Nella Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata i reperti istologici sono simili rispetto al quadro precedentemente descritto, ma presentano alcune caratteristiche peculiari che ne permettono la differenziazione. Queste caratteristiche morfologiche sono fondamentali per poter porre diagnosi di Malattia IgG4-correlata.
Gli elementi istopatologici più tipici della IgG4-RD sono: un denso infiltrato linfoplasmacellulare con una elevata percentuale di plasmacellule IgG4+, la fibrosi storiforme, la flebite obliterante e una eosinofilia live-moderata.77,78,79 Caratteristiche istologiche minori come la presenza di centri germinativi, follicoli linfatici, arterite obliterante e flebite non obliterante possono comunque essere riscontrate.78
L’infiltrato infiammatorio è costituito da un elevato numero di linfociti T CD4+ che circondano piccoli aggregati linfoidi e talvolta centri germinativi, costituiti da linfociti B e plasmacellule 77. Queste plasmacellule sono per la maggior parte plasmacellule IgG4+.
La componente eosinofila dell’infiammazione è solitamente scarsamente rappresentata e soltanto in alcuni tipi di lesione, come ad esempio nella fibrosi angiocentrica eosinofila, può risultare preponderante. 80
Mentre l’osservazione di un abbondante infiltrato macrofagico, di cellule giganti multinucleate e di granulomi depone a favore di diagnosi alternative, non di rado possiamo riscontrare nella lesione alcuni macrofagi.
Gli aggregati linfoidi costituiti da linfociti B sono ubiquitari, invece il riscontro di centri germinativi è poco frequente 77. Questi centri germinativi extra-linfonodali sono simili a
quelli linfonodali e sono costituiti da centrociti, centroblasti e cellule follicolari dendritiche.
Le plasmacellule IgG4+ sono una componente fondamentale per poter porre diagnosi di IgG4-RD. Vengono rilevate tramite metodiche immunoistochimiche e i valori proposti per considerare questo criterio positivo sono:
• Plasmacellule IgG4+/HPF >10
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Considerando che la componente plasmacellulare IgG4+ può risultare elevata in svariati altri casi, il rapporto tra le plasmacellule IgG4+ e le plasmacellule IgG+ è molto più indicativo di IgG4-RD e costituisce un criterio più affidabile per la diagnosi.
Le altre condizioni in cui è possibile riscontrare un aumento delle plasmacellule IgG4+ tissutali sono: la malattia di Castleman multicentrica, alcune malattie infiammatorie, vari tumori solidi e i linfomi a cellule B di basso grado. 77
Il cut-off appropriato per il conteggio delle plasmacellule IgG4+ può variare a seconda dell’organo interessato. Nel nostro caso Deshpande et al.77 propone come indicativo di
Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata un numero di plasmacellule IgG4+ /HPF > 30. La fibrosi storiforme, caratteristica distintiva della Malattia IgG4-correlata, è un pattern insolito di deposizione delle fibre collagene e, mentre può essere riscontrato in alcune neoplasie, si osserva raramente in altre patologie infiammatorie.
La morfologia di questa fibrosi è peculiare e ricorda i raggi della ruota di un carro con le cellule fusiformi che si irraggiano da un centro. Tali cellule fusiformi sono fibroblasti e miofibroblasti.77
Nelle fasi attive di malattia la componente fibroblastica è ben rappresentata e risulta immersa nell’infiltrato linfoplasmocitario. Negli stadi più avanzati della patologia la fibrosi arriva a dominare il quadro istologico a discapito della componente infiammatoria. In questo caso la conta delle plasmacellule IgG4+ è molto meno indicativa per la diagnosi, mentre il rapporto tra plasmacellule IgG4+ e le plasmacellule IgG + risulta utile.35
Bisogna ricordare che un campione di tessuto limitato, come quello che si ottiene con ago-biopsia, potrebbe non essere sufficiente per rilevare questo pattern storiforme. Figura 6: Fibrosi storiforme 82
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Infine l’ultima caratteristica istologica identificativa di IgG4-RD è la presenza di flebite e, meno frequentemente, di arterite obliterante.
La flebite obliterante si presenta come una parziale o totale occlusione del lume delle vene di piccolo e medio calibro, causata da un infiltrato infiammatorio composto da linfociti e plasmacellule. La parete di questi vasi non presenta mai necrosi e deposizione di fibrina, caratteristica invece di frequente riscontro nelle vasculiti come la poliarterite nodosa, la granulomatosi con poliangioite e la poliangioite microscopica. 35
Figura 7: flebite obliterante (le frecce indicano il contorno del vaso)55
La presenza di arterite obliterante è una condizione molto più rara e si ritrova prevalentemente a livello polmonare. Solitamente interessa i vasi arteriosi di piccolo e medio calibro ma può arrivare a interessare vasi più grandi fino addirittura all’aorta. 35 Quindi il riscontro bioptico di queste caratteristiche morfologiche e di un infiltrato plasmacellulare con rapporto IgG4+/ IgG+ > 40% sono fondamentali per identificare una Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata.
