilità.
6
2 GENERALITÀ
2.1 SVILUPPO EMBRIOLOGICO E DISCESA DEL TESTICOLO
Nelle prime fasi dell’embriogenesi, la gonade e l’apparato genitale, sono morfologicamente simili nei due sessi (stadio indifferente).1
Con il procedere dello sviluppo l’embrione subisce una serie di modificazioni che lo rendono sessualmente dismorfico (differenziazione sessuale). Questo processo è il risultato di una serie di eventi dovuti all’interazione di vari fattori, genetici e ormonali, che determina, nel maschio, la trasformazione della gonade bipotente in testicolo, la virilizzazione dei genitali interni ed esterni, e la discesa dei testicoli nello scroto.
Le gonadi derivano da tre componenti: epitelio celomatico, il mesenchima sottostante e le cellule primordiali. Nell’embrione umano di 4 mm (5a
settimana di gestazione) a livello della fascia mediale del mesonefro, l’epitelio celomatico comincia a proliferare costituendo la cresta genitale, suddivisibile in uno strato esterno, cortex, ed uno interno, medulla.
Nell’embrione 46, XY la cortex regredisce e la medulla si differenzia in testicolo. Quando l’embrione raggiunge la lunghezza 20–25 mm (6a–
7a settimana), per l’azione del gene SRY la gonade primordiale inizia la differenziazione in senso maschile.
7 Figura 1 Reproduced with permission from: Bashamboo A, Ledig S, Wieacker P, et al. New technologies for the identification of novel genetic markers of disorders of sex development (DSD). Sex Dev 2010; 4:213. Copyright ©
2010 S. Karger AG. All rights reserved.
Nella parete dei primitivi tubuli seminiferi sono presenti sia gonociti che cellule epiteliali. Da queste ultime prendono origine le cellule di Sertoli, deputate alla sintesi dell’ormone antimülleriano (AMH), mentre dai gonociti derivano gli spermatogoni.
Negli embrioni di 30–40 mm di lunghezza (8a settimana), si sviluppano, nel connettivo interstiziale dei lobuli, le cellule interstiziali di Leydig.
Dopo la differenziazione, i testicoli iniziano precocemente la loro attività endocrina con la secrezione di AMH e di testosterone. L’AMH agisce con azione paracrina, nella 7a-8a
settimana, inibendo lo sviluppo dei dotti di Müller, dai quali nel feto femminile prendono origine utero, annessi e parte superiore della vagina.
Il testosterone, prodotto dalle cellule di Leydig, viene secreto a partire dalla 8a settimana di gestazione; l’ormone agisce con azione paracrina inducendo omolateralmente lo sviluppo dei dotti di Wölff nei dotti deferenti, negli epididimi e nelle vescicole seminali. Il testosterone viene convertito perifericamente dall’enzima 5α-reduttasi in
8 diidrotestosterone (DHT), il quale agisce con azione endocrina sul seno urogenitale, sulle pieghe genitali e sul tubercolo genitale, inducendo lo sviluppo dell’uretra perineale e peniena, dei corpi cavernosi, della prostata, delle ghiandole bulbo-uretrali, delle borse scrotali e del pene.
Figura 2 Adapted from: Langman J. Urogenital System. In: Medical Embryology, 4th ed, Williams and Wilkins, Baltimore 1981. p.263.
I testicoli originano a livello della regione lombare superiore, a livello del 1° segmento toracico e rimangono in quella sede fino alla fine del 2° mese di vita intrauterina, quando inizia un lento processo di migrazione che li porterà nella loro sede definitiva quasi a termine della gravidanza.
Si possono distinguere una fase dello spostamento renale, analoga sia per la gonade maschile che per quella femminile, che avviene tra la 7a e l’8a settimana di gestazione, ed una fase, sessualmente dismorfìca, che a sua volta può essere suddivisa nella fase della migrazione trans–addominale, tra 8a-15a settimana, e la fase della migrazione trans– inguinale, tra 28a settimana e la nascita.2
La fase dello spostamento renale è dovuta alla migrazione craniale del metanefro ed alla contemporanea regressione del mesonefro; questa fase è sostanzialmente identica in
9 ambedue i sessi ed avviene prima dell’inizio della secrezione ormonale da parte del testicolo fetale2,3; si ritiene pertanto che non rappresenti un carattere distintivo tra i due sessi.2,4
Nella fase della migrazione transaddominale, il testicolo si allontana progressivamente dal rene con la crescita del feto, quindi si porta dalla parete addominale posteriore alla regione inguinale. Questo processo è possibile in quanto il testicolo, mano a mano che il legamento diaframmatico superiore e il meso del mesonefro scompaiono unitamente all'assottigliamento del mesorchio, diventa mobile e rimane collegato alla parete addominale dal gubernaculum testis, ligamento che unisce il polo caudale del testicolo con la regione inguinale, passando obliquamente attraverso la parete addominale, fino ad inserirsi a livello del rigonfiamento labio-scrotale tra i muscoli obliquo esterno ed interno.2,4
Per quanto riguarda il gubernaculum, inoltre, sembra che il suo sviluppo sia controllato geneticamente da diversi geni, in particolare XOXA10 e INSL3.5
La fase della migrazione transaddominale sembra essere favorita dalla regressione di un ligamento che collega il polo superiore del testicolo al polo caudale del rene (ligamento craniale)6, permettendo quindi la migrazione in sede inguinale della gonade senza opporre resistenza. Nell'uomo la presenza di tale struttura non è uniformemente accettata.7
Nel frattempo la cavità celomatica emette un’evaginazione, il processo vaginale, che comincia ad allungarsi in direzione caudale e decorre ventralmente al gubernaculum, seguendo la strada tracciata dal gubernaculum stesso. Il processo vaginale spinge vari strati della parete addominale, che si sta differenziando, verso la borsa scrotale e con essi forma la parete del canale inguinale. L’apertura craniale del canale inguinale nel punto di evaginazione va a formare l’anello inguinale interno, mentre l’apertura caudale costituisce l’anello inguinale esterno o superficiale.
Il Gubernaculum testis, tra l’8a e la 15a settimana di vita intrauterina, va incontro ad una reazione di rigonfiamento e retrazione che trascina il testicolo verso la regione inguinale2,5,6: tale reazione sembra essere mediata, almeno in parte, dall’AMH, che determinerebbe un aumento della matrice extracellulare nel tessuto del gubernaculum.
10 struttura sottile ed allungata, andando a costituire il ligamento rotondo, che permette la localizzazione endoaddominale dell’ovaio2.
La fase di migrazione trans-addominale, quindi, risulta essere androgeno-indipendente e mediata da insulin-like hormone 3 (INSL3), prodotto dalle cellule di Leydig8,9, il cui
recettore è stato recentemente identificato: LGR8 (leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 8) o GREAT (G protein-coupled receptor affecting testis descent)10.
Una alterazione della fase della migrazione trans–inguinale del testicolo (28a-35a settimana di gestazione), è la causa più frequente di criptorchidismo.2,4,5 In questa fase il testicolo, collocato posteriormente al processo vaginale comunicante con la cavità peritoneale, per un processo di migrazione attiva si muove dalla regione inguinale, lo attraversa e si porta nello scroto verso la fine dell’8° mese.11 Successivamente, il processo vaginale si oblitera nella sua parte craniale mentre nella parte caudale forma la tunica vaginale del testicolo.11,12 Per spiegare questo processo di migrazione attiva sono state
elaborate varie teorie: diversi fattori cooperano sebbene la loro azione venga probabilmente mediata dal gubernaculum, in quanto la resezione del gubernaculum o quadri clinici con agenesia del gubernaculum si caratterizzano per la mancata discesa testicolare.11
La migrazione del gubernaculum nello scroto e la sua contrazione sotto lo stimolo degli androgeni rappresentano probabilmente il meccanismo principale. Il testicolo e l’epididimo seguirebbero il gubernaculum in questa migrazione e si porterebbero poi nella loro sede scrotale definitiva dopo la regressione del gubernaculum stesso che avviene alla fine della fase di migrazione.
