ASPETTI TECNICI della LETTURA PET :

o Definizione di un PET-Scan positivo38: la valutazione visiva, da sola, si è dimostrata accurata nella determinazione della positività/negatività dei reperti PET alla fine della terapia. Le valutazioni quantitative e semiquantitative (come ad esempio la misurazione del SUV) si sono dimostrate non necessarie.

La positività (anormalità) del risultato PET alla valutazione visiva è definita dalla presenza di un accumulo focale o diffuso di [18F]FDG superiore all’attività di fondo, in sede differente da quelle di fisiologico accumulo del radiofarmaco.

Tale definizione sembra appropriata nella maggior parte dei casi; sono descritte tuttavia le seguenti eccezioni38:

♦ L’ipercaptazione tenue e diffusa di [18F]FDG in corrispondenza di voluminose masse residue (diametro ≥ 2 cm), indipendentemente dalla sede, di intensità inferiore o sovrapponibile a quella delle strutture mediastiniche di blood pool, deve essere considerata negativa per la presenza di malattia linfomatosa residua. Al contrario la presenza di ipercaptazione focale o diffusa del radiofarmaco di entità superiore a quella delle strutture mediastiniche di blood deve essere considerata suggestiva di linfoma. Tale tenue grado di captazione generalmente è correlato ad alterazioni infiammatorie secondarie alla terapia con modesta infiltrazione macrofagica piuttosto che alla presenza di cellule neoplastiche e può essere presente per parecchie settimane dalla fine della chemioterapia. Al contrario in pazienti con linfoma si osserva si osserva captazione moderato o intensa e di entità superiore a quella delle strutture mediastiniche di blood pool. In conseguenza dell’effetto di volume parziale, aree di ipercaptazione di entità superiore all’attività di fondo in linfonodi o conglomerati linfonodali del diametro inferiore a 2 cm, ivi inclusi

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i linfonodi che presentano dimensioni nei limiti di norma alla TC, devono essere considerate positive per linfoma. La suddetta denominazione di positività/negatività dell’indagine PET nella sede anatomica di masse residue dopo terapia è stata recentemente validata da Olsen et al60 che hanno dimostrato l’elevata predittività di tale definizione nella valutazione post-terapia di 50 pazienti con LH o LNH aggressivo.

♦ Noduli polmonari di nuova insorgenza con diametro ≥ 1,5 cm alla TC (approssimativamente due volte la risoluzione spaziale dei comuni scanner PET e PET/TC) in pazienti senza evidenza di linfoma polmonare prima della terapia devono essere considerati suggestivi di linfoma solo se la captazione che dimostrano supera quella delle strutture mediastiniche di blood pool. Sfortunatamente nel caso di nuovi noduli polmonari del diametro inferiore a 1,5 cm, il grado di captazione non risulta essere un parametro affidabile come conseguenza dell’effetto volume parziale; in tali noduli l’assenza di ipercaptazione di [18F]FDG non esclude la presenza di linfoma. Nuovi noduli polmonari in pazienti che mostrano risposta completa di malattia in tutte le sedi note devono essere considerati negativi per linfoma indipendentemente dalla sede e dai valori di captazione in quanto rappresentano lesioni infettive o infiammatorie.

♦ Lesioni epatiche e spleniche residue con diametro ≥ 1,5 cm alla TC dovrebbero essere considerate positive per linfoma solo se la captazione che dimostrano è di entità superiore o sovrapponibile a quella del normale parenchima epatico o splenico rispettivamente. Reperti di negatività comportano valori di captazione delle suddette lesioni di entità inferiore a quella di fegato e milza. Lesioni di diametro ≤ 1,5 cm devono essere considerate positive per linfoma solo se la captazione di [18F]FDG è superiore a quelle di fegato e milza; negative se i valori di captazione risultano inferiori o sovrapponibili a quelli del normale parenchima splenico ed epatico. L’ipercaptazione diffusa in sede splenica con valori superiori a quelli del normale parenchima epatico deve essere considerata compatibile con interessamento linfomatoso a meno che il paziente non sia stato recentemente sottoposto alla somministrazione di citochine61;l’ipercaptazione splenica può persistere per almeno 10 giorni

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dopo la somministrazione di citochine con quadri variabili a seconda del tipo di citochina utilizzato61.

