L’imputabilità di una ADR si basa, oltre che sul decorso temporale della stessa e sulle proprietà del farmaco, anche sulla suscettibilità individuale. Alla luce di questo, Aronson JK e Fermer RE [Aronson JK et al, 2003] hanno proposto un’ulteriore classificazione, descritta come tridimensionale e indicata con la sigla DoTS, che prende in considerazione per ogni ADR: la dose dipendenza (Do); il tempo di insorgenza della reazione (T); la suscettibilità del paziente (S).
La dose dipendenza è in relazione al fatto che gli effetti (sia benefici sia avversi) dei farmaci, proprio perché sono espressione di interazioni tra entità chimiche e quindi soggette alla legge d’azione di massa, sono sempre in qualche modo dose correlati.
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Questo dimostra che molti effetti farmacologici dipendono sia dalla concentrazione del farmaco sia dal sito d’azione e dal decorso temporale dalla sua comparsa.
Sulla base di quanto sopra, gli autori distinguono due modelli di relazione temporale delle ADR.
Reazioni tempo indipendenti
Sono ADR che possono insorgere in ogni momento del trattamento, indipendentemente dalla sua durata, e si verificano o:
• come effetto farmaceutico: quando la dose e/o la biodisponibilità vengono alterate, come succede se si prescrive lo stesso farmaco, ma con una formulazione farmaceutica differente (per esempio il litio);
• come effetto farmacocinetico: quando la concentrazione del farmaco nel sito d’azione viene modificata (per esempio la tossicità della digossina quando la funzionalità renale peggiora);
• come effetto farmacodinamico: quando la risposta farmacologica è alterata senza una modificazione della concentrazione (per esempio la tossicità della digossina in associazione a una deplezione di potassio).
Reazioni tempo dipendenti
Esistono 6 sottotipi di ADR tempo dipendenti:
• Reazioni rapide: sono così classificate quelle che si verificano solo quando un farmaco viene somministrato troppo rapidamente (per esempio sindrome dell’uomo rosso da vancomicina).
• Reazioni da prima dose: sono così classificate quelle che si verificano dopo la prima dose del trattamento e non necessariamente in seguito (per esempio ipotensione dopo la prima dose di un ACE inibitore, reazioni di ipersensibilità di tipo I). Nelle reazioni di ipersensibilità di tipo I, la manifestazione avviene dopo la prima dose del trattamento, sia che sia stata registrata, sia che non sia stata registrata una precedente esposizione; il 30% dei pazienti che sviluppano anafilassi da penicillina non ha avuto una tale esposizione.
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• Reazioni precoci: sono così classificate quelle che si verificano all’inizio del trattamento e verso cui il paziente sviluppa tolleranza (per esempio cefalea da nitrati).
• Reazioni intermedie: sono così classificate quelle che si verificano con un certo ritardo; ma che presentano scarso o nessun rischio di insorgenza tardiva, se non si sono verificate dopo un certo tempo (per esempio reazioni di ipersensibilità di tipo IV: ipersensibilità cutanea agli antistaminici e rash pseudoallergico da ampicillina/amoxicillina). Le reazioni intermedie si verificano in popolazioni di individui con differente suscettibilità: quelli ad alto rischio hanno la reazione e smettono di assumere il farmaco; quelli a basso rischio non hanno la reazione e si considerano superstiti sani. Dunque, dopo un certo tempo la popolazione a rischio sembra ridursi.
• Reazioni tardive: sono così classificate quelle che si verificano raramente o non si verificano affatto all’inizio del trattamento, ma il rischio aumenta con un’esposizione continua o ripetuta (per esempio l’osteoporosi da corticosteroidi, la discinesia tardiva da antagonisti dei recettori dopaminergici). Sono reazioni tardive anche quelle che si verificano quando un farmaco viene interrotto o quando la sua dose viene ridotta dopo un trattamento prolungato (per esempio sindrome da sospensione di oppiacei e benzodiazepine, infarto acuto del miocardio dopo sospensione di betabloccanti).
• Reazioni ritardate: sono così classificate quelle che si osservano un certo tempo dopo l’esposizione, persino se il farmaco viene sospeso prima che appaia la reazione (focomelia da talidomide).
Il rischio di una ADR differisce fra i membri di una popolazione esposta. In alcuni casi il rischio di una reazione avversa da farmaco si presenterà in soggetti sensibili e sarà assente in altri. In altri casi la sensibilità segue un andamento di distribuzione continua (per esempio aumento della suscettibilità con un aumento del danno della funzionalità renale). Le cause di alterata sensibilità ai farmaci che causano ADR sono molte e molte sono quelle ancora sconosciute. Tra quelle conosciute ci sono la genetica, l’età, il sesso, le alterazione fisiologiche, i fattori esogeni e le patologie concomitanti.
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Riportiamo di seguito alcuni esempi di applicazione della classificazione DoTS fatta dagli stessi autori [Aronson JK et al, 2003]:
o osteoporosi da corticosteroidi: l’evento verrebbe classificato come collaterale per la dose (Do), tardivo in base al tempo di comparsa (T) e dipendente dall’età e dal sesso in base alla suscettibilità (S);
o anafilassi da penicilline: l’evento avverso verrebbe classificato come da ipersensibilità per la dose (Do), da prima dose in base alla comparsa (T) e non compreso perché richiedente una prima sensibilizzazione (S);
o epatotossicità da isoniazide: l’evento avverso verrebbe classificato come collaterale per la dose (Do), intermedio per il tempo di comparsa (T) e dipendente da corredo genetico (metabolismo del farmaco), età, sesso, fattori esogeni (alcol) e patologie (malnutrizione) (S).
3 Fattori predisponenti alle ADR
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3 Fattori predisponenti alle ADR
La comparsa di una reazione avversa da farmaci è influenzata da molteplici fattori che possiamo schematicamente suddividere in:
• Fattori relativi al farmaco: quali le caratteristiche chimico-fisiche, farmacodinamiche e farmacocinetiche, la dose, la frequenza e la via di somministrazione, la durata della terapia, la formulazione farmaceutica.
• Fattori relativi al paziente: quali l’età, il sesso, la gravidanza, la presenza di allergie o di patologie concomitanti in particolare a carico del fegato e del rene, le predisposizioni genetiche.
• Fattori estrinseci addizionali: quali le interazioni tra farmaci,
l’autosomministrazione, l’uso di farmaci scaduti, la conservazione del farmaco, il consumo di alcol, le interazioni con cibo e bevande.
Ciascuno di questi fattori va tenuto in estrema considerazione, anche se ci sono fattori che influiscono maggiormente sulla comparsa di una ADR. Per questo motivo analizzeremo brevemente i fattori che risultano essere più coinvolti.