Background di riferimento sul Parkinson e il Parkinsonismi

La Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) (o malattia di Steele-Richardson-Olszewski), e l’Atrofia Multi- Sistemica (MSA) differiscono dal Morbo di Parkinson (PD,) in molte manifestazioni delle disfunzioni neurologiche, che determinano una degenerazione cerebellare piramidale, vegetativa, e cognitiva.

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Entrambe le malattie si sviluppano a un ritmo sempre più marcato e sono meno sensibili ai farmaci rispetto al PD. La MSA presenta segni simili al Parkinson, provocati da un peggioramento del sistema piramidale nigro-striato, che coinvolge il cervelletto e le strutture cerebrali profonde. Nella MSA si rileva anche la degenerazione neuronale del neo-striato, area cerebrale che rimane invariata nel PD.

La Paralisi Sopranucleare Progressiva mostra anche sintomi di tipo parkinsoniano, soprattutto a causa della rigidità assiale che alcuni soggetti presentano e l'assenza di tremore. Si manifestano, inoltre, precoce instabilità posturale, con frequenti cadute, disturbi della motilità oculare, con l'incapacità iniziale a muovere gli occhi verso l'alto o verso il basso, e poi da sinistra a destra, comparsa di segni pseudo-bulbari. Farmaci anti Parkinson hanno poco effetto su soggetti con PSP. Per questa malattia la diagnosi si basa essenzialmente su tre criteri clinici, che la definiscono come la più possibile, la più probabile o la più definita. Una diagnosi accurata e precoce di PSP è importante, sia per scopi terapeutici - indirizzando la terapia più precisamente sui vari sintomi - sia in termini di prognosi, che è molto diversa dalla prognosi per malati di PD. Tuttavia, anche se avanzate tecniche diagnostiche sono state recentemente sviluppate per il PD (Oba et al., 2005; Quattrone et al., 2008; Cosottini et al., 2007), la PSP risente di una mancanza di criteri diagnostici universalmente accettati, che renda semplice distinguere PSP dal PD e da MSA. La pratica medica per questa specifica degenerazione cerebrale è caratterizzato da un alto tasso di diagnosi errate (Litvan et al., 1996). Infatti le differenze nei sintomi tra PSP e MSA e il PD sono estremamente labili (Hughes et al., 1992, 2001).

La tecnica che usa Immagini di Risonanza Magnetica Strutturale (MRI) è solitamente usata per rilevare i primi segni di PD, PSP e MSA. MSA è rilevata da una iper-intensità del bordo laterale del putamen e da un’atrofia del mesencefalo. Una iper-intensità a croce del ponte e del peduncolo cerebrale medio è un indicatore per tale malattia. La T2 * pesata assiale è invece utilizzata per misurare la disposizione dei gangli basali. Schocke e collaboratori (Schocke et al., 2002, 2004; Seppi et al., 2003) utilizzano il coefficiente di diffusione (RADC) per differenziare la regione del putamen nei pazienti con PD, MSA-P (una forma di Atrofia Multi Sistemica, con Parkinsonismo predominante) e soggetti di controllo. La tecnica delle Risonanza Magnetica Diffusiva, spiegata nel Capitolo 4, è usata per analizzare sia il putamen anteriore e posteriore per PSP e MSA-P (Seppi et al. 2006). Nicoletti e collaboratori hanno utilizzato (i) la risonanza magnetica (MRI) per determinare le misure del peduncolo cerebellare medio e (ii) la Risonanza Magnetica (MRI) Diffusiva per stabilire i coefficienti di diffusione apparente (rADC) del Peduncolo cerebellare medio (MCP), del Caudato, del Putamen e del Pallidum come strumento di differenziazione tra PD, MSA (Nicoletti et al., 2006 a e b; Nicoletti et al., 2008). Altri ricercatori hanno usato la Trattografia per mostrare le differenze nei peduncoli cerebellari medi e superiori (rispettivamente Middle Cerebellar Peduncle, MCP e Superior Cerebellar Peduncle, SCP) in pazienti con PD e MSA. Una MRI Volumetrica è stata utilizzata con lo stesso scopo attraverso tecniche di MRI (Oba et al. 2005). Tale tecnica ha permesso l'inizio di una serie di studi che

