CONFRONTO TRA PAZIENTI CON ETA’ ≤25 E >

E’ stato possibile stratificare il campione dei pazienti con IPG giovanile in due sottogruppi con età ≤ a 25 anni (31 pazienti 20%) e >25 aa (123 pazienti 80%). Nel gruppo totale i pazienti con ≤ a 25 anni avevano una calcemia corretta per albumina superiore rispetto ai >25 anni (11.07±1.48 mg/dl, p=0.024) ed uno Z score al terzo distale del radio più basso (-1.513 vs -0.712 p=0.009), mentre non c’era differenza statisticamente significativa per il PTH (97.77±47.04 vs 110.90±44.46, p=0.16). Questo trend veniva mantenuto anche suddividendo ulteriormente i pazienti in familiari e sporadici, anche se non in modo statisticamente significativo, a fronte comunque di una numerosità esigua per ciascuno dei quattro gruppi (F ≤ 25 aa, S ≤ 25 aa, F >25 aa, S >25 aa, dati non mostrati).

La distribuzione per sesso nei due gruppi risultava diversa, poichè il rapporto femmine su maschi nei pazienti più grandi era sovrapponibile a quello della popolazione generale (>25 anni F:M=3.9:1), mentre nei

ragazzi più giovani, maschi e femmine risultavano più bilanciati (<25 anni F:M=1.4:1).

Per quanto riguarda il follow-up, il calo medio del calcio ione dopo la PTx ed il calo medio del PTH dopo la PTx, mostravano un andamento uguale nel gruppo ≤ a 25 anni ed in quello >25 anni (delta calcio ione -0.23±0.2 mg/dl vs -0.22±0.26 mg/dl, p=0.6; delta PTH -55.11±57.47 vs - 140.54±222, p=0.2)

V

VII--DDIISSCCUUSSSSIIOONNEE

L’Iperparatiroidismo Primario è una malattia poco comune negli adolescenti e nei giovani adulti ed il nostro studio si inserisce in un panorama in letteratura piuttosto scarno. In effetti gli studi che abbiano valutato in modo completo tutti gli aspetti dell’Iperparatiroidismo Primario Giovanile sono pochi ed eterogenei, anche in considerazione dell’assenza di un cut-off di età standardizzato, che definisca la malattia del giovane. Dalla revisione della letteratura emerge inoltre che la maggior parte degli studi hanno valutato: i) popolazioni di pazienti poco numerose con un massimo di 53 pazienti descritti da Allo et al (26) nel 1982 e più recentemente 52 pazienti descritti da Kollars et al nel 2005 (27) ii) popolazioni miste di pazienti sporadici e familiari e solo in alcuni casi hanno separato i due gruppi confrontandone le caratteristiche, iii) casistiche retrospettive su database chirurgici, tralasciando in questo modo quei pazienti sottoposti per varie ragioni solo a follow-up .

Le novità di questo studio sono dunque rappresentate dal disegno prospettico, dalla numerosità campionaria e dal confronto tra la popolazione giovanile sporadica con quella familiare.

L’incidenza reale dell’Iperparatiroidismo Primario Giovanile non è ancora nota, dal momento che tutti gli studi sottolineano il limite della rarità delle indagini biochimiche routinarie, tra cui la calcemia, nei pazienti giovani. Nel nostro studio in 91 pazienti tra familiari e sporadici la diagnosi è stata occasionale, ovvero non guidata dalla sintomatologia specifica. Anche non

considerando i pazienti con MEN1 e FIHP, nei quali il rilievo di ipercalcemia è stato guidato dallo screening di familiari affetti, in 68 casi sporadici e familiari il rilievo di calcemia è avvenuto a seguito di altre indagini di routine effettuate per altri motivi. Pertanto, anche per l’Iperparatiroidismo Primario Giovanile come per l’adulto, è probabile che l’incidenza sia destinata ad aumentare con il dosaggio routinario della calcemia, in una fascia di popolazione giovanile.