L’incremento della pressione endoaddominale, che si ha nelle ultime fasi della gravidanza, sarebbe un fattore favorente per l’espulsione del testicolo.1,11
Classicamente si riteneva che gli androgeni stimolassero la discesa testicolare mediante un'azione diretta sul gubernaculum.4,5 Recenti studi hanno tuttavia documentato che il
11 gubernaculum presenta una ridotta capacità legante rispetto a quella di altri organi bersaglio degli androgeni, come le cellule della cute genitale o la prostata.2,13
Inoltre, l'attività 5α-reduttasica nel gubernaculum, oltre ad essere solo il 20% rispetto a quella degli altri tessuti genitali, rimane costante per tutta la durata della gestazione, mentre la fase transinguinale si verifica solo nell'ultimo periodo della gravidanza.2,14,15 Tali dati hanno fatto prospettare un'azione indiretta da parte degli androgeni sulla discesa testicolare.
Il rilievo che la resezione del nervo genito-femorale, che innerva sia il gubernaculum che il muscolo cremastere, è in grado di produrre criptorchidismo nell'animale, ha suggerito l'ipotesi che gli androgeni possano agire indirettamente con un meccanismo neuroendocrino15–17 mediante un effetto differenziativo a livello dei nuclei motori spinali del nervo genito-femorale.
Tali ormoni indurrebbero un dismorfismo sessuale che si traduce in una maggiore produzione del neuropeptide calcitonin gene related peptide (CGRP) da parte dei feti maschi2. Il rilascio di CGRP a livello periferico sarebbe in grado di aumentare la concentrazione delle fibre del gubernaculum con conseguente espulsione del testicolo nello scroto2,4. Tale ipotesi sembra avvalorata dal rilievo di un dismorfismo sessuale tra maschi e femmine nel numero di neuroni CGRP secernenti a livello dei nuclei motori del nervo genito-femorale e anche dal rilievo che ratti con resistenza a livello dei nuclei motori del nervo genito-femorale agli androgeni presentano, oltre al criptorchidismo, anche una femminilizzazione del contenuto CGRP nei nuclei del nervo genito-femorale.2,5,16,17
Diversi studi18–20 hanno dimostrato il ruolo dei fattori genetici coinvolti nella fisiologica discesa del testicolo.
L’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è attivo nel feto durante la gestazione, ma è silenziato in prossimità del parto per gli effetti di feedback negativo mediati dagli ormoni placentali.21 Tale inibizione è rimossa alla nascita, pertanto si ha un breve incremento dei livelli di testosterone immediatamente dopo la nascita.22 A questo segue una riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade, per cui i livelli di FSH e LH iniziano ad aumentare e
12 raggiungono un picco tra la prima settimana e il terzo mese d’età. I livelli di gonadotropine sono alti durante i primi 3 mesi di vita, periodo definito “mini-pubertà”. Dopo questo periodo, l’attività ormonale decade e l’asse rimane quiescente fino alla pubertà.12,21
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2.2 DEFINIZIONE
Il termine criptorchidismo si riferisce alla condizione di anomala discesa testicolare. In questa condizione il testicolo è “nascosto” (dal greco kryptos = nascosto e orchis = testicolo) e non può essere identificato nella sua normale posizione all’interno dello scroto.1,23–25
Spesso il termine è usato come sinonimo di UDT: “undescended testicle”, testicolo non disceso o ritenuto.
Il bambino che, a 6-12 mesi di vita, non ha ancora uno o entrambi i testicoli nella borsa scrotale si definisce criptorchide.1
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2.3 EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO
Il criptorchidismo è l’anomalia più frequente del tratto urogenitale e rappresenta la malformazione congenita più comune.25
Tra il 2 e il 5% dei neonati maschi a termine e circa il 30% dei neonati maschi prematuri nascono con testicoli ritenuti.26,27 Nonostante ciò l’età gestazionale non è un fattore di rischio indipendente e un basso peso alla nascita sembra essere il determinante principale. Il criptorchidismo si presenta nel 3.4% nei neonati a termine che pesano più di 2,500 g, nel 30.3% dei neonati prematuri che pesano meno di 2,500 g e nel 100% dei neonati che pesano meno di 900 g; la percentuale aumenta al diminuire del peso corporeo.25
La maggior parte (70%) dei testicoli ritenuti congeniti discende spontaneamente nei primi 3 mesi di vita, tanto che a un anno la prevalenza è 0.7-1%, simile agli adulti.26
La prevalenza del criptorchidismo varia dal punto di vista geografico. Le regioni a più alta prevalenza (>54 ogni 100000 nascite) sono Australia e Nuova Zelanda.28
In uno studio di coorte prospettivo era presente nel 9 percento (95% CI 7.3-10.8) dei neonati maschi in Danimarca ma solo nel 2.4 percento (95% CI 1.7-3.3) dei neonati maschi in Finlandia. 29 Se la variazione sia dovuta a fattori genetici o ambientali (ad esempio interferenti endocrini, stile di vita), o alla definizione clinica di testicolo non disceso versus retrattile, rimane non chiarito.
15 Il seguente grafico analizza la diversa incidenza per età secondo diversi studi.12,30
I fattori di rischio includono27,31: • prematurità,
• neonati SGA (small for gestational age), • alla nascita peso <2.5 kg,
• predisposizione genetica, • gravidanze gemellari,
• esposizione materna a fumo (OR 1.13) e alcool (OR 3.10)
Sembra essere correlata anche l’esposizione prenatale a endocrine disruptors (dietilstilbestrolo -DES-, pesticidi, idrocarburi poliaromatici, ftalati). Il DES sembra agire inibendo l’espressione di INSL3.32,33
16 Fattori di rischio Note
Basso peso alla nascita 7.7% <2Kg, 2.5% 2-2.5Kg, 1.4% >2.5Kg a 3 mesi Età gestazionale 30.3% dei neonati prematuri (Farrington, 1970)
Storia familiare 6.2% dei fratelli e 1.5-4% dei padri di soggetti criptorchidi hanno UDT (Czeizel et al, 1981),
storia familiare di UDT presente nel 22.7% dei pazienti con criptorchidismo comparati con il 7.5% dei controlli (Elert et al, 2003)
Rischio aumentato in neonato di 6.9 se fratello affetto e 4.6 se padre affetto (Foresta et al, 2008)
Genetica Testicular Dysgenesis Syndrome (criptorchidismo, tumore testicolare, ipospadia e deficit spermatogenico),
Klinefelter, S. di Noonan, S. di Down, S. 47XXY.
Fattori materni Età materna aumentata, Obesità,
Pre-eclampsia,
Presentazione podalica.
Altri Ambientali,
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2.4 EZIOPATOGENESI
L’eziopatogenesi dell’UDT è tuttora in parte sconosciuta e coinvolge molti fattori: 20,34
• Genetici: mutazioni nel gene del recettore di INSL3 (RXFP2) e sindrome di Klinefelter.35
• Esposizione ambientale a endocrine disruptors: i fattori ambientali potrebbero contribuire all’aumento dell’incidenza di criptorchidismo negli ultimi anni.36
• Endocrini: l’integrità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è fondamentale per la discesa testicolare. Possono essere presenti alterazioni della produzione di gonadotropine, della biosintesi, o dell’azione androgenica. Come già ricordato, gli androgeni sono importanti per la fase inguino-scrotale della discesa testicolare. Altri fattori endocrini sono: una diminuzione del MIS (müllerian inhibiting substance), un aumento dell’espressione di estradiolo nella placenta, CRGP (calcitonin gene-related peptide) e un fattore androgeno-indipendente che stimola la crescita del gubernaculum.8,37,38,39
• Gubernaculum: ha diversi ruoli, come ad esempio la dilatazione del canale inguinale per ottenere il passaggio del testicolo, il trazionamento del testicolo verso lo scroto, è una “guida” per il testicolo, ecc.
