Le seguenti scale di valutazione definiscono l’attività di malattia sulla base di quanto è possibile osservare all’esame endoscopico.
Endoscopic Mayo
Valuta l’attività della RCU in endoscopia. Come già detto in precedenza si combina al Partial Mayo per ottenere il Full Mayo 88
0. Normale: la mucosa è intatta e la malattia è pertanto in completa remissione.
1. Attività Lieve: eritema, riduzione/alterazione del reticolo vascolare, lieve friabilità della mucosa al contatto con lo strumento.
2. Attività Moderata: eritema marcato, mancanza del reticolo vascolare, fragilità da contatto e presenza erosioni.
3. Attività Grave: sanguinamento spontaneo, ampie ulcerazioni della mucosa.
SES-CD – Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease
In questo score vengono considerati diversi aspetti visibili all’endoscopia, ai quali è assegnato un punteggio sulla base della gravità. La valutazione viene ripetuta nei segmenti di retto, sigma e colon discendente, colon trasverso, colon ascendente e ileo; il punteggio ottenuto in ciascun segmento viene quindi sommato per ottenere lo score complessivo. 91
• Presenza di Ulcere 0. Ulcere assenti
1. Ulcere aftoidi, fino a 0,5cm 2. Ulcere grandi, tra 0.5 e 2 cm 3. Ulcere estese, >2cm
• Superficie coinvolta da malattia 0. 0%
1. <50% 2. 50-75% 3. > 75%
• Superficie Ulcerata 0. 0% 1. <10% 2. 10-30% 3. >30% • Stenosi 0. Assenza di stenosi
1. Stenosi singola e superabile 2. Stenosi multiple ma superabili 3. Stenosi non valicabile
Sulla base del punteggio ottenuto si stadia l’attività di malattia in Remissione (0-2 punti) , Lieve (3-6 punti), Moderata (7-15 punti) o Grave (>15 punti) .
Score di Rutgeerts
Score endoscopico sviluppato specificamente per la valutazione della recidiva post-chirurgica in MC a seguito di un intervento di resezione ed anastomosi ileo- colica. 92
• i0: Assenza di lesioni nell’ultima ansa ileale → Remissione.
• i1: fino a 5 lesioni aftoidi a livello dell’anastomosi o dell’ileo neoterminale. → Remissione.
• i2: più di 5 lesioni aftoidi su mucosa sana o aree focali con altre lesioni o ulcere fino a 1 cm localizzate sull’anastomosi . → Recidiva post-chirurgica. • i3: Ileite aftosa estesa, la mucosa è infiammata e sono presenti multiple lesioni
aftoidi. → Recidiva post-chirurgica avanzata.
• i4: lesioni di grandi dimensioni con infiammazione diffusa, possono essere presenti noduli ed aspetto acciottolato, ci può essere stenosi. → Recidiva post-chirurgica avanzata.
1.6 Terapia
Lo scopo della terapia per le MICI è rappresentato dall’ottenimento di una remissione della malattia, sia clinica che endoscopica, la quale sia più lunga e duratura possibile al fine di regolarizzare la funzione intestinale, prevenire le complicanze e, non per ultimo, garantire al paziente una migliore qualità di vita. Negli ultimi anni si è sviluppato anche per le MICI il concetto di “Treat to Target” ovvero l’attuazione di un protocollo terapeutico volto al raggiungimento di specifici obiettivi clinici ed endoscopici che siano ben oggettivabili e standardizzabili.
Le attuali raccomandazioni sono state formulate dalla consensus conference STRIDE (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) sulla base di una revisione della letteratura mondiale e del parere di esperti. 93
Per RCU sono stati individuati i seguenti obiettivi: 93
• Remissione clinica definita come risoluzione del sanguinamento rettale e delle alterazioni dell’alvo.
• Remissione Endoscopica, definita come un punteggio Endoscopic-Mayo minore o uguale a 1.
Per MC gli obiettivi sono: 93
• Remissione clinica con risoluzione del sanguinamento rettale e delle alterazioni dell’alvo.
• Remissione Endoscopica, definita come la scomparsa delle ulcere all’esame endoscopico o, in alternativa, la risoluzione dell’infiammazione visibile agli esami radiologici qualora non sia praticabile l’endoscopia.
La terapia medica si può dividere in due branche: una terapia convenzionale composta da corticosteroidi, 5-amminosalicilati e immunomodulatori ed una terapia biologica, di più recente introduzione, che sfrutta anticorpi monoclonali diretti verso specifici mediatori dell’infiammazione. Il trattamento per RCU e
MC è sostanzialmente sovrapponibile, anche se esistono alcune differenze che saranno specificate in seguito.
Vi è poi, qualora la terapia medica sia insufficiente e/o siano insorte complicanze, la possibilità di intervenire chirurgicamente sul tratto intestinale interessato.
1.6.1 Terapia convenzionale
La terapia farmacologica classica contempla l’utilizzo di varie classi farmacologiche che possono trovare applicazione sia nel mantenimento di uno stato di remissione clinica, sia nel trattamento delle riacutizzazioni.
