Ristadiazione a fine chemioterapia

Il confronto dei risultati delle indagini svolte per la ristadiazione dei 14 pazienti ha messo in evidenza la concordanza di classificazione delle due tecniche di imaging su 7 pazienti, 3 dei quali considerati sia dai criteri IWG che IHP come CR, mentre gli altri 4 considerati come in ripresa di malattia (PD). Degli altri 7 pazienti sui quali TC e PET/TC danno informazioni discordanti, tutti e 7 sono classificati con la TC come non rispondenti o rispondenti in modo parziale alle terapia: 2 vengono valutati come presentanti malattia stabile (SD), 5 invece aventi una risposta parziale alla terapia (PR); alla PET/TC invece, di questi 7 pazienti, 6 sono classificati come aventi una completa risposta alla terapia (CR), mentre uno solo è classificato come PR (comunque in disaccordo con la TC, perché questo stesso paziente viene valutato come SD).

Le percentuali di concordanza e discordanza fra le due metodiche in ristadiazione sono identiche, cioè del 50%. Interessante è notare che le metodiche sono concordanti al 100% nei pazienti con ripresa di malattia (4 su 14,cioè il 28.6%); associando i dati di imaging con la valutazione clinica, risulta però che uno di questi pazienti con presunta ripresa di malattia in realtà non presenta nuove aree linfomatose, ma le sedi di presunta progressione sono riferibili ad un altro evento patologico (infezione).

Abbiamo evidenziato poi come nei 10 pazienti in cui non si ha ripresa di malattia, la PET/TC ne riconosce 9 come CR ed uno come PR, mentre la TC ne riconosce 3 come CR, 5 come PR e 2 come SD, attardandosi, sembrerebbe, ad evidenziare l’efficacia della terapia: per la TC solo il 21.4% dei pazienti avrebbe risposto efficacemente alla terapia, mentre per la PET/TC questi sono il 64.3%. TC PET/TC n° Pz. % n° Pz. % CR 3 21.4 9 64.3 PR 5 35.7 1 7.1 SD 2 14.3 0 0 RD/PD 4 28.6 4 28.6 Tot 14 100 14 100

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Per verificare se effettivamente la PET/TC è un valido strumento per predire la risposta del paziente al trattamento chemioterapico, abbiamo paragonato i risultati delle indagini fatte dopo 2 cicli (Early assesment) di terapia con quelli delle indagini a fine terapia (Ristadiazione): dei 14 pazienti studiati, nell’esame Early si ha che 11 vengono classificati come CR, cioè il 78.6%, mentre 3 vengono considerati PR, cioè il 21.4%. All’esame di ristadiazione si nota come i pazienti classificati CR sono 9 (64.3%), 1 è classificato PR mentre 4 sono classificati RD (28.6%), cioè presentano ripresa di malattia. Dei 4 pazienti in ripresa di malattia, 2 erano stati considerati come CR nell’indagine PET/TC early, mentre gli altri 2 erano stati considerati PR; dei 2 considerati prima in remissione e poi in ripresa, uno in realtà rimane in remissione all’analisi clinica, perché l’immagine valutata patologica (alterazione morfologica alla TC/zona di ipercaptazione di [18F]FDG alla PET), non è determinata da LH, ma da un processo patologico infettivo.

Le indagini PET/TC dopo 2 cicli di terapia e di ristadiazione a fine terapia sono quindi perfettamente concordanti per 10 pazienti su 14 (9 CR sia a 2 cicli che post-terapia, uno PR), cioè nel 71.4% dei casi, e discordanti per 4 casi su 14 (28.6%); in realtà però analizzando i 4 casi discordanti, si nota come 2 passino da CR a RD, dimostrando una totale incongruenza fra l’andamento reale della malattia e la previsione dell’indagine, mentre gli altri 2 passano da PR a RD: in questi la PET/TC dimostra di prevedere il possibile andamento di malattia già dopo 2 cicli di terapia, poiché nel pazienti che risponde parzialmente alla terapia vi è comunque presenza di foci di malattia, quindi vi è una possibilità di fallimento terapeutico (in più, come illustrato precedentemente, un paziente in apparente progressione dopo terapia è in realtà in remissione, come predice la PET/TC dopo 2 cicli). Si può concludere quindi che i pazienti in cui si ha una corretta previsione dell’andamento di malattia tramite la PET/TC sono 12, cioè l’85.7%.