Alcuni studi in letteratura documentano come l’Iperparatiroidismo Primario Giovanile sia più frequente nel sesso maschile rispetto a quello femminile, anche se c’è grande variabilità nell’entità del rapporto tra i due generi. In particolare per Allo et al. il rapporto sarebbe M:F=1.4:1, Bhadada et al descrive un rapporto di M:F=1.3:1, Cronin et al M:F=1.7:1, Hsu et al 1.3:1; è da considerare tuttavia che le popolazioni prese in considerazione da questi studi erano quelle più giovani in assoluto, con una età media sempre ≤18-20 anni (28) (Figura 14)

Figura 14: Distribuzione per sesso nei lavori presenti in letteratura sull’Iperparatiroidismo Primario del giovane. Adattata da Roizen J, Levine A. - Review article - Journal of Chinese Medical Association - 2012

I nostri risultati indicano invece, similmente a quanto osservato da Kandil et al (18) e da altri autori (Shah (29), Kollars (27), Loh (30), che nei pazienti con età ≤ 40 anni è il sesso femminile quello maggiormente

dell’Iperparatiroidismo Primario dell’ adulto. Quando tuttavia consideriamo separatamente sporadico e familiare, il rapporto viene mantenuto nei pazienti sporadici (F:M=3.6:1), ma si riduce nella popolazione familiare (F:M=1.6:1). La distribuzione tra femmine e maschi è inoltre più simile anche quando consideriamo solo la quota più giovane dei nostri pazienti (sotto 25 anni F:M=1.4:1).

Mentre i primi studi condotti sull’Iperparatiroidismo Primario Giovanile avevano evidenziato una più bassa incidenza di nefrolitiasi rispetto agli adulti (Bjernulf, Shah (29), tutti gli studi più recenti sono concordi nel descrivere la malattia del giovane come una forma più aggressiva e più spesso sintomatica rispetto a quella dell’adulto. Non è ancora chiaro tuttavia se questa evidenza sia legata al fatto che l’Iperparatiroidismo Primario Giovanile sia una malattia diversa rispetto a quella dell’adulto o al fatto che venga diagnosticata solo quando sintomatica. In ogni caso la percentuale di pazienti con litiasi renale sintomatica è elevata in tutte le casistiche: Allo et al (29) riporta il 67% di pazienti sintomatici con 51% di coliche renali; tutti i 14 adolescenti dello studio di Bhadada et al (31) erano sintomatici al momento della diagnosi con coliche renali recidivanti e pancreatite in alcuni casi; dei 25 pazienti descritti da Durkin (32) il 20% presentava astenia e dolori addominali, il 28% litiasi sintomatica ed il 16% sperimentava una crisi ipercalcemica; il 77% dei pazienti di Hsu et al (23) aveva almeno un sintomo al momento della diagnosi ed infine nella casistica sporadica di George et al (33) l’86.7% dei pazienti era

sintomatico. I nostri risultati sono allineati ai dati della letteratura più recente, in quanto anche nella nostra popolazione sporadica il 69% dei pazienti presenta litiasi renale sintomatica. Anche nella popolazione familiare, che pure più spesso viene identificata nell’ambito dello screening dei familiari affetti e quindi in assenza di sintomatologia, la percentuale di litiasi renale sintomatica è il 35.7%. I dolori ossei e le fratture sono invece sintomi più frequenti nella popolazione adulta rispetto a quella giovanile; infatti anche nel nostro campione solo il 4.48% dei pazienti sporadici aveva fratture da fragilità e dolori ossei. Gli altri sintomi aspecifici come astenia, depressione, cefalea, poliuria, polidipsia, nausea, irritabilità sono risultati estremamente frequenti nel campione da noi osservato (circa 95%), in accordo con i dati della letteratura. Questa evidenza ci suggerisce che in un paziente giovane, in presenza di questa sintomatologia e dopo aver escluso altre cause più comuni, è giustificato eseguire il dosaggio della calcemia e del PTH.

Nella nostra popolazione sono state descritte inoltre le altre patologie associate non correlate all’Iperparatiroidismo o alla MEN1: sono da segnalare le lesioni epatiche prevalentemente cistiche che sono state riscontrate sia nei pazienti sporadici che nei familiari e l’associazione con la patologia tiroidea, prevalentemente benigna. Sarebbe opportuno avere una casistica più ampia valutare se questa associazione sia casuale o abbia un ruolo causale nell’ Iperparatiroidismo Primario Giovanile.

