La proteinuria può essere classificata in fisiologica o patologica(6)
(Tab. n. 4).
Tabelle n. 4: classificazione della proteinuria
La prima viene definita anche proteinuria funzionale ed è legata allo stress, all’esercizio muscolare molto intenso, alla febbre, alle convulsioni, all’esposizione a temperature estreme(10) . La fisiopatologia della proteinuria fisiologica o benigna non è del tutto conosciuta, ma si ritiene che vi siano coinvolte una vasocostrizione del rene, ischemia e congestione renale. Anche una diminuita attività muscolare può influire sull’escrezione urinaria di proteine nel cane. Un indagine ha permesso di appurare che i cani confinati in gabbie anguste presentano una perdita di proteine con le urine superiore a quella registrata in soggetti che conducono una vita normalmente attiva. E’, però, un fenomeno
differente dalla tipica proteinuria posturale od ortostatica propria dell’uomo, una proteinuria di lieve intensità che si manifesta quando le persone stanno in piedi o sono impegnate in un lavoro, ma che regredisce con il riposo e il decubito(4) . La proteinuria funzionale è tipicamente costituita da un’albuminuria lieve e transitoria.
La proteinuria patologica può essere provocata da disturbi connessi all’apparato urinario o anche esterni ad esso.
I disturbi che possono essere associati a proteinuria, senza essere direttamente attinenti all’apparato urinario, spesso riguardano la produzione di composti di natura proteica a basso peso molecolare, che vengono filtrati dai glomeruli renali in quantità tale da superare la capacità di riassorbimento dei tubuli prossimali o una riduzione dei siti di legame disponibili nelle molecole di trasporto. Questo tipo di proteinuria viene anche definita da sovraccarico tubulare(10)(Fig. n. 5 ) e, esempi di disturbi che la possono determinare, sono la produzione di immunoglobuline a catena leggera (proteine di Bence Jones) da parte di plasmacellule neoplastiche e il rilascio di emoglobina da parte degli eritrociti danneggiati, in quantità tale da superare le capacità leganti dell’aptoglobina.
Fig. n. 5 :proteinuria da sovraccarico: a causa dell’aumento della concentrazione sierica delle proteine si ha superamento delle capacità di riassorbimento delle cellule tubulari e quindi le proteine in eccesso vengono perse con le urine.
Anche la congestione renale che può seguire ad insufficienza cardiaca congestizia e alcuni processi infiammatori a carico dell’apparato genitale, per esempio prostatite o metrite, possono dare luogo a proteinuria patologica di tipo non urinario.
La proteinuria di Bence Jones è definita anche paraproteinuria. Le proteine di Bence Jones sono frammenti di immunoglobuline (catene leggere libere) prodotte in quantità eccessiva dalle plasmacellule neoplastiche e riscontrabili nel siero e nelle urine (overload
proteinuria)(6) . Queste proteine, avendo piccole dimensioni (peso
molecolare 22.000-27.000 Da), sono filtrate dai glomeruli e, poiché presenti in grandissime concentrazioni, sono riassorbite solo
minimamente dai tubuli, in seguito al sovraccarico del meccanismo tubulare di riassorbimento e sono quindi riscontrabili nelle urine. La proteinuria di Bence Jones si riscontra, oltre che nel mieloma multiplo, anche nella macroglobulinemia di Waldenstrom, nella amiloidosi da catene leggere immunoglobuliniche monoclonali (AL) e nella malattia da deposizione delle catene leggere (4) .
Esiste anche una proteinuria da sovraccarico glomerulare, detta anche proteinuria da sovraccarico proteico. E’ stata indotta sperimentalmente somministrando elevate quantità di proteine plasmatiche per via parenterale. Quando le concentrazioni di proteine plasmatiche superavano i 9 g/dl, venivano escrete con l’urina grandi quantità di albumine e di altre proteine ad alto peso molecolare. Nei ratti, durante gli episodi di iperproteinemia e proteinuria, sono state evidenziate alterazioni della struttura glomerulare. Le anomalie glomerulari erano rappresentate sia da numerose goccioline di proteine riassorbite che dal rigonfiamento e dall’obliterazione dei pedicelli e delle cellule epiteliali. In seguito alla risoluzione dell’iperproteinemia e della proteinuria, queste alterazioni regredivano completamente. Negli animali con iperproteinemia grave, ad esempio negli animali con mieloma multiplo o ehrlichiosi, dovrebbe essere sospettato, come causa di proteinuria, il sovraccarico glomerulare (11) .
può avere origine dal rene (proteinuria renale) o dalle vie urinarie in genere (proteinuria post renale).
La proteinuria post renale è spesso associata a processi infiammatori o emorragie a carico delle basse vie urinarie. Alcune modificazioni che insorgono nel sedimento dell’urina, di solito rispecchiano la causa fondamentale del disturbo (urolitiasi, neoplasia, cistite di natura batterica o traumatica).
La proteinuria propriamente renale può essere legata ad una compromissione glomerulare (aumentata filtrazione) o tubulare (ridotto riassorbimento).