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Se analizziamo i dati così ottenuti dalle indagini early e di ristadiazione, alla luce del quadro generale, in cui si tiene di conto di tutti i dati clinici e strumentali relativi di ogni paziente, si evidenziano per la PET/TC due falsi positivi: il primo è un paziente passato da CR (dopo 2 cicli di Tp.) a PD (a fine Tp.) che in realtà rimaneva in remissione completa dopo trattamento chemioterapico perché i focolai polmonari di presunta ripresa di malattia erano focolai infettivi; il secondo è un paziente che viene considerato in risposta parziale alla terapia sia dopo 2 cicli che alla fine del trattamento che in realtà avrebbe una risposta completa alla terapia perché l’unico focolaio di ipercaptazione di [18F] FDG in entrambe le indagini è risultato essere un neurinoma.

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EARLY RISTADIAZIONE Concordanza OLD/NEW PET/TC Predittiva?

An. OLD SD PR NO Sì NEW CR CR Ber OLD SD PD Solo in ristadiazione NO (falso positivo) NEW CR PD Ca. OLD SD CR Solo in ristadiazione Sì NEW CR CR Da. OLD CR CR Sì Sì NEW CR CR Del. OLD CR CR Sì Sì NEW CR CR Fe. OLD SD PR NO Sì NEW CR CR Gia. OLD SD PD Solo in ristadiazione NO NEW CR PD Ma. OLD SD SD NO Sì NEW CR CR Mo. OLD SD PR NO Sì NEW CR CR Ne. OLD SD PD Solo in ristadiazione Sì NEW PR PD Pig. OLD SD PD Solo in ristadiazione Sì NEW PR PD Po. OLD SD PR NO Sì NEW CR CR Ra. OLD SD SD NO Sì (falso positvo) NEW PR PR Spe. OLD SD PR NO Sì NEW CR CR

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4) FOLLOW-UP

Come detto in precedenza, solo 7 dei 14 pazienti vagliati hanno il primo esame di follow-up e solo uno di questi presenta un secondo esame. In 2 di questi 7 pazienti si ha concordanza fra l’analisi TC e PET/TC (28.6%), mentre gli altri 5 sono discordanti (71.4%).

Facendo un confronto con le indagini fatte dopo 2 cicli di chemioterapia e a fine terapia, si nota che fra i follow-up concordanti si aveva concordanza fra TC e PET/TC in un caso già dopo 2 cicli, con un verdetto di remissione completa di malattia. Nell’altro caso si è raggiunto la concordanza fra i due diversi criteri solo nel follow-up, dove ha avuto ripresa di malattia evidente ad entrambe le metodiche, per la quale è stato trattato in seguito con 2 cicli di DHAP, a seguito della quale ha fatto un’altra PET/TC, con conferma di progressione.

Dall’analisi di tutte le indagini di imaging (post-2 cicli/post-terapia/follow-up) effettuate da questi 7 pazienti si vede come la TC da sola sia una metodica non idonea per valutare l’effettivo stato di malattia di un paziente dopo terapia, poiché arriva all’inquadramento definitivo solo dopo molto tempo dalla terapia o non ci arriva mai, come dimostra il paziente che ha eseguito anche un secondo follow-up: la TC lo inquadra sempre come SD, mentre la PET/TC lo valuta come CR già da dopo 2 cicli di terapia. La PET/TC invece, associata anche ai dati clinici, è uno strumento più affidabile nella valutazione della risposta terapeutica: 5 pazienti su 7 sono classificati CR alla PET/TC a partire dall’indagine post-2 cicli fino al follow-up, mentre per la TC i pazienti in completa risposta sono 3, di cui uno classificato CR già da dopo due cicli di terapia e gli altri 2 classificati CRu (cioè “remissione completa non confermata”), ma che hanno raggiunto questo stadio per i criteri IWG solo nel follow-up. Si evidenzia invece come sia la TC che la PET/TC siano sensibili nell’evidenziare la ripresa o progressione di malattia, concordando in tutti i pazienti in cui questa si verifica.