• Epididimo: questo fattore è stato proposto sulla base dell’evidenza che le anomalie epididimarie nei pazienti con criptorchidismo sono presenti nel 90% dei casi.
• Pressione endoaddominale: probabilmente agisce nella fase inguinoscrotale in sinergia con la secrezione androgenica e l’azione del gubernaculum.40 L’importanza della pressione endoaddominale è dimostrata dalla copresenza di UDT e difetti muscolari della parete addominale in molte sindromi, quali la prune-belly syndrome, la gastroschisi, l’estrofia cloacale, l’onfalocele.
18 Figura 3 Ruolo dei fattori genetici. JAMA 2008
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3 ITER DIAGNOSTICO
3.1 CLASSIFICAZIONE
Un sistema classificativo è necessario per capire i fattori patogenetici correlati ai diversi tipi di UDT e valutare i risultati clinici post-trattamento.
Tuttavia in letteratura non c’è molta concordanza sulle definizioni e sulla terminologia. Il sistema classificativo più chiaro divide l’UDT in casi unilaterali o bilaterali e palpabili o non palpabili.42,43 Per studiare l’eziologia e l’epidemiologia la classificazione dovrebbe descrivere la posizione del testicolo.12,42
È da considerare il fatto che il testicolo non sia una struttura immobile o fissa con una sede singola; ha spesso invece un “range di movimento”, risultato del riflesso cremasterico e della contrazione del muscolo dartos, comune in tutti i bambini prepuberali.44 Il movimento del testicolo è possibile anche in virtù della sua posizione nel processo vaginale, in particolare quando è nella tasca inguinale superficiale a livello dell’anello inguinale esterno.
Il criptorchidismo può essere suddiviso in: • Congenital UDT: presente alla nascita;
• Acquired UDT: termine usato per testicoli in precedenza in posizione scrotale, ma che hanno acquisito permanentemente una posizione soprascrotale fissa. Una causa potrebbe essere una complicanza dopo la riparazione di un’ernia inguinale, ma frequentemente il termine è usato come sinonimo di “ascending testis”.45 Il testicolo palpabile (85% dei casi) viene ulteriormente distinto in retrattile, ritenuto ed ectopico.25
• Il testicolo ritenuto è situato lungo la normale via di migrazione, cioè all’interno del canale inguinale. È solitamente apprezzabile fuori dall’anello inguinale esterno. Se ne distinguono tre forme a seconda della posizione anatomica:
20 o inguinale alta (nel 3° superiore del canale inguinale), rientrante in addome
e quindi sfuggente alla palpazione, definito Peeping Testis.
o inguinale intermedia (nel 3° medio), può essere spinto con la palpazione fino all’anello inguinale esterno.
o inguinale bassa (nel 3° inferiore), non manualmente riconducibile nello scroto.
• Il testicolo retrattile è solitamente non presente nello scroto, ma vi può essere portato manualmente senza difficoltà e permane temporaneamente, dopo trazione, nella borsa scrotale.
• Il testicolo ectopico consiste in un’anomalia di posizione in cui il testicolo è fuori della normale via di migrazione. Esistono cinque diverse localizzazioni del testicolo ectopico:
o ectopia inguinale soprafasciale: relativamente frequente, il testicolo è situato in regione inguinale bassa, fuori e sopra l’anello inguinale esterno, in una tasca anatomica compresa tra muscolo obliquo esterno e fascia sottocutanea.
o ectopia perineale: il testicolo scende in basso, fuori del canale inguinale, verso il perineo lateralmente al rafe mediano.
o ectopia pubo–peniena: il testicolo scende fino alla base del pene all’altezza della sinfisi pubica.
o ectopia crurale: il testicolo migra attraverso il canale crurale e viene rilevato in corrispondenza del triangolo di Scarpa.
o ectopia crociata completa: entrambi i testicoli sono nello stesso emiscroto. Il testicolo non palpabile (15%) è definito “criptorchidismo vero”; è l’espressione massima della malformazione. Si presenta con due possibili condizioni:
• Assenza delle gonadi (52% dei casi).
o “Blind ending”: agenesia testicolare. Il testicolo non è sviluppato embriologicamente con strutture vascolo–deferenziali che terminano a fondo cieco nel 64% dei casi all’interno del canale inguinale e nel 36% dei casi a monte dell’anello inguinale interno o intraddominale. Se l’agenesia è bilaterale si parla di anorchia, con testosterone assente e test di stimolo
21 con gonadotropina corionica (HCG test) negativo, cioè con mancata risposta da parte delle cellule di Leydig allo stimolo a produrre testosterone.
o “Vanishing testis”: atrofia testicolare con vasi e deferente esili che terminano con un abbozzo testicolare microscopico, probabilmente la causa dell’atrofia è su base ischemica per torsione intrauterina.
• Presenza della gonade (ma non palpabile) (48% dei casi).
o Testicolo addominale “alto” (22%), il testicolo non migra, rimane intraddominale, poco sotto la biforcazione dei vasi iliaci, localizzato diversi cm sopra l’anello inguinale interno.
o Testicolo addominale “basso” o “Peeping testis” (13% dei casi) situato in sede addominale a livello dell’anello inguinale interno, sporgente in esso. o Ectopia crociata incompleta: un testicolo ortotopico è in posizione ritenuta nel canale inguinale, l’altro testicolo è ectopico crociato e può essere ritenuto nel canale inguinale alto opposto al proprio anello inguinale interno (non palpabile), nell’addome.
Figura 4 Il testicolo non disceso può essere localizzato nella cavità addominale (1), nel canale inguinale (2) e nella regione soprascrotale (prepubica) (3). Il testicolo ectopico può essere localizzato nella regione sovrapubica
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3.2 CLINICA
La diagnosi del criptorchidismo è principalmente clinica.
Solitamente il criptorchidismo si manifesta come entità anatomo-clinica isolata in un bambino perfettamente evoluto.25
È molto importante valutare l’anamnesi, per indagare la presenza di eventuali patologie pregresse o attuali, correlate all’UDT o copresenti, e la presenza di fattori di rischio familiari, genetici o ambientali.
È altresì molto importante raccogliere i dati relativi al parto e alla fisiologia neonatale del bambino (eventuali parti gemellari, peso alla nascita, prematurità).
L’assenza, al momento della visita, della gonade, ma il rilievo anamnestico che in passato il testicolo è stato presente nel sacco scrotale, può indirizzare verso una possibile diagnosi di testicolo retrattile.25
Lo scopo dell’esame clinico è:
• Identificare la presenza e la sede del testicolo;
• Se palpabile, dovrebbe esserne valutato il volume, la sede e il grado di mobilità; • Determinare la posizione più bassa nella linea di normale discesa che il testicolo
può assumere. Il limite più basso della posizione testicolare corrisponde probabilmente al limite caudale del processo vaginale.12
Nei bambini agitati ed in quelli con adiposità marcata l’esame può risultare difficoltoso, mentre nei lattanti sotto il 3° mese la visita è più facile perché sono più rilassati e il riflesso cremasterico è assente.25 Per facilitare la visita, il bambino dovrebbe essere visitato in un ambiente confortevole, con una temperatura ambientale idonea, in posizione supina. Talvolta può essere utile far assumere al bambino la posizione seduta con le cosce flesse sull’addome e le gambe flesse sulle cosce, per inibire il riflesso cremasterico.25
Devono essere ispezionati i genitali esterni per rilevare eventuali malformazioni a carico del pene, come l'ipospadia. Soggetti con criptorchidismo mono- o bilaterale e ipospadia, possono essere affetti da pseudoermafroditismo maschile, per cui richiedono un
23 approfondimento diagnostico che comprende una valutazione completa cromosomica e ormonale.