5-Amminosalicilati
In questa classe farmacologica sono compresi diversi composti derivati dall’acido 5-Amminosalicilico (5-ASA), il quale possiede attività antiinfiammatoria a livello intestinale e, più specificamente, del colon.
Il capostipite della classe è rappresentato dalla Sulfasalazina, molecola ottenuta dalla coniugazione dell’acido 5-Amminosalicilico con la Sulfapiridina. L’obiettivo originario era quello di ottenere un farmaco dall’azione sia antiinfiammatoria che antibiotica; solo in un secondo momento si è dimostrato efficace per il trattamento della RCU grazie al solo 5-ASA.
Successivamente sono quindi stati prodotti farmaci derivati da questa componente attiva quali la Mesalazina (che è lo stesso 5-ASA) , la Balsalazide e l’Olsalazina (profarmaci del 5-ASA).
Sono disponibili diverse formulazioni farmacologiche, assumibili per os o per via trans-rettale (supposte e clismi), che consentono di direzionare il farmaco nei tratti di intestino in cui è necessario intervenire.
Tali farmaci si sono dimostrati essere efficaci in maniera sovrapponibile per il mantenimento della RCU in fase lieve e moderata, la scelta dipende in gran parte dalla sede di infiammazione e dalle eventuali intolleranze del paziente. 94
L’utilizzo per la MC è invece dibattuto: gli amminosalicilati fornirebbero infatti solo un lieve beneficio nelle fasi attive di malattia ed alcuni trial clinici affermano che la loro efficacia nel mantenimento delle fasi di remissione sia sostanzialmente paragonabile al placebo. 95
Gli effetti avversi sono più comuni con la Sulfasalazina rispetto ad altri composti e comprendono cefalea, nausea, astenia e dolore addominale; la gravità di tali sintomi si correla con la dose. Più raramente possono dare nefrotossicità (motivo per cui tali pazienti dovrebbero essere controllati per la funzionalità renale) e reazioni di tipo allergico o idiosincrasico quali anemia emolitica, mielotossicità, epatite, rash cutanei e sindrome di Stevens-Johnson.
Corticosteroidi
I corticosteroidi rappresentano un cardine nella terapia di RCU e MC grazie alla loro potente azione antiinfiammatoria e immunomodulatrice.
Possono essere somministrati da soli o in combinazione con un 5-ASA e trovano ampio uso in quanto efficaci nel trattamento della malattia in fase acuta e nell’induzione della remissione.
Una volta ottenuto il controllo della malattia dovrebbero essere sospesi per via degli effetti cronici della terapia steroidea, tuttavia questo non è sempre possibile.
95
Solo nel 40% dei pazienti si riesce infatti ad ottenere una remissione duratura che continua dopo la sospensione del farmaco, un altro 40% invece sviluppa la condizione di cortico-dipendenza. Nel paziente cortico-dipendente si ha una ricomparsa dei sintomi di malattia al momento della cessazione o riduzione della dose di steroide: spesso questi pazienti necessitano di un basso ma costante livello di steroidi per mantenere il benessere clinico.
Vi è poi un restante 20% di casi in cui la terapia steroidea è inefficace e si parla quindi di pazienti cortico-resistenti.
La comparsa di farmacoresistenza o di corticodipendenza deve portare il clinico a valutare delle alternative alla terapia in atto: queste condizioni rappresentano infatti una delle maggiori indicazioni all’utilizzo di un farmaco biologico.
Le molecole di maggiore utilizzo sono Prednisone, Metilprednisolone, Idrocortisone e Budesonide. Sono disponibili diverse formulazioni, la cui scelta dipende principalmente dalla localizzazione e dall’attività di malattia: è possibile
infatti ricorrere a un trattamento topico nella forma di clismi e supposte oppure ad un trattamento sistemico per via orale o, in casi più gravi, per via iniettiva. 96
Una delle maggiori problematiche che derivano dall’utilizzo di questi farmaci è la comparsa di effetti avversi, questi fanno la loro comparsa a partire da due settimane dall’inizio della terapia e tendono ad aggravarsi quanto più questa è duratura.
Tra gli effetti avversi più comuni si ricordano ridistribuzione del grasso corporeo, ritenzione idrica, assottigliamento e fragilità della cute, ipertensione, osteoporosi, miopatia, alterazioni del tono dell’umore; tutti questi elementi concorrono a formare l’entità clinica della Sindrome di Cushing Iatrogena. 95
Immunosoppressori
Famiglia molto ampia di farmaci che, attraverso vari meccanismi di azione, consentono di modulare e sopprimere la risposta immunitaria. Inizialmente sviluppati per un utilizzo in ambito oncologico e trapiantologico si sono dimostrati efficaci nel trattamento di molte malattie immunomediate tra cui anche le MICI.
• Azatioprina e 6-mercaptopurina (6-MP): l’azatioprina viene velocemente convertita in 6-MP, la quale si comporta come un analogo purinico andando a bloccare la sintesi delle purine e di conseguenza la replicazione cellulare. Il profilo di azione di tali farmaci è sostanzialmente identico e i dosaggi indicati sono di 2-2,5mg/kg per l’Azatioprina e di 1,5mg/kg per la 6-MP. La loro efficacia non è immediata e possono essere necessari anche alcuni mesi prima che questa si evidenzi; per questo motivo rappresentano una scelta terapeutica adatta al mantenimento della remissione e sono utili come alternativa ai corticosteroidi anche in pazienti steroido-dipendenti.