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Discussione

Lo scopo dello studio condotto è quello di evidenziare come l’applicazione dei nuovi criteri dell’IHP basati sulla PET/TC sia vantaggiosa nella gestione clinica del paziente con linfoma di Hodgkin sia in fase di stadiazione della malattia sia per la previsione della risposta alla chemioterapia, rispetto all’impiego dei criteri dell’IWG, stilati nel 1999, basati sulla sola TC.

In numerosi studi osservazionali è stato messo in evidenza come la PET/TC fosse più sensibile e specifica rispetto alla TC, anche se eseguita con MdC in fase di stadiazione19,35. I risultati del nostro studio hanno confermato che

l’impiego della sola TC determini un down-staging in circa il 37% dei casi (5/14) a causa della sua incapacità nell’evidenziare alterazioni midollari, che

soprattutto quando focali possono sfuggire anche alla biospia midollare

BOM20,21. La PET/TC non determina mai una sottostadiazione della malattia; è, infatti, più frequente che si assista ad un up-staging (14.3% dei casi, 2/14), sempre per presenza di ipercaptazione di [18F]FDG a livello midollare.

Nel nostro studio abbiamo applicato le linee guida dell’IHP25,26,27 ad un gruppo di pazienti accomunati dal tipo di malattia che si sono presentati

consecutivamente presso il nostro centro senza quindi ulteriori criteri di sottoselezione così da diminuire il bias che tipicamente è presente negli studi clinici e valutare l’effettiva applicabilità nella pratica clinica in assenza di ulteriori restrizioni di questi nuovi criteri interpretativi.

La capacità predittiva della PET/TC per la definizione della risposta al trattamento dopo due cicli di chemioterapia è molto alta: l’esame, infatti,

permette di predire la risposta a lungo termine dei pazienti in 12/14 casi valutati (85.7%), percentuale inferiore rispetto a quanto riportato in letteratura47,50 dove è in genere del 97%, probabilmente in relazione al basso numero di pazienti valutati. La TC in questi pazienti, dimostra un quadro di malattia

prevalentemente stabile, riscontro comprensibile dal momento che questa metodica non può riconoscere così precocemente dall’inizio della terapia alcuna modificazione dimensionale che necessita di tempo per potersi verificare.

Proprio per questo motivo, l’impiego di tecniche alternative basate sulla rilevazione delle modificazioni metaboliche che avvengono molto più

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precocemente in risposta ad un trattamento appare molto promettente. Qualsiasi modificazione dello stato metabolico, infatti, avviene prima che tale modificazioni si rifletta in una variazione dimensionale, indipendentemente dal principale meccanismo di danno indotto dal farmaco chemioterapico in uso. Sulla base di questo presupposto biologico la PET/TC è stata impiegata per valutare la risposta precoce al trattamento nei pazienti con linfoma: sulla base dei risultati evidenziati in vari studi42,43,51 è ormai riconosciuto che è possibile impiegare la metodica per l’ottimizzazione della scelta terapeutica. Molti studi hanno cercato di chiarire quale fosse il momento migliore per effettuare lo studio precoce con la PET/TC in questa patologia: dopo - 1, 2, 3 oppure 4 cicli di terapia44-50. Il confronto dei dati dell’esame in fase precoce rispetto a quelli a fine trattamento hanno suggerito che i risultati dopo 2, 3 e 4 cicli appaiono pressoché identici fra loro. Dal momento che eseguire lo studio dopo 2 cicli riduce l’esposizione del paziente ad una terapia inefficace quando la PET mostra una mancata risposta e che rispetto allo studio dopo 1 solo ciclo