Anche il sacco scrotale va attentamente valutato: infatti uno scroto che è sempre stato "disabitato", si presenta poco sviluppato. Se lo scroto è vuoto, si cerca il testicolo palpatoriamente nelle sedi ectopiche e lungo la sua fisiologica via di discesa.25
Se è possibile portare il testicolo nello scroto, e questo vi rimane al cessare della trazione, il testicolo è retrattile e va seguito nel tempo per confermare questa diagnosi.25
Caratteristiche del testicolo retrattile46 (che correntemente non necessita di orchidopessi)
1. Può essere portato completamente al fondo del sacco scrotale
2. Resta nel sacco scrotale per un periodo prima di ritrarsi (la retrazione è immediata se il cordone spermatico è stretto e il testicolo non disceso)
3. Il testicolo risiede spontaneamente nel sacco scrotale per alcuni periodi di tempo 4. Il testicolo è di dimensioni normali
Nel caso in cui un testicolo non sia palpabile quando esaminato da un clinico pediatrico esperto (solitamente un chirurgo pediatrico), significa che è:
• Assente
• Intracanalicolare o intra-addominale
Se il testicolo è presente, dovrebbe essere identificato per il maggior rischio di infertilità e neoplasia.46
Il testicolo non palpabile può essere indagato con:
1. Tecniche di imaging: ecografia (e/o risonanza magnetica); 2. Laparoscopia;
3. Test ormonali: gonadotropine, testosterone, AMH e livelli di inibina B (dimostra la presenza di cellule di Sertoli), stimolazione con hCG (dimostra la presenza di cellule di Leydig funzionanti con produzione di androgeni in pazienti con criptorchidismo, non si ha alcun incremento degli androgeni in pazienti che hanno anorchia).46
24 Neonati e bambini piccoli con testicoli non palpabili bilaterali dovrebbero effettuare un esame ecografico e un test da stimolo con hCG o un dosaggio combinato di AMH e inibina B con i livelli ematici di FSH per confermare che tessuto testicolare funzionale sia presente.47
25
3.3 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI
La diagnosi di criptorchidismo resta principalmente una diagnosi clinica, fondata sull'anamnesi e sull'esame obiettivo.
Tuttavia, la possibilità di definire nel modo più preciso, in fase preoperatoria, la presenza e la sede del testicolo può offrire molti vantaggi al chirurgo perché il trattamento richiesto è diverso a seconda della posizione del testicolo.48
La conoscenza della sede della gonade permette al chirurgo di pianificare l'intervento; la possibilità di dare informazioni più precise ai genitori contribuisce a risolvere le incertezze sull'intervento; infine, sebbene una appropriata e adeguata esplorazione chirurgica sia in grado di differenziare le varie condizioni sottese ad un quadro di testicolo non palpabile, nella pratica essa si può dimostrare meno sicura.49 Infatti è stato riportato che testicoli considerati assenti dopo una prima esplorazione, successivamente sono stati trovati presenti48; in aggiunta, una esplorazione del canale inguinale, specie se non programmata, può compromettere un ulteriore intervento di chirurgia o di microchirurgia in caso di testicoli addominali.48,50,51
L’approccio diagnostico al criptorchidismo è evoluto nel corso degli ultimi anni: si sono perfezionate nuove tecniche di diagnostica per immagini, mentre altre, come l’angiografia, ad oggi non sono più utilizzate e si è diffusa la laparoscopia, per le sue potenzialità diagnostiche e terapeutiche. Infatti non solo è considerata il gold standard per la valutazione diagnostica del testicolo non palpabile, mettendo in discussione il ruolo della RM52, ma può permettere al chirurgo pediatra di praticare, con tecniche mini-invasive, nello stesso intervento, una orchiectomia o un abbassamento nello scroto del testicolo.49
26
3.3.1 Ecografia
L’ecografia è un esame non invasivo usato per identificare testicoli non palpabili.53
L’ecografia è ragionevolmente utile nella identificazione di testicoli intracanalicolari ma ha meno valore nei testicoli intra-addominali, dal momento che nel bambino di età inferiore a 2 anni è difficile distinguere la gonade da altre strutture addominali.54,55 Nella caratterizzazione dei testicoli intracanalicolari inoltre, l’ultrasonografia è efficace nel documentare le dimensioni testicolari ed è stata usata in studi recenti55 per dimostrare la migliore crescita testicolare dopo orchidopessi a 9 mesi comparata con orchidopessi a 3 anni.
Alcuni Autori56 riportano una sensibilità superiore all'80%, ottenuta prevalentemente in soggetti di età superiore ai 5 anni. La sensibilità è molto limitata una volta che l'esplorazione è spinta al di sopra dell'anello inguinale esterno, con la conseguenza che già un testicolo posto nel canale inguinale difficilmente sarà evidenziato dall'ecografia.57 Probabilmente l'utilità maggiore della ecografia nel testicolo non palpabile è la conferma della assenza di una gonade non palpabile nella fase preliminare all'esame laparoscopico: infatti essa permette di selezionare con accuratezza i pazienti con testicoli non palpabili e non evidenziabili che pertanto beneficeranno della laparoscopia diagnostica.58
Nel testicolo palpabile l’ecografia può essere utile se si hanno difficoltà a identificare il testicolo, ad esempio nel soggetto obeso.49
L’esame ecografico permette di definire accuratamente la morfologia testicolare, attraverso la metodica convenzionale e con il color Doppler: i più validi indicatori indiretti di danno testicolare sono le dimensioni, il grado di perfusione e l’ecostruttura.57
Un testicolo palpabile che va opportunamente seguito è quello, precedentemente ritenuto, posto nello scroto con un intervento chirurgico. Può presentare infatti segni di distrofia e displasia, spesso presenti già prima dell'intervento terapeutico, indicando un danno primitivo57; nell'esperienza di Riebel et al59 il 53% dei testicoli presentavano anomalie di
27 La ritenzione predispone il testicolo ad una degenerazione maligna, che solitamente avviene dopo la pubertà, nonostante il trattamento chirurgico57; anche se l'orchidopessi non cambia il rischio di degenerazione maligna del testicolo criptorchide, la posizione scrotale rende la sorveglianza clinica più facile e il riconoscimento di una neoplasia più precoce.
Una volta identificato un reperto ecografico sospetto per neoplasia, è utile un approfondimento per la stadiazione del tumore: sono indicate sia la TC che la RM, dal momento che, in genere, si tratta di soggetti di età adulta.57
L'ecografia può essere inoltre di alto valore nell'identificare anomalie associate, la maggioranza delle quali richiede un follow-up ecografico o una terapia chirurgica, come microlitiasi, idrocele, varicocele, idatide, etc..59
Elementi da analizzare in un paziente criptorchide Sviluppo del testicolo
Posizione
Segni di impedimento meccanico alla sua discesa Condizioni volumetrico-strutturali
Stato del corrispondente epididimo
Difetto di obliterazione del dotto peritoneo-vaginale associato Ernia associata
Il canale inguinale è una regione anatomica facilmente delimitabile con gli ultrasuoni, specialmente nel maschio, in cui si può localizzare grazie alle strutture del funicolo spermatico.
28 Figura 5
A. Scansione longitudinale sul canale inguinale (CI). Al di sotto dello strato sottocutaneo (SC) è ben documentabile la stria iperecogena di grosso spessore contenente le strutture del funicolo (frecce).
B. L'impiego di power Doppler aiuta a riconoscere il canale, permettendo la visualizzazione dei vasi del funicolo. AT: arteria testicolare.
Quando la gonade non è visualizzabile né nella borsa scrotale né nel canale inguinale, è necessario cercarlo in ambito addominale. L'indagine, come già ricordato, è di difficile esecuzione in epoca prepuberale per le esigue dimensioni dei testicoli.
Punti di repere costanti ed affidabili per tale ricerca sono i muscoli psoas ed i vasi iliaci esterni.
29 Figura 6 Testicolo ritenuto in addome. Il muscolo psoas costituisce il primo repere anatomico, utile nella ricerca
delle ritenzioni alte (T: testicolo).
