GLICOSILAZIONE DEGLI ANTICORP
CAPITOLO 4: MATERIALI E METOD
5.4 CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE
Sono stati raccolti nei nostri pazienti i dati istologici e immunoistochimici delle biopsie retroperitoneali e, quando non disponibili, delle biopsie provenienti da altri tessuti interessati dal processo patologico.
Nei soggetti con Fibrosi IgG4-correlata i reperti istologici si sono rivelati per la quasi totalità dei casi occupati da un infiltrato linfo-plasmacellulare e dalla fibrosi che solamente in un caso è stata descritta con un pattern storiforme. Nel 60% dei campioni è stato possibile rilevare plasmacellule IgG4+, ma non in tutti i casi la conta delle plasmacellule IgG4+ per HPF e il rapporto plasmacellule IgG+/IgG4+ sono risultati al di sopra dei cut-off proposti per poter porre diagnosi di IgG4-RD.
In questi soggetti la vasculite obliterante è stata riscontrata con una percentuale del 40%. Anche un modico infiltrato eosinofilo e la presenza di centri germinativi risulta documentato nel 40% dei casi.
Non è stata documentata nei reperti bioptici di questi soggetti la presenza di neutrofili mentre è stato possibile in un caso rilevare segni di necrosi fibrinoide.
In due reperti istologici sono state ritrovate fibre collagene di tipo cheloide e in altri due campioni è stata rivelata un’infiltrazione del tessuto adiposo.
In un caso sono stati individuati nel tessuto degli istiociti e delle cellule giganti multinucleate.
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Nei soggetti con Fibrosi Retroperitoneale non IgG4-correlata i campioni istologici analizzati hanno rivelato per lo più la presenza di una componente fibrosa, senza pattern specifici, descritta nel 77,8% dei pazienti, mentre l’infiltrazione linfoplasmacellulare viene descritta nel 71,4% dei pazienti.
Tramite metodiche immunoistochimiche è stata rilevata la presenza nell’infiltrato infiammatorio della maggior parte dei pazienti di linfociti T CD3+ e linfociti B CD20+. Le cellule IgG4+ sono risultate negative nella maggior parte dei casi e quando positive avevano livelli molto al di sotto dei cut-off proposti per porre diagnosi di malattia IgG4- correlata.
Non vi è stato riscontro in questi reperti bioptici di follicoli linfoidi o centri germinativi mentre in un caso viene documentata una vasculite di tipo obliterante.
Nel 33,3% dei pazienti è stata ritrovata una modesta eosinofilia e nel 22,2% sono stati rilevati neutrofili.
L’infiltrazione del tessuto adiposo è stata documentata in un solo paziente, inoltre in due pazienti sono stati rilevati degli istiociti nel campione istologico.
In conclusione nei campioni bioptici analizzati abbiamo riscontrato, come atteso, una correlazione tra la presenza di plasmacellule IgG4+ nel tessuto e la Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata, e non è stato possibile evidenziare nessun’altra differenza istologica che avesse significatività statistica.
Vogliamo tuttavia segnalare la presenza di istiociti nelle biopsie di 3 pazienti con Fibrosi Retroperitoneale, data l’importanza di tale riscontro nella diagnosi differenziale con la malattia di Erdheim-Chester.
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5.5 GLICOSILAZIONE DEGLI ANTICORPI
Sono stati analizzati nel siero dei nostri pazienti i pattern di glicosilazione delle immunoglobuline circolanti.
Per poter studiare i diversi tipi di glicani legati alla molecola alle IgG è stato utilizzato un test ELISA basato sulle lectine (lectin binding assay), come riportato nei Materiali e Metodi.
Tramite il primo assay, in cui abbiamo utilizzato una lectina biotinilata legante i residui di fucosio (Aleuria Aurantia lectin, AAL), è stata rilevata una differenza statisticamente significativa tra questo specifico pattern di glicosilazione tra soggetti sani e i soggetti affetti da Fibrosi Retroperitoneale non IgG4, in cui tale modifica post-trascrizionale risulta maggiormente espressa (p=0,0276).