presenta un miglior potenziale prognostico questo tempo è ormai comunemente considerato ottimale negli studi clinici. I nostri dati sono in linea con quello che emerge dai risultati di molti autori: effettuando (come ormai di prassi nella gestione dei pazienti con linfoma di Hodgkin) l’esame in valutazione precoce dopo 2 cicli di chemioterapia possiamo selezionare i pazienti che non

rispondono alla terapia con un minimo di errore legato a falsi negativi precoci che poi riprendono la malattia e che, comunque, lo studio a fine terapia che è imprescindibile, riesce ad evidenziare.

Dal punto di vista dell’applicazione del metodo, almeno per quanto riguarda il morbo di Hodgkin che è uno fra i linfomi a più elevato grado di captazione di [18F]FDG39 l’applicazione dei criteri di valutazione IWG soprattutto nei pazienti con un numero elevato di sedi di malattia per i quali è necessario misurare la totalità delle lesioni in ogni studio è apparso laborioso mentre le linee guida IHP appaiono sicuramente molto più semplici soprattutto perché limitano la

definizione della presenza di malattia alla sola analisi visiva delle immagini PET, senza alcuna necessità di semiquantificazione o quantificazione assoluta. E’ sempre possibile e non deve essere mai trascurato che l’alta sensibilità delle immagini PET rende frequente il riscontro di risultati falsi positivi, per cui l’ultimo giudizio deve essere sempre quello clinico di interpretazione globale dei dati

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strumentali e laboratoristici dei pazienti. Come esempio di questa affermazione, un paziente della nostra serie che presentava un reperto PET/TC compatibile con ripresa di malattia a livello polmonare, in realtà aveva un quadro infettivo ed una completa remissione di malattia. Un secondo paziente, inoltre, considerato per l’esame PET/CT come rispondente parzialmente alla terapia per la

presenza sia nell’indagine fatta dopo 2 cicli di terapia che a fine terapia di una massa ipercaptante [18F]FDG, è stato valutato in seguito in remissione completa per linfoma, perché tale lesione è stata riconosciuta essere un neurinoma. Oltre ai falsi positivi64, che comprendono proprio le infezioni e tutti gli stati infiammatori acuti (post-radioterapia/post-chirurgia) e cronici (esempio: IBD), altri tumori captanti [18F]FDG (Esempio: neurinoma), la captazione aspecifica dell’intestino, delle vie urinarie e del grasso bruno, si possono avere anche dei falsi negativi64: su questo tema rientra una delle scelte fatte in questo studio, quella cioè di valutare solo pazienti affetti da linfoma di Hodgkin ed escludere i Linfomi Non-Hodgkin che appaiono più eterogeneamente captanti [18F]FDG39.

Limiti dello studio:

1. basso numero dei pazienti valutati;

2. immagini TC effettuate con dosi basse di radiazione e senza l’iniezione del mezzo di contrasto, che ha determinato un possibile misconoscimento delle lesioni spleniche evidenziate alla PET. In conclusione seppur in un limitato numero di pazienti, i risultati di questa valutazione dell’uso dei nuovi criteri IHP basati sulle immagini PET/TC permettono di raccomandare la loro estensione all’ambito clinico, favorendo, così, la diffusione standardizzata e riproducibile della metodica con possibile applicazione ed estensione dell’importante ruolo della metodica dimostrato in alcuni studi pilota.

La tecnica PET/TC conferma una buona accuratezza diagnostica in fase di stadiazione e le potenzialità di predire precocemente la risposta del paziente alla chemioterapia riservando la scelta di strategie terapeutiche aggressive limitate alle situazioni di mancato controllo della malattia.

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Iconografia