Gli effetti avversi più temibili sono la mielotossicità, dalla quale in particolare può derivare una condizione di leucopenia che espone il paziente ad infezioni opportunistiche, e la epatotossicità; nel 3-5% dei casi si può avere una pancreatite acuta farmaco-indotta la quale tipicamente insorge nelle prime settimane di terapia e regredisce alla cessazione della stessa. 95,97
• Ciclosporina: Potente immunosoppressore, è un peptide lipofilo inibitore della Calcineurina, molecola fondamentale nei processi di attivazione dei linfociti T.
Il suo utilizzo è rivolto principalmente a pazienti affetti da RCU con elevata attività di malattia e non responsivi agli steroidi, per i quali sarebbe altrimenti necessario un intervento chirurgico.
La somministrazione è per via endovenosa ad un dosaggio raccomandato di 2- 4mg/kg .
Il miglioramento del quadro clinico si ottiene in breve tempo, generalmente nel corso di una settimana. È possibile anche una somministrazione per via orale, tuttavia questa si è dimostrata meno efficace nella sua azione terapeutica.
L’utilizzo di questo farmaco è tuttavia fortemente limitato dalla comparsa di effetti avversi: prima tra tutti la tossicità renale, per la quale si rende necessario un monitoraggio costante dei livelli di farmaco nel sangue. Tra gli altri effetti avversi si ricordano ipertensione, iperplasia gengivale, ipertricosi, parestesie, tremori, cefalea e infezioni opportunistiche da P. Carinii.95
• Metotrexate: inibitore della diidrofolato reduttasi, impedisce la sintesi del DNA e quindi la riproduzione cellulare, sembra inoltre possedere effetti antiinfiammatori indipendenti da questo meccanismo.
Se usato ad alte dosi (25mg/settimana i.m. o s.c.) si è dimostrato efficace nell’indurre e mantenere la remissione nei pazienti con MC.
Nella pratica clinica il Metotrexate è però poco utilizzato in quanto ha efficacia inferiore all’Azatioprina, inoltre ha un maggior rischio di effetti avversi e necessita di una supplementazione di folati per tutta la durata della terapia.
Non è invece indicato per il trattamento della RCU in quanto nessuno studio ne ha dimostrato l’efficacia. 98,99
Antibiotici
Pur non avendo una azione diretta sui meccanismi dell’infiammazione, dati clinici e sperimentali affermano che la terapia antibiotica, se assunta in associazione alla
terapia antiinfiammatoria, è efficace nel ridurre l’entità dei sintomi in pazienti affetti da MC. Il razionale di questa terapia è legato al fatto che la presenza di una disbiosi a livello intestinale è una possibile concausa della riacutizzazione e del mantenimento dello stato infiammatorio; una terapia antibiotica mirata può essere quindi utile ad eliminare tale componente.
Gli antibiotici maggiormente utilizzati per questo scopo sono Metronidazolo e Ciprofloxacina, la loro efficacia è maggiore nelle localizzazioni coliche rispetto a quella ileale e si sono dimostrati utili nel trattamento di complicanze quali fistole perianali ed ascessi.
Inoltre sono efficaci nella prevenzione di complicanze post-chirurgiche come la recidiva di MC e la Pouchite nella RCU. 100
Dieta e nutrizione
Alcuni accorgimenti dietetici possono sortire effetti positivi sulla storia clinica dei pazienti affetti da MICI.
Molti studi a riguardo hanno infatti rivelato come alcuni nutrienti quali gli zuccheri semplici e i grassi saturi abbiano un effetto negativo in questi pazienti in quanto promuovono la sovracrescita batterica e corroborano la risposta infiammatoria.
Il consumo di cibi come carni rosse, specialmente se conservate, dolci e alcolici dovrebbe quindi essere ridotto, in quanto si sono dimostrati associarsi con un maggior numero di riacutizzazioni.
Di contro altri nutrienti quali polisaccaridi e fibre vegetali, acidi grassi a catena corta, vitamina C e vitamina D mostrano una azione protettiva verso le MICI. Un altro ruolo assunto dalla dieta è la supplementazione di molecole che possono essere divenute carenti nel corso della malattia, inoltre è importante fornire un corretto quantitativo calorico ai pazienti con malattia in fase attiva per compensare il malassorbimento ad essa collegato.
È stato dimostrato che l’attuazione di una nutrizione enterale esclusiva (attraverso sondino nasogastrico o PEG) facilita la remissione in pazienti con MC in fase
attiva. Le motivazioni di questo fatto non sono ancora del tutto chiarite, tuttavia si ipotizza siano legate alla composizione delle sacche di nutrizione: queste infatti forniscono una combinazione bilanciata di macro- e micro-nutrienti facilmente assorbibili, ciò contrasterebbe la sovracrescita batterica nei segmenti distali del tratto digerente. 33,95