Per quanto riguarda i dati biochimici e densitometrici, nel nostro studio abbiamo analizzato le differenze tra la popolazione sporadica giovanile e quella familiare. In letteratura è noto che nell’Iperparatiroidismo Primario dell’adulto i pazienti sporadici ed i pazienti familiari hanno caratteristiche diverse nella presentazione della malattia. In uno studio di Eller-Vainicher et al (34) del 2008 ad esempio, venivano posti a confronto 469 pazienti con Iperparatiroidismo Primario Sporadico e 64 con MEN1, seguiti prospetticamente per 3 anni, in tre centri di riferimento. In questo studio i pazienti con MEN1 risultavano più giovani, mostravano livelli di fosforemia più bassi, PTH più basso e livelli di BMD inferiori sia a livello vertebrale che a livello del femore, mostrando dunque una malattia più grave come coinvolgimento osseo, a dispetto di una presentazione biochimica più lieve. Secondo i nostri dati, nella popolazione giovanile queste differenze non sono presenti, in quanto il confronto tra le due popolazioni non mette in evidenza differenze statisticamente significative nei livelli di calcemia, calcio ionizzato, fosforo, osteocalcina, fosfatasi alcalina ossea, calciuria e PTH. Anche per quanto riguarda la malattia ossea, le due popolazioni appaiono sovrapponibili, tranne per l’interessamento del terzo distale del radio dove lo Z score dei pazienti familiari è più basso rispetto ai pazienti sporadici. E’ da sottolineare comunque che gli studi sull’adulto che confrontano familiari e sporadici prendono in considerazioni popolazioni che non sono puramente “adulte”, poiché nel gruppo MEN1 sono inseriti anche pazienti giovani, come nello studio sopra citato, in cui il range di età

dei pazienti con MEN1 andava dai 17 ai 20 anni. In ogni caso questa differenza rispetto alla letteratura dell’adulto, potrebbe essere a favore dell’ipotesi che l’Iperparatiroidismo Primario Giovanile sia una malattia con caratteristiche diverse da quella dell’adulto, anche se sarà necessario un confronto diretto, prospettico, con una popolazione adulta di controllo. Un altro dato interssante che emerge da questo studio è la distribuzione del tipo istologico: nella popolazione sporadica la malattia è dovuta nella maggior parte dei casi ad un adenoma singolo, mentre nelle forme familiari ad iperplasia delle paratiroidi. Questi dati sono conformi ai dati dell’adulto e si allineano alle evidenze della letteratura giovanile. Infatti nella popolazione puramente sporadica di Shah et al (29) l’istologico era per tutti adenoma singolo a cellule principali, mentre nei pazienti descritti da Durkin (32) et al l’Iperparatiroidismo Primario Sporadico era dovuto ad un adenoma singolo nel 100% dei ragazzi sotto 18 anni e nel 64% dei ragazzi tra 18 e 25 anni e le forme familiari erano sempre sostenute da un’iperplasia delle paratiroidi. Queste considerazioni possono avere ricadute pratiche interessanti per quanto riguarda l’indicazione al tipo di paratiroidectomia: sulla base di questi dati, nei giovani senza evidente storia familiare di Iperparatiroidismo Primario non è indicata l’esplorazione chirurgica, visto che la malattia è in genere sostenuta da un adenoma singolo paratiroideo. Una paratiroidectomia mirata nei pazienti giovani è anche più importante rispetto all’adulto, in considerazione del più alto tasso di complicanze, descritto in letteratura, come ipoparatiroidismo

permanente e lesione dei nervi laringei, probabilmente per le dimensioni più ridotte delle strutture del collo.

Da segnalare inoltre che nella nostra casistica sono riportati due casi di carcinoma paratiroideo, che rappresentano l’1,3% del totale e pertanto riflettono l’incidenza stimata di questa rara forma di Iperparatiroidismo Primario.

Un altro dato che emerge dai nostri risultati è che l’Iperpratiroidismo Primario Giovanile sembra presentare un più alto tasso di persistenza/recidiva, rispetto ai dati della letteratura dell’adulto. Nelle forme familiari la percentuale si attesta intorno al 53%, che è abbastanza simile a quella dell’adulto, ma nello sporadico si evidenzia un tasso di persistenza/recidiva abbastanza alto pari al 15%, solo in un caso giustificato da una cervicotomia bianca. Un altro lavoro del 1999 di Harman et al, che valutava una popolazione di 33 pazienti con Iperaparatiroidismo Primario Giovanile Sporadico, evidenziava una percentuale di persistenza/recidiva nel 15% dei pazienti (5 pazienti) dei quali due sottoposti a cervicotomia bianca e gli altri effettivamente recidivati dopo l’asportazione di un adenoma “apparentemente singolo”

(17).

Per quanto riguarda infine la gravità della malattia paratiroidea, un ultimo dato che emerge dal nostro studio è la diversa distribuzione tra maschi e femmine, dal momento che sia nella popolazione sporadica che in quella familiare i maschi presentavano una malattia più grave sia dal punto di

vista biochimico che sensitometrico. Pochi lavori hanno valutato quest’aspetto di distribuzione tra i generi della malattia, con dati contrastanti. Tuttavia Shah et al nello studio del 2012, evidenziavano una malattia più sintomatica nei maschi rispetto alle femmine con una maggiore frequenza di litiasi e di pancreatite (p=0.05), anche a fronte di assenza di differenze significative della calcemia tra i due gruppi. La causa di questa differenza non è nota, ma un’ipotesi potrebbe essere un ruolo protettivo sul metabolismo fosfo-calcico degli estrogeni nella popolazione femminile giovane.