È stata rilevata anche una differenza nell’espressione di tale pattern tra soggetti sani e soggetti con Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata (p=0,0101) e tra soggetti sani e soggetti con IgG4-RD (p=0,0002). Non sono tuttavia emerse differenze statisticamente significative tra i tre gruppi patologici (Figura 23)
Figura 23: NHS =soggetti sani; FR= Fibrosi Retroperitoneali non IgG4-correlata; IgG4-RD FR= Fibrosi Retroperitoneali IgG4-correlata; IgG4RD
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Il secondo assay con Lens Culinaris Agglutinina (LCA), lectina che riconosce siti fucosilati del tri-mannosio del N-glicano, ha evidenziato che il pattern presenta delle differenze statisticamente significative tra i soggetti sani e i soggetti con Fibrosi Retroperitoneale sia IgG4-correlata che non IgG4-correlata (p=0,0066). Rispetto ai soggetti sani, nei pazienti con Fibrosi Retroperitoneale tale pattern risulta maggiormente espresso e nei due sottogruppi, IgG4-correlato e non IgG4-correlato, non rivela differenze significative. Abbiamo riscontrato una differenza statisticamente significativa tra i soggetti con IgG4-RD sia nei confronti dei soggetti sani (p<0,0001), che nei confronti delle Fibrosi Retroperitoneali non IgG4-correlate (p=0,0009). (Figura 24)
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Tramite il terzo assay, in cui abbiamo utilizzato una lectina legante i residui GlcNac (Jacalin, JAC), è stata anche in questo caso riscontrata una differenza statisticamente significativa tra l’espressione del pattern nei soggetti sani e nei soggetti con Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata (p=0,0225). Nei soggetti con Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata tale pattern di glicosilazione sulle immunoglobuline risulta maggiormente espresso rispetto ai controlli, mentre non vi sono differenze tra i due sottogruppi IgG4-correlato e non IgG4-correlato. I soggetti con IgG4-RD sono quelli che presentano l’espressione maggiore del pattern con una differenza statisticamente significativa rispetto ai soggetti sani (p=0,00004) e ai soggetti affetti da Fibrosi Retroperitoneale non IgG4-correlata (p=0,0168). (Figura25).
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Con l’ultimo assay, in cui abbiamo testato l’espressione di un pattern di glicosilazione sialilato associato a N-acetilgalattosamina o a galattosio (sambucus nigra lectin SNA), non abbiamo invece rilevato differenze statisticamente significative tra i vari gruppi (Figura 26)
Figura 26
Abbiamo poi correlato l’espressione di tali pattern di glicosilazione con i vari parametri clinici e sierologici della nostra coorte di pazienti con Fibrosi Retroperitoneale. Da questa analisi è emerso una correlazione (p=0,0024) tra il segnale per la lectina legante il core tri-mannosio fucosilato (LCA) e le IgG4 sieriche circolanti. (Figura27)
81 Figura 27
È inoltre emersa una correlazione tra il titolo delle IgA circolanti e tutti i diversi pattern di glicosilazione presi in analisi. (Figura 28)
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Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative tra i vari gruppi patologici sulla base delle IgA sieriche. (Figura 29)
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CAPITOLO 6: DISCUSSIONE
In questo studio siamo andati a confrontare nella nostra popolazione di soggetti affetti da Fibrosi Retroperitoneale le caratteristiche cliniche, di imaging, sierologiche e istologiche delle due sottopopolazioni IgG4-correlata e non IgG4-correlata.
Da tale confronto è emersa innanzi tutto una forte correlazione tra il sesso maschile e la Fibrosi Retroperitoneale non IgG4-correlata. Tale riscontro risulta in accordo con i dati presenti in letteratura da cui si evince che tale patologia ha una predominanza nel sesso maschile.
Nella nostra popolazione di pazienti con Fibrosi Retroperitoneale è stata notata un’associazione statisticamente significativa tra esposizione al fumo e Fibrosi Retroperitoneale non IgG4-correlata. L’associazione tra Fibrosi Retroperitoneale e fumo è ben nota in letteratura ma non si era fino ad ora evidenziata una differenza rispetto ai pazienti con malattia IgG4-RD. Tale riscontro, con i limiti della scarsa numerosità del campione sembrerebbe suggerire vie patogenetiche parzialmente differenti per le due patologie.