♦ L’ipercaptazione ossea (midollare) (multi)focale è considerata indicativa di coinvolgimento linfomatoso; l’ipercaptazione midollare diffusa di [18F]FDG; con valori anche superiori a quelli del fegato, è generalmente secondaria ad iperplasia midollare post-terapia e non deve essere erroneamente attribuita a diffuso interessamento linfomatoso del midollo osseo. Inoltre, la negatività del dato PET a livello del midollo osseo non esclude la presenza di coinvolgimento linfomatoso di grado lieve e moderato; per tale motivo, la biopsia del midollo osseo rimane la procedura di riferimento nella valutazione dell’infiltrazione midollare.

Limitati sono i dati disponibili riguardanti l’impiego di parametri quantitativi e semiquantitativi nella valutazione dei risultatati PET di fine terapia54,62

In un recente studio PET/TC, Freudenberg et al62 hanno utilizzato un cut off di SUVmax = 2,5 nella differenziazione dei reperti di benignità o malignità per la ristadiazione di 27 pazienti affetti da linfoma. Utilizzando tali valori di cut off, la specificità delle PET nell’escludere la presenza di linfoma è risultata pari al 100%; la sensibilità nell’indentificazione di malattia residua o recidiva si è dimostrata pari all’86%. L’affidabilità di impiego di valori di cut off assoluti per il SUV o di riduzione percentuale dei valori di SUV rispetto all’indagine basale nell’interpretazione dei risultati PET post-terapia non è ancora stata dimostrata dai risultati di rigorosi studi prospettici condotti su ampie popolazioni.

Tali trials, attualmente in corso, potrebbero fornire valori ottimali di cut off per il SUV potenzialmente differenziati a seconda del tipo di trattamento e dell’influenza di altre variabili38.

La necessità di un approccio standardizzato nella determinazione del SUV appare evidente nel caso in cui tale parametro debba essere utilizzato nella differenziazione di reperti di benignità o malignità alla PET. Per assicurare l’affidabilità e la riproducibilità dei valori di SUV tra i diversi centri è necessaria la stretta aderenza ad algoritmi di ricostruzione pre-definiti e la standardizzazione del timing dell’acquisizione PET dalla somministrazione di [18F]FDG.

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o Timing dello studio PET dopo terapia: studi sperimentali su modelli animali di linfoma umano hanno evidenziato che alterazioni infiammatorie possono essere osservate per oltre due settimane dalla fine della chemioterapia fino a 2-3 mesi38,63 per tale ragione l’indagine PET dovrebbe essere effettuata almeno 3 settimane dopo e preferibilmente a 6-8 settimane dalla fine della chemioterapia o chemio-immunoterapia38.

o Limiti della PET: anche questa metodica di imaging non è esente da problemi, potendosi presentare sia falsi positivi che falsi negativi64.

♦ FALSI POSITIVI:

 Accumulo fisiologico di [18F]FDG a livello di : - intestino

- reni e vie urinarie

 Malattie infiammatorie croniche dell’intestino

 Infiammazione post-chirurgia o trattamento radioterapico

 Stati infiammatori cronici

 Attivazione midollare da chemioterapia

♦ FALSI NEGATIVI:

 Tumori a basso grado

 Tumori con uptake di [18F]FDG intrinsecamente basso

3)

NUOVI CRITERI di RISPOSTA

CR: scomparsa di tutte le prove cliniche di malattia e dei sintomi correlati,se presenti prima della terapia (Remissione Completa).

Linfomi regolarmente captanti FDG: in pazienti senza una PET pre- terapia o in pazienti aventi PET pre-terapia positiva, sono ammesse masse di qualsiasi dimensione purchè PET-negative.

Linfomi con bassa o variabile captazione di FDG: in pazienti senza una PET pre-terapia o in quelli che hanno una PET pre-terapia negativa, tutti i linfonodi e le masse extra-nodali devono essere regredite a misure normali alla TC (< 1,5 cm nel loro diametro trasverso maggiore

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per linfonodi > 1,5 cm prima della terapia). Linfonodi coinvolti che erano fra 1,1 e 1,5 cm sull’asse più lungo e > 1cm sull’asse più corto prima della terapia, devono essere diminuiti a < 1cm sull’asse corto dopo trattamento.

Fegato e Milza: non palpabili o di dimensioni normali all’imaging, se lo erano prima del trattamento o se alla TC erano ingranditi; scomparsa dei noduli, se prima presenti (comunque la determinazione del coinvolgimento splenico non sempre è attendibile).