Figura 7 Testicolo ritenuto in addome. I vasi iliaci costituiscono il secondo repere anatomico, utile nell'individuazione delle ritenzioni medie. AIF:asse iliaco-femorale, T: testicolo.
Altro repere importante è l'anello inguinale addominale. Questo, quando la vescica è piena, si situa subito al di sotto della parete addominale, al lato dell'angolo superiore della vescica.
Figura 8 Testicolo ritenuto in addome. L'anello inguinale addominale costituisce il terzo repere anatomico, importante per le ritenzioni basse. T: testicolo, V: vescica.
30 Il testicolo ritenuto in addome appare come una formazione ovoidale, più o meno ecogena a seconda del suo grado di sviluppo.
Se situato nel canale inguinale, il testicolo è ben delimitabile grazie alla sua inferiore ecogenicità rispetto alle strutture del canale e per la sua conformazione ellissoidale. Le condizioni volumetrico-strutturali del testicolo ritenuto variano a seconda dell'età in cui il paziente giunge all’osservazione.
Fino all' epoca prepuberale il testicolo ritenuto ha caratteri strutturali analoghi a quelli della gonade normalmente discesa. In genere si osserva solo una modesta differenza volumetrica. Nell'adulto, invece, la gonade ritenuta va incontro a sofferenza parenchimale, dall'ipotrofia all'atrofia diffusa.
Figura 9 Testicolo adulto in paziente operato di orchidopessi. Nonostante la normale volumetria, la gonade presenta plurime strie iporiflettenti, segno di zone di atrofia parcellare (frecce).
L' ecografia deve identificare eventuali danni parenchimali, tenendo conto della maggiore frequenza delle neoplasie in questi pazienti.
31 Figura 10 Testicolo adulto ex criptorchide. Si rilevano chiaramente due lesioni nodulari ipoecogene, riferibili a
lesioni proliferative (1,2).
Un quadro che si riscontra frequentemente è la microlitiasi testicolare, correlata all'infertilità e al rischio di tumore.
Figura 11 Microlitiasi testicolare. Il testicolo appare estesamente occupato da spots iperecogeni a distribuzione diffusa.
Molte sono le anomalie epididimarie associate al criptorchidismo: agenesia, deconnessione didimo-epididimaria, atresia, elongazione. L'ecografia è in grado di dimostrare tali malformazioni nell'adulto, le quali, se bilaterali, costituiscono una causa aggiuntiva di infertilità.
Talvolta all’UDT si associano difetti di obliterazione del dotto peritoneovaginale, nel cui contesto può impegnarsi un viscere erniante.49
32
3.3.2 Risonanza Magnetica
La Risonanza Magnetica (RM) è un metodo non invasivo per localizzare il UDT, con la possibilità di ottenere immagini multiplanari. È stato dimostrato come renda possibile l’identificazione dei testicoli intra-addominali bilaterali in un adulto.60 Il beneficio
aggiuntivo potenziale della localizzazione di un testicolo non palpabile con RM è che essa potrebbe fornire informazioni sulle caratteristiche tissutali54, ma potrebbero essere necessarie la sedazione o l’anestesia in bambini sotto i 5 anni di età.
I testicoli extra-addominali possono essere dimostrati nei piani coronale e assiale con ragionevole affidabilità.61 Ai fini della localizzazione, oltre alla gonade stessa, devono essere ricercati: il cordone spermatico, la pars infravaginalis del gubernaculum testis e il mediastinum testis.49 Va ricordato che un dotto deferente cieco non sempre indica assenza
della gonade, poiché lo sviluppo embriologico della gonade è indipendente da quello delle strutture duttali, potendosi trattare di una dissociazione didimo-epididimaria57; la diagnosi morfologica definitiva è data dal riconoscimento del mediastinum testis.49
La RM è utile per la localizzazione dei residui di una regressione testicolare: tessuto fibroso cicatriziale con deposito di emosiderina e calcificazioni. In questo caso la RM evidenzia un cordone spermatico atrofico alla base dello scroto con bassa intensità del segnale delle immagini del testicolo.57
La AngioRM con gadolinio potrebbe essere superiore alla RM convenzionale nella diagnosi dei testicoli atrofici48,62,63; con essa, per la localizzazione del testicolo, il radiologo ricerca i vasi testicolari più che l'immagine del testicolo stesso, usando cioè una metodica concettualmente simile alla laparoscopia, ma senza l'invasività di essa e, nel bambino più grande, potenzialmente senza anestesia.48
La RM pesata in diffusione (Diffusion-weighted MRI) può mostrare gonadi marcatamente iperintense, e aiuta a distinguerle dalle strutture circostanti.64
33
3.3.3 Laparoscopia
La laparoscopia è il gold standard per localizzare testicoli intra-addominali. È basata sul fatto che dal momento che i dotti deferenti e l’epididimo sono raramente completamente separati dal testicolo, la visualizzazione dei dotti deferenti porterà a visualizzare il testicolo, se presente. Inoltre il testicolo può essere sempre localizzato seguendo i vasi testicolari fino al loro territorio di vascolarizzazione.46
La laparoscopia diagnostica per i testicoli non palpabili consente al chirurgo di pianificare l’approccio chirurgico65 e realizzare una orchidopessi laparoscopica a un tempo o a due
tempi ed evitare una laparotomia non necessaria.
Una seconda indicazione, meno comune, è nel bambino più grande che ha effettuato esplorazioni inguinali open precedenti, in cui non era stato identificato nessun testicolo o era stato visualizzato solo un vaso deferente senza vasi testicolari.66,67
La laparoscopia, infine, consente la visualizzazione del grado di atrofia (Vanishing testis), e la valutazione dei residui Mülleriani, di ectopia crociata con testicolo intraddominale e di anomalie associate (dissociazione didimo/epididimaria “completa” con didimo nell’addome e deferente atrofico e/o epididimo nel canale inguinale), situazione che può sfuggire ad una esplorazione chirurgica per via inguinale.1
3.3.4 Tomografia Computerizzata
La Tomografia Computerizzata (TC) è usata principalmente nella ricerca dei testicoli addominali in cui si sospetti una degenerazione maligna. Generalmente si tratta di pazienti in età post-puberale. In queste circostanze, la diagnostica per immagini deve necessariamente precedere la chirurgia per una necessaria e accurata stadiazione del tumore.49
34
3.4 ISTOLOGIA
Il testicolo criptorchide, in seguito a torsioni o sviluppo di neoplasie, costituisce l'alterazione congenita dell'apparato genitale maschile più frequentemente analizzata dal patologo.68
L'aspetto istologico del testicolo criptorchide può essere eterogeneo e condizionato da vari fattori, quali l'età del soggetto, la posizione anatomica del testicolo, la terapia ormonale e chirurgica.
Il criptorchidismo rappresenta una causa importante di infertilità e predispone lo sviluppo di neoplasie.
I soggetti con criptorchidismo monolaterale trattati con orchidopessi prima e durante la pubertà risultano essere fertili nell'80% dei casi.69 I pazienti con criptorchidismo bilaterale e trattamento chirurgico prima dei 5 anni sono fertili nel 50% dei casi.70
Entrambi i gruppi di pazienti trattati con orchidopessi, ed in particolare quelli con criptorchidismo bilaterale, presentano un numero di spermatozoi più basso rispetto alla popolazione generale.71
Una ipoplasia delle cellule della linea germinale sembra essere un evento molto precoce nei soggetti con testicoli criptorchidi in quanto è stata evidenziata in feti alla 28a settimana
di gestazione.72
L'ipoplasia delle cellule germinali può avere varie cause quali una diminuita proliferazione cellulare, una ridotta colonizzazione dei tubuli seminiferi o una aumentata distruzione cellulare.72
Nistal et al.73 hanno analizzato gli aspetti istopatologici di tessuto testicolare criptorchide ottenuto da biopsie durante interventi di orchidopessi in soggetti prepuberi. In alcuni di questi pazienti è stata poi effettuata una seconda biopsia testicolare in età adulta. Gli autori hanno classificato i testicoli criptorchidi prepuberi in base ad alcuni parametri istopatologici quali il diametro medio dei tubuli seminiferi (MTD), l'indice di fertilità tubulare o TFI (numero di tubuli con cellule germinali) e l'indice di cellule di Sertoli o SCI (numero di cellule di Sertoli per sezione trasversale del tubulo).
