Raccomandazioni nell’utilizzo della PET/TC :

a. STADIAZIONE: la PET è fortemente raccomandata prima del trattamento dei pazienti aventi linfomi captanti [ 18F]FDG e potenzialmente curabili, come LH o DLBCL (Linfoma Diffuso a Grandi Cell B), in modo da delineare precisamente la reale estensione della malattia; grazie a questo può essere programmata la terapia nel modo più efficace per poter curare la neoplasia, senza rischio di down-staging (pazienti inquadrati come stadio 1-2, che potrebbero essere sottoposti a radioterapia, ma che possono avere localizzazioni di malattia sfuggite alla TC; in questi si ha il passaggio ad una terapia sistemica, cioè alla chemioterapia).

Per i linfomi incurabili, indolenti o aggressivi e ad elevata captazione di [18F]FDG (L. Follicolare, L. Mantellare) e per la maggior parte dei linfomi variabilmente captanti [18F]FDG, la PET non è raccomandata in fase stadiativa a meno che il Tasso di Risposta alla terapia non sia il principale End-Point del trial; in effetti in questi pazienti i principali End-Points sono la Sopravvivenza Libera da Progressione di malattia (PFS), la Sopravvivenza Globale e l’ Event-Free Survival27.

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b. MIDTREATMENT: la valutazione PET a metà trattamento terapeutico (chemioterapia) è utile per predire la buona riuscita della terapia. Come sottolineato da Juweid e Cheson42,43 ,numerosi studi hanno dimostrato una correlazione tra la normalizzazione della captazione dell’[18F]FDG alla valutazione visiva già dopo 1-4 cicli di chemioterapia o chemio- immunoterapia e la prognosi44,45,46,47,48,49. Hutchings50 nel 2006 valutò 77 pazienti con LH, facendo PET/TC dopo 2 cicli di terapia ed a fine terapia (6 cicli); i dati raccolti dimostrarono che pazienti responsivi potevano già essere evidenziati dopo 2 cicli di terapia tramite la scomparsa dei foci di ipermetabolismo alla PET, mentre i pazienti che presentavano sempre uno scan PET positivo a 2 cicli non si negativizzavano neppure a fine terapia. Questo studio mette alla luce il valore prognostico della PET/TC fatta a metà terapia, che correla anche con la risposta a fine trattamento: pazienti che rispondono dopo 2 cicli di chemioterapia avrebbero l’indicazione a completare l’intero programma terapeutico, mentre pazienti che non rispondono al trattamento possono, invece, essere identificati con [18F]FDG-PET già dopo soli 2 cicli evitando terapia inefficace con possibilità di passare ad un regime chemioterapico alternativo.

Anche Kostakoglu48 nel 2006 fece uno studio su 47 pazienti, 24 con DLBCL e 23 con LH, per verificare se la PET/TC durante la terapia poteva predirre o meno una eventuale risposta al trattamento (al contrario di Hutchings fece lo studio PET dopo un ciclo di chemioterapia): tutti i pazienti che ebbero una PET negativa durante il trattamento (51 pazienti) ottennero una completa risposta a fine terapia e rimasero in remissione per una mediana di 28 mesi.

Un’interpretazione dicotomica basata sulla sola valutazione visiva (come vogliono i nuovi criteri IHP) può, tuttavia, non risultare sufficientemente affidabile nel distinguere pazienti con prognosi più favorevole da quelli con prognosi sfavorevole come conseguenza della variabilità di interpretazione visiva tra i differenti operatori50,51

Per tali motivi l’impiego di parametri semiquantitativi, come ad esempio lo studio del SUV, potrebbe dimostrarsi necessario per una più uniforme ed accurata valutazione delle indagini PET in corso di terapia, anche se ad oggi non abbiamo valori standardizzati e precisi di SUV per la valutazione

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dei linfonodi in termini di normale/infiammatorio-iperplastico reattivo/neoplastico.

c. RISTADIAZIONE: numerosi studi hanno dimostrato che la PET e la PET/TC sono necessari nella valutazione della risposta terapeutica in pazienti con LH e DLBCL alla fine di terapie di prima linea, salvataggio ed alte dosi, perché in questi pazienti è richiesta una completa risposta al trattamento al fine di avere una buona riuscita in termini di “cura delle malattia” e tale valutazione si può avere solo con metodiche che studiano la funzionalità cellulare (ipermetabolismo). La PET è raccomandata negli altri tipi di LnH solamente se questi erano positivi alla PET in fase stadiativa e se il principale end point che si ricerca con lo studio clinico è il tasso di risposta27.