V

VIIII-- CCOONNCCLLUUSSIIOONNII

L’Iperparatiroidismo Primario Giovanile sembrerebbe essere una malattia più frequente rispetto a quanto osservato in letteratura, soprattutto considerando anche i casi asintomatici, rilevati occasionalmente. Nella forma sporadica ha una distribuzione per sesso nettamente a favore del sesso femminile, con un rapporto più bilanciato tra i sessi nella forma familiare e nel gruppo dei pazienti più giovani. E’ da notare tuttavia che, anche se più rara nel sesso maschile, la malattia appare in questo gruppo più grave dal punto di vista biochimico e densitometrico.

Rispetto all’adulto, si confermano i dati della letteratura che vedono l’Iperparatiroidismo Primario Giovanile come una malattia più spesso sintomatica, con sintomo dominante la colica renale.

Nel confronto fra la forma giovanile sporadica e quella familiare non ci sono differenze significative, al contrario di quello che accade nell’adulto; questo dato potrebbe essere a favore dell’ipotesi che la malattia del giovane sia diversa da quella dell’adulto. L’istologia dominante nella forma familiare è l’iperplasia multighiandolare, mentre in quella sporadica è l’adenoma singolo; pertanto in quest’ultimo gruppo l’intervento chirurgico mini-invasivo è da preferire per evitare le complicanze, che sono più frequenti nel giovane/adolescente. Infine, per quanto riguarda il follow-up, è necessario prestare attenzione anche ai pazienti con malattia sporadica,

poiché è stato rilevato un tasso di persistenza/recidiva superiore a quello evidenziato in letteratura nella forma dell’adulto.

B

BIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIAA

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RIINNGGRRAAZZIIAAMMEENNTTII

Questo traguardo giunge alla fine di una lunga avventura, nella quale si sono intrecciate la passione per la scienza e per i complessi ma così affascinanti meccanismi ormonali e la crescita come medico, tra soddisfazioni scintillanti e dolorosi punti messi a segno dalla vita. Per tutto questo, grazie in primis ai tanti pazienti seguiti in questi anni.

Un grazie speciale al mio Prof! Prof. Marcocci grazie per avermi insegnato il “mestiere” ed il rigore scientifico, per avermi responsabilizzata, per le occasioni scientifiche uniche ed il sorriso al momento giusto. A Filo un grazie di cuore per essere stata una maestra eccezionale, per avermi dato fiducia e per i momenti bellissimi condivisi insieme tra le cascate del Niagara e la sirenetta di Copenaghen.

Grazie al Prof. Vitti che porta avanti questa enorme macchina chiamata Endocrinologia con il binomio eccellenza ed allegria; un affettuoso pensiero al Prof. Pinchera, “big bang” di tutto questo.

Ringrazierò sempre la mia meravigliosa famiglia per la forza straordinaria di sbaragliare tutte le difficoltà ed essere sempre la mia monolitica ancora, grazie a Mamma, Papà, Andrea e Chiara, che sono la mia gioia più grande.

Grazie a Giovanni che è entrato nella mia vita come un vortice di allegria, amore e di felicità e che ha mi ha dato la consapevolezza che, insieme a lui, “il bello deve ancora venire”.

Grazie a Elena e alla “mia sore”, compagne di viaggio oltre che di casa, tra profumi esotici di “curry”, risate, torte sopraffine ed inderogabili regole domestiche.

Grazie a Maria Giovanna, sorella da sempre. Grazie a Federico, il mio “cogno” adorato. Grazie alle mitiche “Bratz” (Eleonora, Ilaria e Valentina per i pochi che non lo sapessero!) delle ore scatenate e spensierate, grazie agli amici dall’altra parte del mondo eppure magicamente qui, grazie a tutti i “Guagnanos”, la mia seconda famiglia, grazie a tutti gli amici e colleghi con i quali sono cresciuta in questi anni.

Infine un ringraziamento al Dott. Miccoli che ha curato la statistica di questa tesi e alla Dott. ssa Cacciatore, ormai la nostra “Federichina”, che con tanto impegno, mi ha aiutata a raccogliere i dati per questa tesi.

And last but not least....Un augurio agli altri 3 dei “fantastici 4”, perchè abbiano una carriera luminosa e, permettetemi, in particolare alla “mia” Eleonora, che realizzi tutto quello che desidera di più!