Midollo Osseo: scomparsa dell’infiltrato cellulare linfomatoso ad una nuova biopsia, se precedentemente presente; se il pezzo bioptico risulta indeterminato alla morfologia, deve essere negativo all’immunoistochimica. Un campione negativo all’immunoistochimica ma che contiene una piccola popolazione di linfociti monoclonali, dimostrato alla citometria di flusso, deve essere considerato CR fino a che non diventa possibile dimostrare una chiara differenza nell’evoluzione del paziente.

CRu: questa dicitura è stata eliminata dalle nuove definizioni di CR e PR.

PR: regressione dei siti di malattia misurabili ed assenza di nuovi siti (Remissione Parziale). Riduzione di almeno il 50% nella somma del prodotto dei diametri (SPD) di più di 6 dei linfonodi più grandi o masse extra-nodali; questi siti di malattia devono essere misurabili su due assi perpendicolari, devono essere di regioni diverse del corpo se possibile e devono essere incluse le masse mediastiniche e retroperitoneali, se presenti.

Assenza di aumento delle dimensioni degli altri siti di malattia, linfonodali o extra-nodali.

Linfomi regolarmente captanti FDG: pazienti senza una PET pre-terapia o in pazienti aventi PET pre-terapia positiva, la PET post-terapia deve essere positiva in almeno uno dei precedenti siti coinvolti.

Linfomi con bassa o variabile captazione di FDG: in pazienti senza una PET pre-terapia o in quelli che hanno una PET pre-terapia negativa, devono essere usati i criteri TC.

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Pazienti con linfoma follicolare o mantellare, una PET è indicata solo se sono presenti una o al massimo due masse residue che sono regredite di più del 50% alla TC; quelli con più di due masse residue difficilmente saranno PET negativi e devono essere considerati PR.

Fegato e Milza: i noduli presenti devono avere una regressione >50% nel loro SPD o nel loro diametro trasverso maggiore,se noduli singoli.

Il coinvolgimento degli altri organi è deve essere valutato e non devono essere presenti lesioni.

Midollo Osseo: è irrilevante il suo studio hai fini di definire PR se la biopsia era positiva prima della terapia; comunque deve essere definita la tipologia cellulare. Pazienti definiti CR per le masse ma aventi un persistente coinvolgimento del midollo osseo devono essere considerati PR; lo stesso vale per pazienti considerati CR, ma con biopsia positiva pre-terapia e senza una biopsia post-terapia.

SD: si ha un fallimento terapeutico con Malattia Stabile; impossibilità di far rientrare il paziente nei criteri CR o PR, ma senza progressione di malattia.

Linfomi regolarmente captanti FDG: PET positiva nei principali siti di malattia, senza comparsa di nuove aree.

Linfomi con bassa o variabile captazione di FDG: in pazienti senza una PET pre-terapia o in quelli che hanno una PET pre-terapia negativa, non ci deve essere cambiamento nelle dimensioni delle lesioni precedenti, misurate alla TC post-terapia.

RD/PD: comparsa di nuovi siti di lesione o aumento >50% delle dimensioni dei siti precedentemente coinvolti.

La Riprese di Malattia (RD) viene definita dopo un CR, mentre la Progressione di Malattia (PD)dopo un PR o SD.

Comparsa di nuove lesioni >1,5 cm in qualunque asse, durante o dopo la terapia, anche se le altre lesioni sono diminuite. Comparsa di siti PET positivi,prima non captanti.

Aumento almeno del 50% dal nadir nell’ SPD di tutti i siti di malattia, o in un sito singolo o nelle dimensioni delle lesioni epatiche e/o spleniche.

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Aumento almeno del 50% nel diametro più lungo in ogni singolo linfonodo precedentemente identificato più grande di 1cm sul suo asse corto.

Le lesioni possono essere PET–positive se il linfoma è altamente captante FDG, oppure se lo erano già in un qualunque linfoma prima della terapia a meno che non sono troppo piccole da essere evidenziate dalla macchina usata.

Lesioni extra-nodali misurabili che vengono valutate come le lesioni linfonodali (lesioni alla milza sono valutate come malattia nodale); lesioni che sono solo valutabili ma non misurabili (versamento pleurico,metastasi ossee…) devono essere registrate solo come presenti, a meno che non siano state valutate precedentemente come negative all’istologia.

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