I risultati della meta-analisi di Zijlstra et al.52, fatta su più di 700 pazienti derivati dalla revisione di 15 studi precedenti, hanno evidenziato valori globali di sensibilità e specificità della PET con [18F]FDG nel rilevare malattia residua alla fine della terapia di prima linea pari a 84% e 90% rispettivamente per i LH; 72% e 100% rispettivamente per i LnH aggressivi; questi risultati mettono in luce la possibilità di evitare la biopsia sulla massa residua, la quale non è priva di errori di campionamento sul materiale prelevato, e di evitare la tattica del “watch and wait” fatto con il solo studio TC.

In pazienti senza evidenza clinica e biochimica di malattia, la PET è in grado di distinguere, nel contesto di masse residue dopo terapia, porzioni neoplastiche vitali dalla necrosi e dalla fibrosi13,22,23,53,54,55. Il convenzionale imaging morfologico essenzialmente basato su RX, ECO, TC ed RM si è dimostrato inadeguato nell’operare la distinzione in relazione alla spesso difficoltosa caratterizzazione di tali tessuti.

Tuttavia, nel contesto di masse residue dopo terapia, sono stati osservati anche risultati falsamente positivi della PET generalmente legati ad alterazioni flogistiche conseguenti alla chemioterapia come discusso negli studi di Juweid e Cheson42,43

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d. FOLLOW –UP: nei pazienti trattati per linfoma la ricaduta si verifica nel 20- 30% dei casi solitamente nei primi 3 anni dopo la terapia.

La ripresa di malattia è massima nei primi 12-18 mesi dall’inizio della trattamento e diminuisce rapidamente nei mesi successivi.

Uno stretto follow-up riveste notevole importanza in considerazione dell’efficacia della terapia di salvataggio in pazienti con recidiva di linfoma; la diagnosi precoce di recidiva può influenzare in maniera significativa il successo terapeutico anticipando l’ulteriore diffusione della neoplasia56. Le metodiche di imaging funzionali forniscono dati insostituibili nella ricerca precoce di ripresa di malattia in pazienti asintomatici o in pazienti con reperti radiologici di dubbio significato.

Una corretta interpretazione delle immagini necessita di una profonda preparazione ed esperienza dell’operatore57.

Sono stati, infatti, descritti dei falsi positivi conseguenti alla presenza di processi infiammatori acuti o cronici dopo chemio e radioterapia oppure la presenza di lesioni neoplastiche non linfomatose.

Attualmente, tuttavia, l’esecuzione di un’indagine PET in corso di follow up in pazienti asintomatici rappresenta un’indicazione ancora non validata da studi su popolazioni sufficientemente ampie e non esistono linee guida diffusamente accettate che giustifichino tale approccio. Appare tuttavia ragionevole che una precoce localizzazione delle recidive possa migliorare la sopravvivenza dei pazienti.

In accordo con i dati della letteratura la PET, a giudizio del clinico, può essere utilizzata nel monitoraggio dei pazienti ad alto rischio di ripresa di malattia a scadenze di 6-12 mesi56,57.

Raccomandazioni per il follow-up del National Comprehensive Cancer Network58,59:

– remissione completa: storia clinica + EO ogni 2-4 mesi per 1 o 2 anni, ogni 3-6 mesi per i successivi 3-5 anni, monitoraggio annuale per valutazione degli effetti tardivi del trattamento dopo 5 anni.

– le tecniche di imaging dovrebbero essere eseguite quando clinicamente indicate.

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– non c’è evidenza che supporti il ricorso regolare nel follow-up alla TC o alla PET: nell’80% dei casi il medico o il paziente stesso riconoscono la ripresa di malattia.