Per quanto concerne le caratteristiche sierologiche analizzate è stato possibile rilevare nei soggetti con Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata un aumento statisticamente significativo delle IgG4 nel siero. Tale dato risulta in accordo con i dati presenti in letteratura.
Segnaliamo inoltre un aumento statisticamente significativo dei basofili nei soggetti affetti da Fibrosi Retroperitoneali IgG4-correlata. Per quanto riguarda il possibile significato di tale riscontro, un recente studio giapponese ha riportato che l’attivazione dei basofili tramite i recettori Toll-like induceva, nei soggetti con IgG4-RD rispetto ai sani, un forte aumento della produzione di IgG4 dalle plasmacellule.117
Non sono state rilevate nell’imaging delle differenze statisticamente significative di morfologia o di sede preferenziale della lesione tra i due sottogruppi.
A prescindere dal tipo di malattia i pazienti con Fibrosi Retroperitoneale con idronefrosi presentano un aumento di creatinina conseguente al danno renale, si riscontra inoltre una leucocitosi che potrebbe riflettere o una malattia più attiva o una condizione
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infettiva delle vie urinarie legata allo stent. Nei pazienti con idronefrosi è presente inoltre un aumentato livello in circolo di basofili e eosinofili, popolazioni cellulari dell’immunità innata implicate nella patogenesi della malattia IgG4-correlata.
Per quanto riguarda la valutazione dell’imaging è stata rilevata un’associazione significativa tra idronefrosi e coinvolgimento da parte della lesione fibrotica dei vasi renali e/o mesenterici. Tale aspetto sembrerebbe suggerire una maggiore attività proliferativa della lesione fibrotica e potrebbe essere utilizzato come marker radiologico di malattia.
È stata riscontrata una correlazione inversa tra il SUV max e i livelli sierici di creatinina. Tale riscontro può essere interpretato come espressione della relazione fra danno d’organo e attività di malattia. È possibile che a una fase iniziale acuta infiammatoria, in cui l’infiltrato contribuisce attivamente allo sviluppo della lesione, ne segua una prevalentemente fibrotica dove l’apposizione di collagene prevale. Di conseguenza la captazione del 18-fluorodesossiglucosio potrebbe esprimere indirettamente la fase di malattia: precoce se attiva e tardiva se spenta. L’eventuale danno renale è verosimilmente aumentato nelle fasi più tardive di malattia.
Nelle caratteristiche istologiche delle lesioni non sono state riscontrate differenze significative, se non per quanto riguarda la prevalenza della componente plasmacellulare IgG4+ nelle Fibrosi Retroperitoneali IgG4-correlate. Occorre notare il riscontro per 3 pazienti di istiociti in sede di lesione. Gli istiociti sono rilevanti per la diagnosi differenziale di Erdheim-Chester.
L’analisi dei residui accessibili di glicosilazione delle Immunoglobuline di pazienti con Fibrosi Retroperitoneale ha mostrato un aumento di fucosilazione (espresso dalla maggiore affinità con AAL), una riduzione dei residui di galattosio (espressi dalla maggiore affinità con LCA che riconosce il core trimannosio fucosilato) e un aumento della presenza di N-acetilglucosamina (riconosciuta dalla JAC) nei pazienti con malattia IgG4-correlata rispetto ai normali e nei confronti della Fibrosi Retroperitoneale non IgG4-correlata. Anche la Fibrosi retroperitoneale non IgG4-correlata a sua volta si distingue dai soggetti sani esclusivamente per un aumento della fucosilazione delle Immunoglobuline.
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Lo studio delle lectine non permette di identificare differenze statisticamente significative tra Fibrosi Retroperitoneali IgG4 positive e IgG4 negative in termini di residui glicidici.
Non sono state notate differenze nei 4 gruppi per quanto riguarda la sializzazione degli anticorpi.