1.11 DIAGNOSI
L’identificazione di un tessuto tipico in sede retroperitoneale impone, in prima istanza, l’esclusione di cause secondarie di Fibrosi Retroperitoneale e successivamente uno studio più dettagliato del paziente, per identificare quelle forme che si sviluppano nel contesto di una malattia IgG4-correlata.
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Scheel et al 82 propone tre criteri per la definizione di una Fibrosi Retroperitoneale Idiopatica:
• La presenza di un tessuto molle che circondi l’aorta sottorenale o le arterie iliache, documentata tramite TC o RMN
• L’assenza di eziologia maligna confermata con biopsia
• L’assenza di un processo fibrotico multifocale sistemico come la Malattia IgG4- correlata
La diagnosi di Fibrosi Retroperitoneale, a meno di una manifestazione eclatante come un’insufficienza renale acuta, è quasi sempre di esclusione. Non è ancora stato validato un iter diagnostico univoco per questa malattia e l’approccio iniziale prevede solitamente l’esecuzione di esami di laboratorio e di una metodica di imaging.
La clinica e le indagini sierologiche risultano frequentemente aspecifiche, mentre indagini più approfondite, come una TC o una RMN, possono rilevare il caratteristico tessuto omogeneo che circonda “a manicotto” l’aorta addominale.
L’imaging assume in questa patologia un ruolo fondamentale e consente, nella maggior parte dei casi, di escludere forme neoplastiche o infettive. La distinzione tra le forme idiopatiche e le forme secondarie maligne è di fondamentale importanza, poiché l’approccio terapeutico nella Fibrosi Retroperitoneale Idiopatica prevede l’utilizzo di farmaci immunosoppressori.
Un’accurata raccolta anamnestica, le indagini laboratoristiche e un dettagliato studio radiologico possono permetterci di escludere le forme secondarie di Fibrosi Retroperitoneale.
Nei casi di incertezza si decide sempre di eseguire una biopsia della lesione; tale esame è comune anche in seguito al riscontro di livelli sierici aumentati di IgG4.
La biopsia rimane il gold standard per la diagnosi di Fibrosi Retroperitoneale Idiopatica e ci permette, tramite l’analisi istologica e immunoistochimica, di differenziare le forme che sono IgG4-correlate.
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Alla luce dell’identificazione della Malattia IgG4-correlata, sono stati condotti vari studi retrospettivi per poter identificare le forme di Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata, andando a rianalizzare i dati di popolazioni con Fibrosi Retroperitoneale Idiopatica. Tuttavia non sono sempre stati utilizzati gli stessi criteri per differenziare le due varianti: Castelein et al.83 in uno studio del 2015 si basa solo sui livelli plasmatici aumentati di IgG4, mentre altri come Zen et al.10 nel 2010 e Koo et al.84 nel 2014 hanno
utilizzato criteri immunoistochimici e istologici.
La Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata e la Fibrosi Retroperitoneale non IgG4- correlata non hanno mostrato nella maggior parte degli studi sostanziali differenze nella risposta al trattamento, nelle manifestazioni cliniche e nei dati laboratoristici; tali considerazioni hanno portato a ipotizzare l’appartenenza di queste due condizioni ad un unico spettro patologico. Tuttavia da queste analisi è emerso un maggior tasso di interessamento extra-retroperitoneale e, in due casi, una prevalenza nel sesso maschile della Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata.
Oggi per identificare le Fibrosi Retroperitoneale IgG4-correlata vengono utilizzati principalmente i criteri elaborati da Umehara et al.81 per la Malattia IgG4-correlata, riportati nella tabella sottostante.
Figura 8: criteri diagnostici IgG4-RD proposti da Umehara 68
Secondo questi criteri la diagnosi di IgG4-RD può essere propabile, possibile o definitiva.
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Per una diagnosi definitiva sono necessari criteri clinici come il rigonfiamento diffuso o locale di uno o più organi, elevati livelli sierici di IgG4 (>135 mg/dl), e i criteri istologici rappresentati dall’infiltrato linfoplasmocitario con la fibrosi e dall’abbondanza di plasmacellule IgG4+ (IgG4+/IgG+ >40% e IgG4 /HPF >10). La diagnosi è invece definita probabile in presenza dei criteri istologici e clinici, mentre è definita solo come possibile in assenza dei caratteri istologici ma con l’aumento delle IgG4 sieriche
Quindi nell’ambito della Fibrosi Retroperitoneale non esistono tuttora delle linee guida che indirizzino la gestione della malattia; l’esecuzione di una biopsia rimane un passo fondamentale per la caratterizzazione della lesione, nonostante tale metodica sia invasiva e non esente da complicanze.
Inoltre sono al momento in corso di elaborazione nuovi criteri diagnostici per la IgG4- RD.
Roussel et al.68 propone l’algoritmo diagnostico-terapeutico per la Fibrosi Retroperitoneale riportato nel grafico sottostante.
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