La proteinuria glomerulare è l’esito di alterazioni patologiche a carico della barriera dei capillari glomerulari che normalmente previene il passaggio delle grosse proteine plasmatiche nel filtrato glomerulare. Questo danno può consistere nella perdita delle cariche negative dei capillari del glomerulo. Le alterazioni strutturali della barriera di filtrazione possono essere causate da patologie primarie, per esempio reazioni anti-membrana basale, infiammazioni o neoplasie, o secondarie come la deposizione di immunocomplessi, l’amiloidosi, l’iperfiltrazione o l’iperadrenocorticismo. Nei pazienti affetti da queste disfunzioni glomerulari, le proteine presenti nelle urine sono costituite principalmente da albumine (69.000 Da) e da altre proteine ad alto peso molecolare come immunoglobuline e fattori della coagulazione. Anche
se con l’entità della proteinuria evidenziata con l’analisi delle urine non si può stabilire con certezza la sua origine, una proteinuria persistente, di entità da modica a elevata, in assenza di ematuria o di piuria, indica una glomerulopatia generalizzata. La proteinuria glomerulare può esitare in ipoalbuminemia.
La proteinuria glomerulare può essere ulteriormente distinta in selettiva e non selettiva.
Fig. n. 6: proteinuria glomerulare selettiva in seguito a lesioni limitate della membrana basale glomerulare si ha passaggio di proteine di medio peso molecolare; quelle ad alto peso molecolare, invece, non riescono ad attraversare la membrana glomerulare.
La proteinuria glomerulare selettiva(10) (Fig. n. 6) può essere legata a
glomerulopatie di grado da lieve a moderato. I minimi danni a carico delle pareti dei capillari glomerulari consentono il passaggio di proteine plasmatiche con peso molecolare inferiore a 70.000-90.000 Da come
l’albumina (p.m. 69.000) e le transferrine ( p.m. 90.000).
Nella proteinuria glomerulare non selettiva, il filtro glomerulare lascia passare anche strutture più voluminose come le IgG (p.m.
160.000) ed a volte anche le α 2 macroglobuline (p.m. 820.000)(10) .
(Fig. n. 7)
Fig. n. 7: proteinuria glomerulare non
selettiva: in caso di danni più severi della membrana basale glomerulare
anche le proteine ad alto peso molecolare riescono ad attraversarla.
La proteinuria deriva dall’incapacità del tubulo a riassorbire per intero tali strutture proteiche, come nella sindrome nefrosica.
La proteinuria post-renale può essere il risultato delle normali secrezioni genitali, si può verificare, però, anche in seguito al danno dell’epitelio delle vie urogenitali causato da flogosi, neoplasie, ischemia o traumi(10) . (Fig. n. 8)
Solitamente è possibile differenziare la proteinuria post-renale da quella glomerulare, valutando i segni clinici ed il sedimento urinario. La proteinuria post-renale è spesso associata a leucocitaria o eritrocituria o ad entrambe.
Fig. n. 8: proteinuria postrenale: le proteine presenti nelle urine, in questo caso, non hanno attraversato il nefrone ma sono pervenute in un secondo momento, provenendo dalle basse vie urinarie o dalle vie genitali.
La proteinuria tubulare è caratterizzata dall’escrezione di proteine plasmatiche a basso peso molecolare (da 1.500 fino a 45.000 Da), provocata da un riassorbimento difettoso da parte dei tubuli prossimali(10) . (Fig. n. 9)
Fig. n. 9: proteinuria tubulare: in questo caso il glomerulo è intatto per cui non passano le proteine a medio e ad alto peso molecolare. Quelle a basso peso molecolare, a causa di danni delle cellule tubulari non vengono riassorbite e quindi sono eliminate con le urine.
La proteinuria tubulare può essere completa, coinvolgendo tutte le proteine di peso inferiore a 67.000 Da, o incompleta, che determina la comparsa nelle urine di proteine tra 40.000 e 67.000 Da(10) .
L’elettroforesi proteica può evidenziare bande α e β prominenti, caratteristiche della proteinuria tubulare. Nell’uomo le proteine escrete
comprendono solitamente le β2 microglobuline, il lisozima, le α-
microglobuline e le glicoproteine α-acide oltre a molti aminoacidi. Questa forma di proteinuria è tipicamente lieve e può non essere rilevata con le analisi qualitative di controllo. Nei cani sono segnalate cause di proteinuria tubulare ereditarie (per esempio la sindrome di Fanconi) ed acquisite ( per esempio intossicazione da gentamicina). Le patologie tubulari non sono responsabili di ipoalbuminemia.
Esiste anche la proteinuria mista, in cui vi sono aspetti comuni sia alla varietà glomerulare che a quella tubulare. Sono presenti proteine con basso, medio e alto peso molecolare contemporaneamente. Si riscontra anche nella sindrome nefrosica, a causa dei danni tubulari per il protratto sovraccarico subito dall’epitelio tubulare di proteine filtrate in eccesso a livello glomerulare.
Questa forma può essere l’evoluzione sia di una forma glomerulare che di una forma tubulare ed è il pattern di più comune riscontro. La maggior parte dei pazienti con insufficienza renale, infatti, ha un tracciato di questo tipo.