35 Il testicolo criptorchide nei soggetti adulti non trattati con orchidopessi si presenta macroscopicamente di piccole dimensioni e di colorito brunastro. Istologicamente si osservano tubuli seminiferi atrofici e con membrana basale ispessita. Il tessuto connettivo interstiziale è aumentato. È presente una iperplasia delle cellule di Leydig che possono essere contenute anche nei tubuli seminiferi. Frequentemente si osservano gruppi di cellule di Sertoli iperplastiche che talora possono apparire macroscopicamente come piccoli noduli.68
Il criptorchidismo presenta una importante associazione con le neoplasie del testicolo. Il rischio di sviluppare un tumore nei soggetti con testicolo criptorchide, secondo le varie casistiche, è superiore di 3-35 volte rispetto alla popolazione generale.74,75
Tutti i tipi di neoplasia testicolare possono insorgere nei testicoli criptorchidi anche se il seminoma classico costituisce la forma più frequentemente osservata.76
Oltre alle forme invasive nei testicoli criptorchidi può essere osservata una neoplasia a cellule germinali intratubulare (intratubular germ cell neoplasia o IGCN), carcinoma in situ.77
L' IGCN non classificabile è costituito da cellule germinali atipiche localizzate alla base dei tubuli seminiferi che contengono anche cellule germinali non maligne e cellule di Sertoli. I tubuli mostrano frequentemente ispessimento e ialinizzazione della membrana basale. Gli elementi atipici hanno spesso un citoplasma chiaro e sono difficilmente riconoscibili dalle cellule normali della linea germinale. L'indagine immunoistochimica con fosfatasi alcalina placentare (PLAP) può permettere di identificare gli elementi neoplastici.78
Il seminoma intratubulare è costituito da cellule germinali atipiche con le caratteristiche delle cellule del seminoma invasivo. Le cellule neoplastiche si accumulano all'interno dei tubuli dove sostituiscono completamente le cellule germinali normali e le cellule di Sertoli.
Il carcinoma embrionale intratubulare è caratterizzato da una crescita all'interno dei tubuli di cellule altamente maligne identiche a quelle che caratterizzano il carcinoma embrionale invasivo. La necrosi accompagna frequentemente questo tipo di neoplasia.
36 Il seminoma è il tumore più frequentemente osservato con incidenza del 70-80%, un valore superiore a quello osservato nella popolazione generale non criptorchide colpita da neoplasia del testicolo dove l'incidenza del seminoma è intorno al 50%.79 Altre neoplasie associate a criptorchidismo sono il carcinoma embrionale, il coriocarcinoma, il teratoma, lo yolk sac tumor e i tumori misti.
Il gonadoblastoma è un tumore raro riscontrato quasi esclusivamente in soggetti giovani con alterazioni della differenziazione sessuale che presentano il cromosoma Y e fenotipo femminile. Alcuni pazienti con gonadoblastoma hanno fenotipo maschile, criptorchidismo, ipospadia e genitali interni femminili.80
Altre lesioni che possono essere osservate nei soggetti con criptorchidismo sono i tumori a cellule di Leydig, l'iperplasia nodulare a cellule di Leydig e l'iperplasia a cellule di Sertoli.
37
3.5 SINDROMI ASSOCIATE
Ci sono varie anomalie e sindromi riconosciute in cui l’incidenza di criptorchidismo è significativamente più alta che nella popolazione generale.
Il criptorchidismo è associato a altre anomalie congenite in meno del 20% dei casi81, ma,
quando presente, è più spesso correlato a anomalie della linea mediana e allo sviluppo caudale.82 I difetti possono essere asimmetrici e la loro piena espressione può non essere vista fino alle ultime fasi della vita fetale.82,83
3.5.1 Anomalie di sviluppo caudali
L’associazione tra criptorchidismo e anomalie dello sviluppo caudale è relativamente più frequente di quella tra criptorchidismo isolato e ipospadia. La relazione tra criptorchidismo, ano imperforato e anomalie dello sviluppo caudale sono state descritte del dettaglio da Cortes et al.82 È stato ipotizzato diversi anni fa che la circolazione placento-fetale anomala è implicata come causa dello spettro della cosiddetta malformazione caudale umana.84 La tipologia più particolare di malformazione dello sviluppo caudale è la tritonomelia (versione maschile della sirenomelia). Sono presenti: criptorchidismo, anomalie del tratto urinario, difetti spinali e fusione degli arti inferiori.85
3.5.2 Ipospadia e Sindrome da Disgenesia Testicolare (TDS)
Skakkebaek et al.86 hanno ipotizzato che la qualità spermatica inferiore, il cancro testicolare, l’UDT e l’ipospadia sono sintomi di una entità sottostante – la cosiddetta Testicular Dysgenesis Syndrome (TDS).86 Potrebbe essere cruciale il disequilibrio tra estrogeni e androgeni durante la vita fetale. Inizialmente, “l’ipotesi estrogenica” sosteneva che l’aumento delle anomalie riproduttive nei maschi potesse essere relazionata all’aumento dell’esposizione agli estrogeni in utero.87 Questa ipotesi è stata
implementata, comprendendo gli endocrine disruptors, che includono tossine ambientali che possono distruggere l’equilibrio ormonale del feto e quindi disturbare la differenziazione sessuale con un effetto estrogenico o antiestrogenico.88 I dati indicano
38 inoltre che gli estrogeni possono indurre criptorchidismo e ipospadia sopprimendo la produzione o l’azione degli androgeni.