Nel complesso i dati appaiono in armonia con quanto descritto in letteratura da Culver et al.116, per quanto riguarda la riduzione dei residui di galattosio nei glicani ancorati al
dominio Fc delle IgG e l’ aumento dell’espressione di un pattern di fucosilazione sul dominio Fc. Nell’articolo sopracitato la glicosilazione delle IgG è stata studiata mediante spettrometria di massa. Possiamo quindi concludere che il nostro sistema è sufficientemente sensibile da evidenziare alterazioni della glicosilazione già descritte grazie a metodiche estremamente complesse.
La differenza di sializzazione del Fab individuata da autori olandesi non è stata invece riscontrata.102 C’è da dire però che il metodo da noi utilizzato non permette una discriminazione tra gruppi glicidici presenti sulla porzione Fab o Fc delle immunoglobuline e, vista la minor quantità di gruppi glicidici sui Fab, la loro determinazione può essere difficile con il nostro metodo.
Abbiamo individuato una correlazione tra IgA totali e livelli di glicosilazione determinati con tutte le lectine. Questo risultato potrebbe essere dovuto ad una “contaminazione” di IgA nel test, dal momento che la proteina A utilizzata per immobilizzare le IgG nel test di glicosilazione non ha una specificità assoluta per le IgG e può legare quantità minime di IgA. Poiché il titolo di IgA non differisce in modo significativo tra i due gruppi, è comunque possibile concludere che le differenze fra i vari gruppi non dipendano dal contenuto in IgA.
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La correlazione tra il titolo delle IgG4 circolanti e il segnale espresso da LCA (che correla con una riduzione della galattosilazione nel glicano) è un dato non identificato in precedenza e che necessita di ulteriori valutazioni mediante elettroforesi capillare o spettrometria di massa. Il metodo da noi usato non consente infatti di determinare la glicosilazione delle varie sottoclassi di IgG.
È possibile ipotizzare che l’aumento della fucosilazione sia implicata nella regolazione della citotossicità anticorpo-mediata, che potrebbe essere ridotta nella Fibrosi Retroperitoneale. La riduzione dei livelli di galattosio è stata rilevata in molte altre condizioni patologiche autoimmuni, in cui è stata messa in relazione con un’aumentata capacità di attivare il complemento e indurre fagocitosi anticorpo-mediata.
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CAPITOLO 7: CONCLUSIONI
I dati ottenuti da questo lavoro ci consentono di affermare che la Fibrosi Retroperitoneale non IgG4-correlata sia una condizione prevalente nel sesso maschile rispetto al sesso femminile, e che si associ in maniera significativa all’esposizione al fumo.
Il titolo delle IgG4 sieriche si conferma essere un parametro sierologico importante nella distinzione delle forme di Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata.
La presentazione radiologica della lesione retroperitoneale non consente invece di poter distinguere tra Fibrosi Retroperitoneali IgG4-correlate e non IgG4-correlate, ma possiamo concludere che, in tutti i pazienti affetti da Fibrosi Retroperitoneale, il valore del SUV max possa considerarsi un parametro utile per valutare non solo l’attività ma anche la fase di malattia.
In entrambe le forme di Fibrosi Retroperitoneale il coinvolgimento dei vasi renali e/o mesenterici potrebbe essere un marker radiologico di attività di malattia.
Risulta incerta anche l’interpretazione del riscontro di una correlazione tra l’idronefrosi e l’aumento degli eosinofili e dei basofili circolanti, indipendente dalla forma di Fibrosi Retroperitoneale.
Per quanto riguarda l’analisi dei quattro pattern di glicosilazione anticorpale non abbiamo riscontrato delle differenze di espressione nei pazienti affetti da Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata e non IgG4-correlata. Abbiamo individuato che i soggetti affetti da Fibrosi Retroperitoneale non IgG4-correlata differiscono dai soggetti sani per una maggiore espressione di immunoglobuline con residui glicidici fucosilati, caratteristica associata all’aumento dell’attività fagocitica mediata dall’anticorpo. Infine il ritrovamento di specifici pattern di glicosilazione maggiormente espressi nella Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata e nella IgG4-RD risulta in accordo con i recenti dati in letteratura e suggerisce che questa caratteristica delle immunoglobuline possa contribuire alla condizione infiammatoria tipica di questa malattia.
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