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hanno portato alla creazione dell’Indice di Quattrone (Quattrone et al., 2008). L'indice è stato poi trasformato in un software automatico. Non è ancora disponibile al pubblico, ed è attualmente in fase di validazione sperimentale. C'è ancora tuttavia il potenziale per lo sviluppo di nuovi strumenti per sostenere la diagnosi medica per soggetti portatori di PSP. Tra le tecniche più utilizzate vi è la MRI Diffusiva. Questa tecnica consente di verificare l'orientamento della materia grigia e bianca, utilizzando il moto browniano delle molecole di acqua, nel tessuto interno, fornendo le informazioni essenziali circa le dimensioni e l'orientamento dei compartimenti del cervello, per gruppi di voxel presenti nei file ottenuti dalla RMI. Negli ultimi decenni, da quando è stato impiegato come biomarker per la rilevazione di tratti (Moseley et al., 1990), la MRI Diffusiva è stata applicata intensamente. Dopo questa passo, sono state identificate le fibre della sostanza bianca nel cervello umano (Conturo et al., 1999;. Mori et al., 1999;. Wedeen, 1996), sfruttando le sue proprietà di anisotropia (Basser et al., 1994.; Douek et al., 1991). La MRI Diffusiva è diventata un metodo efficace per definire l'architettura connettività anatomica delle fibre nel cervello. Una dettagliata descrizione strutturale e funzionale del pattern di connettività del cervello umano (il concetto di 'Connectome') è stato recentemente proposto da Sporns et al. (2005). Da allora, diversi studi hanno impiegato metodi neuro-imaging e approcci grafici all'avanguardia, per esplorare il cervello umano in soggetti sani e malati, scoprendo reti di piccolo mondo (Small World Networks o SWN) in differenti regioni del cervello (Bullmore & Sporns, 2009; Stam, 2009; Sporns, 2011; Sporns & Kötter, 2004).

In particolare, nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) (Stam & Reijneveld, 2007; Stam et al., 2007; Supekar et al., 2008; de Haan et al., 2009; Liu et al., 2008), e schizofrenia (Rubinov & Sporns, 2010; Rubinov et al., 2009), questi approcci hanno rilevato disturbi nella tipica organizzazione del cervello, comprese quelle di modifica in topologia delle reti di small-world.

In questo capitolo sono analizzati 13 soggetti sani, 13 con diagnosi di PSP e di 13 soggetti di controllo, attraverso i passi metodologici, riportati nel Capitolo 4, che vanno dalla MRI Diffusiva alla Connettomica. Il nostro scopo è di investigare se sia possibile identificare nelle reti cerebrali che saranno create una specifica organizzazione di rete o topologia che identifichi in modo preciso la PSP. Riteniamo che l’uso dei parametri statistici della teoria delle reti per supportare la diagnosi, sia un ottimo strumento per aiutare a differenziare gli uni dagli altri PSP, PD e MSA, varianti del Parkinson. Il concetto di reti di piccolo mondo applicato alla vasta architettura neurale del cervello dipinge un quadro di un sistema complesso in cui l'informazione viaggia da nodi e bordi, in tutte le direzioni possibili in pochi passi. Il coefficiente di clustering (Watts & Strogatz, 1998) misura la compattezza di un gruppo di nodi all'interno della rete cervello. Alcuni ricercatori hanno presentato prove del carattere funzionale dei clustering nel cervello di soggetti umani (Sporns & Kötter, 2004; Milo et al., 2002; Milo et al., 2004 a, b) e di animali (Hilgetag et al., 2000).

Altre considerazioni importanti riguardano come le reti del cervello sono collegate le une alle altre, quale sia la loro organizzazione interna sia nei soggetti sani (Amaral et al., 2000; Barrat et al., 2004) sia nei

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soggetti malati (Stam et al., 2007; Kubicki et al., 2003), e il “grado di distribuzione” di ogni nodo. Studi nell'organizzazione del cervello si focalizzano su come il cervello realizza la sua straordinaria architettura nello sviluppo e sulle modalità di crescita attraverso 'attaccamento preferenziale', ovvero come cresce la rete nel tempo Si è rilevato che più di un nodo ha legami, tanto più ne otterrà di nuovi (Eguiluz et al., 2005). Il metodo di lavoro che abbiamo adottato procede come segue:

a. Nel cervello umano, la connettività assonale a lungo raggio forma una rete small-world, in soggetti sani, di controllo e in soggetti con diagnosi di PSP.

b. C'è un rapporto cruciale tra i parametri delle rete di piccolo mondo, scale-free e la presenza o assenza di sintomi PSP.

c. La teoria delle reti può essere utilizzata per indagare il malfunzionamento di regioni del cervello, contribuendo così a definire l’esatta topologia (o architettura) neurale di questa malattia così difficile da diagnosticare (motivi neurali Sporns et al., 2005).

Lo studio delle funzioni del cervello e delle strutture attraverso le reti rivela la natura elusiva di questo organo fondamentale. Tre criteri fondamentali - piccolo del mondo delle reti (Horovitz, 2003; Bullmore & Bassett, 2011; He et al., 2007; Bullmore & Sporns 2009; Sporns, 2011), di clustering (Sporns & Kötter, 2004; Milo et al., 2004a e b; Milo et al., 2002) e il grado di distribuzione (Bullmore & Sporns, 2009) determinano le tecniche diagnostiche proposte.