Un’altra modalità con cui gli estrogeni possono indurre criptorchidismo è la soppressione di INSL3 (insulin-like hormone-3).89,90
Conformemente al concetto della TDS, l’ipospadia è associata al criptorchidismo. In uno studio svedese sull’ipospadia, il 6% dei bambini aveva criptorchidismo mono- o bilaterale.91 Tuttavia, nonostante la odds ratio dei casi di ipospadia in cui era presente
criptorchidismo fosse circa 5, la odds ratio delle ipospadie con altre anomalie congenite, come l’ano imperforato, è molto più alta.92 Il fatto che la discesa trans-addominale
avvenga tra la 10a e la 15a settimana di gestazione, durante lo stesso periodo critico dello sviluppo del pene, può spiegare perché l’ipospadia sia vista nel 4.3% dei bambini con UDT intra-addominale comparata con il 1.4-1.6% in bambini criptorchidi non selezionati.93,94
Rispetto a questo, è necessario sottolineare che più del 98% dei bambini criptorchidi non ha ipospadia. La piena espressione della TDS è raramente osservabile, eccetto in pochi individui con cariotipo anormale 45,X/46,XY e altri disordini dello sviluppo sessuale.81
3.5.3 Sindrome Prune Belly (Eagle-Barrett)
La sindrome Prune Belly (PBS) è una condizione rara che avviene quasi esclusivamente in bambini maschi e consiste in: parete addominale ridondante e rugosa (“prune”), dilatazione dell’intero tratto urinario e mancata discesa testicolare. Un reperto universale è proprio la UDT intra-addominali bilaterali.81
Per molti anni, la PBS era attribuita a un difetto primariamente mesodermico95,96, ma questo concetto non prendeva in considerazione l’UDT. Vi è adesso una evidenza sempre maggiore che la causa di PBS è l’ostruzione urinaria prenatale97,98, nonostante nella
maggior parte dei casi non possa essere identificato nessun sito di ostruzione dopo la nascita99. Hutson e Beasley99 hanno suggerito che la sindrome sia dovuta a un’ostruzione
transiente dell’uretra tra le sue porzioni ghiandolare e peniena e che questo causi una dilatazione macroscopica del tratto urinario, inclusa la vescica. Il grado di distensione
39 della vescica può essere documentato con ecografia tra la 10a e la 20a settimana di gestazione100 ed è tale che la riflessione peritoneale della vescica in espansione impedisce l’ingresso al testicolo nel canale inguinale.99,101 Oltre alla separazione del canale inguinale
dal peritoneo, è probabile, anche se non ancora provato, che la vescica ingrandita possa causare la distruzione dell’apparato gubernacolare.81 Questo impedirebbe la crescita del
processo vaginale nel canale e renderebbe impossibile la discesa del testicolo, anche dopo la riduzione della vescica.81
3.5.4 Valvole uretrali posteriori
Si ha criptorchidismo nel 12% dei bambini con valvole uretrali posteriori.102 Nello studio di Krueger et al., vi era criptorchidismo bilaterale nel 42% dei bambini, comparato con il 25% della popolazione normale criptorchide. Gli autori suggeriscono che l’associazione possa essere il risultato di un’anomalia di sviluppo comune, probabilmente di origine mesenchimale.102 Data la precocità dello sviluppo di valvole uretrali posteriori per la mancata regressione delle pieghe uretro-vaginali del seno urogenitale pelvico e la più tardiva discesa trans-inguinale fetale del testicolo, è più probabile che l’alta incidenza di criptorchidismo sia dovuta alla dilatazione del tratto urinario prossimale all’ostruzione uretrale, probabilmente nello stesso modo visto nella PBS.81,99
3.5.5 Onfalocele e Gastroschisi
In queste condizioni, è presente un difetto della parete addominale ventrale che, nei maschi, è associato a una più alta incidenza di criptorchidismo.103,104 L’incidenza del criptorchidismo alla nascita e a 1 anno in pazienti con gastroschisi è riportata essere rispettivamente del 18% e del 15%, e in quelli con onfalocele è del 52% e del 33%.104 La mancata capacità del feto di generare un aumento effettivo della pressione intra-addominale contribuisce all’impossibilità per i testicoli di entrare nel canale inguinale e discendere normalmente.105 Questa spiegazione non è stata universalmente accettata: per esempio Hadziselimovic et al.103 sostengono che la presenza di una concomitante
40 il criptorchidismo. È interessante notare che è stata osservata in molti casi la discesa spontanea dei testicoli dopo la chiusura della parete addominale nella gastroschisi.81
3.5.6 Spina bifida
Il livello del deficit motorio e sensitivo condiziona l’incidenza di UDT, le lesioni sopra L2 hanno maggiore associazione con il criptorchidismo.106,107
3.5.7 Paralisi cerebrale
Molti studi hanno dimostrato che l’incidenza di criptorchidismo nella paralisi cerebrale è più alta dell’atteso.108–111 La prevalenza del criptorchidismo in maschi postpuberali con
paralisi cerebrale è riferita essere da 41%109 a 54%110. Nonostante in passato siano state proposte diverse possibili ipotesi eziologiche per questi reperti, come ad esempio anomalie del gubernaculum, atrofia delle cellule di Leydig e diminuita risposta dell’ormone luteinizzante a LHRH, nessuna di queste si è dimostrata effettiva nella paralisi cerebrale.112 Alcuni dati113 suggeriscono che nella paralisi cerebrale possa non
esserci una interferenza prenatale con la discesa testicolare, piuttosto che il muscolo cremastere, che può divenire spastico durante l’infanzia, possa causare l’ascesa secondaria del testicolo e/o prevenire l’allungamento del funicolo spermatico con la crescita. Questa ipotesi suggerisce che l’incidenza del criptorchidismo acquisito aumenta durante l’infanzia all’aumento della spasticità.
3.5.8 Anomalie di fusione testicolo-epididimarie
Queste anomalie possono contribuire all’aumento dell’infertilità osservato in chi ha avuto UDT nell’infanzia.114,115
Tutte le descrizioni di anomalie epididimarie riportano un’alta incidenza di criptorchidismo concomitante.115–117 Le anomalie variano da semplici allungamenti epididimari alla completa separazione dell’epididimo dal testicolo.115 Più l’arresto della discesa testicolare è alto, più il sistema duttale associato tende ad essere anomalo.118 Dove
41 c’è un’anomalia epididimaria severa o una separazione completa delle due strutture, come è comunemente osservato nei testicoli intra-addominali o intra-canalicolari, la questione ancora irrisolta è se in questa situazione sia opportuno rimuovere la gonade, dal momento che il trasporto di liquido spermatico sarà inevitabilmente coinvolto.119 Una orchidopessi
precoce da sola potrebbe non assicurare una fertilità futura, nonostante la presenza di cellule germinali normali.118
42
4 COMPLICANZE E SEQUELE
Le complicanze e le sequele del criptorchidismo e le conseguenze ad esse associate comprendono: l’ernia inguinale, la torsione testicolare, il trauma testicolare, la subfertilità e il cancro testicolare. La potenziale pericolosità di queste condizioni spiegano l’importanza di una diagnosi precoce per un trattamento definitivo.
4.1 ERNIA INGUINALE
Fino al 90% degli UDT veri congeniti hanno un’associazione con il processo vaginale pervio.120–122 In bambini con testicolo ritenuto non trattato, l’ernia inguinale si può presentare in ogni momento con i sintomi tipici e le complicanze, come l’incarcerazione.
4.2 TORSIONE TESTICOLARE
È stato stimato che la torsione testicolare è 10 volte più comune nei testicoli non discesi che nei testicoli scrotali normali, ma il vero rischio relativo non è conosciuto.123–126
La percentuale di salvataggio nella torsione nei testicoli criptorchidi è diminuita comparata a quella che si verifica in testicoli normalmente discesi, probabilmente per un ritardo diagnostico.123,126
La diagnosi precoce e il trattamento chirurgico con orchidopessi potrebbero prevenire la torsione testicolare.
La torsione testicolare può avvenire a qualsiasi età. Potrebbe verificarsi in concomitanza di UDT e tumore testicolare, presumibilmente per l’aumentato peso e la distorsione delle normali dimensioni dell’organo.127
I reperti clinici di un testicolo criptorchide intra-canalicolare possono essere costituiti da rigonfiamento inguinale con emiscroto ipsilaterale vuoto.124 La torsione di un testicolo intra-addominale si può presentare con addome acuto, la cui diagnosi avviene nel momento dell’esplorazione addominale.128–130
43
4.3 TRAUMA TESTICOLARE
I testicoli non discesi che restano nel canale inguinale sono a rischio per lesione traumatica per la compressione sull’osso pubico.
4.4 SUBFERTILITÀ
Il criptorchidismo è una causa comune di infertilità maschile.
Gli uomini con storia di UDT hanno un’incidenza aumentata di conta spermatica più bassa, qualità del liquido seminale peggiore e valori di fertilità minori rispetto agli uomini con testicoli normalmente discesi.131,132
Il danno alla spermatogenesi nel testicolo non disceso è probabilmente correlato alle sottostanti anomalie genetiche, ormonali ed embriologiche, alcune delle quali potrebbero essere parzialmente reversibili con un intervento chirurgico precoce.
La conta spermatica in età adulta è direttamente correlata alla conta di cellule germinali prepuberale e al tipo di cellula (gonociti versus “dark spermatogonia”) al momento dell’orchidopessi.133–136 37% 6% 6% 25% 10% 9% 7%
Principali cause di infertilità o subferlità
maschile nell'adulto
Varicocele Criptorchidismo Patologie ostruttive Idiopatica Disturbi spermatici Insufficienza testicolare Altre44 Il grado di disfunzione delle cellule germinali aumenta con il coinvolgimento bilaterale e proporzionalmente alla durata della localizzazione soprascrotale.137–144
I testicoli intra-addominali e intra-canalicolari sono colpiti in modo simile145, probabilmente correlato all’effetto dannoso sulla spermatogenesi delle alte temperature fuori dal sacco scrotale.146,147
Una spiegazione alternativa, proposta da Hadziselimovic148, pone come movente
dell’apoptosi delle cellule germinali un insufficiente sistema di difesa endogeno contro i trasposoni, come dimostrato in un gruppo di pazienti affetti da criptorchidismo con alto rischio di infertilità ed espressione alterata dei geni importanti nel silenziamento dei trasposoni (ad es. DDX4, MAEL, MOV10L1, ecc.). Una minipubertà intatta sembra essere essenziale per lo sviluppo del sistema di difesa endogeno mediato dal silenziamento dei trasposoni.148 È stato stimato che l’incidenza di una minipubertà deficitaria nei bambini con criptorchidismo sia del 50%.149
Le osservazioni di biologia molecolare avvalorano come causa di minipubertà alterata il deficit di LH, sottolineando l’importanza del gene EGR4 sulla disgenesia delle cellule di Leydig.150
Oltre alle alterazioni istologiche relative al deficit di maturazione delle cellule germinali, presenti nel testicolo ritenuto e nel controlaterale, è presente un’elevata incidenza di malformazioni associate extra-testicolari a carico delle vie spermatiche (dissociazioni didimo-epididimarie).151
È controverso se le alterazioni istologiche sono espressione di un difetto congenito (sindrome malformativa) o acquisito (alterazioni degenerative progressive legate alla scorretta posizione).
Sindrome disgenetica testicolare Danno acquisito Presenza di alterazioni istologiche già nei
testicoli fetali situati in posizione intra-addominale o intra-canalicolare.
Danno istologico manifesto dopo il primo anno di vita.
Presenza di alterazioni istologiche nel testicolo normodisceso controlaterale.
Successivo progressivo deterioramento istologico se persiste malposizione.
45 Frequente coesistenza con altre patologie
del tratto uro-genitale.
4.4.1 Spermatogenesi
La spermatogenesi è il processo di differenziazione cellulare che porta alla formazione della cellula germinale maschile: lo spermatozoo.
La gonade subisce importanti processi maturativi nei primi mesi di vita. Tra il 6° e il 90° giorno, a seguito dell’attivazione del sistema ipotalamo-ipofisario ed il conseguente aumento dei valori di gonadotropine, nel testicolo si verificano importanti eventi maturativi cellulari: le cellule di Leydig aumentano di numero e secernono maggiori quantità di testosterone; i gonociti e gli spermatogoni fetali si trasformano in spermatogoni adulti del tipo Ad (A dark) e Ap (A pale): gli Ad sono importanti elementi staminali da cui deriveranno nel corso della vita le cellule germinali mature.151
Nei mesi successivi e durante tutta l'infanzia i valori di gonadotropine e testosterone si riducono, le cellule di Leydig si differenziano assumendo l'aspetto di fibroblasti. Le cellule germinali non subiscono invece sostanziali modificazioni nella prima infanzia e solo intorno al 3°-5° anno danno origine ai primi spermatociti.151
La spermatogenesi può essere divisa in tre fasi:
• Spermatocitosi: proliferazione degli spermatogoni e comparsa di spermatociti primari;
• Meiosi: attraverso due successive divisioni maturative, gli spermatociti primari si trasformano in secondari e, quindi, in spermatidi (cellule aploidi);
• Spermioistogenesi: produzione di spermatozoi.
Alla fine di questo ciclo, gli spermatozoi vengono rilasciati nel lume dei tubuli seminiferi e passano nell’epididimo attraverso i dotti efferenti. Nella migrazione attraverso l'epididimo, gli spermatozoi subiscono un'ulteriore maturazione. Gli spermatozoi maturi si accumulano nella coda dell’epididimo e nei vasi deferenti, fino alla eiaculazione. Il testicolo svolge principalmente due funzioni: la secrezione di androgeni e la spermatogenesi. La prima avviene nelle cellule interstiziali (cellule di Leydig), la seconda
46 si svolge nei tubuli seminiferi. I due compartimenti, pur essendo anatomicamente distinti, sono tra loro strettamente integrati dal punto di vista funzionale.
La funzione testicolare è principalmente sotto il controllo delle gonadotropine, LH e FSH, secrete dall' ipofisi anteriore.
L'LH e, in misura minore, l’FSH vengono secrete episodicamente dall’ipofisi. La pulsatilità di secrezione dell’LH è principalmente regolata dalla stimolazione episodica dell’ormone stimolante la secrezione di gonadotropine (GnRH). In una fase avanzata di pubertà (stadio 4-5 secondo Tanner) si verificano mediamente 12 picchi di LH nelle 24 ore. Questa pulsatilità è essenziale per mantenere la normale secrezione gonadotropinica.151
L'LH e l'FSH si legano a recettori specifici presenti, rispettivamente, sulle cellule del Leydig e sulle cellule del Sertoli.151
Le cellule di Sertoli sotto l’azione dell’FSH e del testosterone, secernono ABP (androgen binding protein), l’inibina, la transferrina e numerosi fattori di crescita. Il legame della gonadotropina alle cellule del Leydig stimola la conversione del colesterolo a testosterone.
Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato che l'FSH, agendo sulle cellule del Sertoli, esercita un'influenza positiva sull’attività mitotica degli spermatogoni, mentre il testosterone, presente in elevate concentrazioni all' interno del testicolo, sembra influenzare le successive fasi maturative e la spermiogenesi.
La secrezione di LH è controllata, a livello ipotalamo-ipofisario, da un meccanismo di inibizione a feedback negativo da parte del testosterone e dell’estradiolo. La secrezione di FSH è regolata, a livello ipofisario, da una glicoproteina non steroidea prodotta dalle cellule del Sertoli (l’inibina), probabilmente con l’intervento dell’epitelio germinale.151
47 Figura 12 Da “Testicular biopsy in prepubertal boys: a worthwhile minor surgical procedure?” di Alice Faure, Aurore Bouty, Mike O’Brien, Jorgen Thorup, John Hutson e Yves Heloury (2016)
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4.4.2 Valutazione della spermatogenesi
Una valutazione iniziale delle alterazioni della spermatogenesi comincia con anamnesi e esame obiettivo accurati.
La valutazione endocrina è in grado di fornire importanti informazioni diagnostiche. La biopsia testicolare, eseguita durante l’intervento di orchidopessi, consente di correlare le alterazioni istologiche al potenziale di fertilità futuro.
Infine, lo spermiogramma e la paternità costituirebbero i parametri più accurati per valutare la fertilità dell’individuo, ma non sono ovviamente eseguibili in età pediatrica.
4.4.2.1 Esami ormonali
La valutazione di determinati ormoni correlati alla patogenesi del criptorchidismo potrebbe avere un ruolo nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici che ne sono alla base e fornire indicazioni sulla potenziale fertilità.151
↓ [FSH], ↓ [LH], ↓ [testosterone] Ipogonadismo ipogonadotropo ↑ [FSH], ↑ [LH], ↓ [testosterone] Ipogonadismo ipergonadotropo ↑ [LH], ↑ [testosterone] Androgeno-resistenza
Azoospermia con VN di ormoni Cause ostruttive
↑ [PRL] Prolattinoma
Incapacità ipofisaria di secernere il fattore inibente la prolattina (PIF)
In uno studio del 2012152, Thorup propone una valutazione combinata di valori ormonali (concentrazione di gonadotropine e inibina B) e risultati istopatologici (biopsie testicolari bilaterali durante l’orchidopessi) per classificare l’UDT e identificare i pazienti con criptorchidismo a rischio di infertilità.
I pazienti sono stati divisi in tre gruppi:
• Il gruppo 1 includeva pazienti con aumentati livelli di FSH. I livelli di FSH e LH sono diminuiti significativamente dopo la chirurgia. Nel 77% dei pazienti i livelli
