IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO GIOVANILE FAMILIARE (F IPG)

I pazienti con Iperparatiroidismo Primario Familiare erano 42 in totale distinti in 11 FHIP (26.2%) e 31 MEN1 (73.8%). Erano suddivisi in 26 femmine (61.9%) e 16 maschi (38.1%), con un rapporto F:M=1.6:1 (Fig.9) L’età media alla diagnosi era 29±8.44 anni.

Figura 9: distribuzione tra MEN1 e FIHP e tra maschi e femmine nei pazienti con F- IPG

In 15 pazienti (35.7%) la diagnosi veniva effettuata a causa della litiasi renale sintomatica (coliche renali), in 20 pazienti (47.6%) la diagnosi veniva effettuata nell’ambito dello screening di familiari affetti da MEN1, nei restanti 7 (16.7%) il rilievo di ipercalcemia era occasionale nell’ambito di esami ematochimici eseguiti per altri motivi. Sei pazienti presentavano sintomi neuropsichici aspecifici e 7 pazienti avevano il rilievo anamnestico di osteoporosi/fratture da fragilità. La valutazione delle altre patologie

associate di rilievo, evidenziava: un caso di melanoma maligno dorso- lombare, 5 casi di lesioni epatiche tra cui 2 emangiomi, 1 displasia cistica del fegato, un amartoma cistico del fegato, 1 microlesioni di ndd, 1 caso di concomitante Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS), 1 caso di diatesi trombofilica su base autoimmune, 1 emangioma orbitario, 7 casi di tireopatia (tra cui 2 di carcinoma papillare) (Fig.10)

Figura 10: patologie associate nei pazienti con F-IPG

I dati biochimici dei pazienti con F-IPG, registrati al momento della diagnosi, sono riportati nella Tabella n. 8

Tabella 8: dati biochimici al momento della diagnosi nei pazienti con F-IPG

I dati densitometrici dei pazienti con F-IPG, registrati al momento della diagnosi, sono riportati nella Tabella n.9

Tabella 9: dati densitometrici al momento della diagnosi dei pazienti con F-IPG

eseguito al momento della diagnosi ed al momento dell’ultima valutazione: il dosaggio dei marcatori neuroendocrini, il dosaggio della calcitonina, la valutazione della funzione ipofisaria che risultavano negativi. Nei pazienti più giovani veniva eseguita inoltre ecografia addome/TC addome con e senza mdc del pancreas e RM ipofisi con e senza mdc, che erano negativi fino al momento dell’ultima valutazione del follow-up.

Nei pazienti con MEN1 (n=31): 8 pazienti presentavano lipomi, 1 paziente angiomi del volto, 1 paziente dermatofibrosi multipla, 1 paziente leiomioma gastrico (Figura 11)

Figura 11: lesioni cutanee nei pazienti con MEN1

Per quanto riguarda lo studio dell’ipofisi, erano presenti 5 casi di macroadenoma ipofisario di cui 3 non secernente, 1 macroprolattinoma, un macroadenoma a secrezione di GH+PRL; 8 microadenomi ipofisari di cui 3 secernenti PRL. L’età media di presentazione era 33.33±8.35 anni, 6 pazienti effettuavano terapia medica con cabergolina o bromocriptina e

all’ultima osservazione si evidenziavano 2 remissioni mentre gli altri casi erano stazionari (Figura 12)

Figura 12: tipologia di lesioni ipofisarie nei pazienti con MEN1

Per quanto riguarda le lesioni neuroendocrine: 19 pazienti (61.29%) presentavano lesioni singole o multiple del pancreas non secernenti evidenziate per lo più con la TC addome con e senza mdc, 2 (6.45%) pazienti presentavano un tumore neuroendocrino ben differenziato del polmone, 2 (6.45%) gastrinomi di cui uno multifocale, 1 (3.22%) insulinoma, 1 (3.22%) carcinoma neuroendocrino pancreatico ben differenziato, 1 (3.22%) glucagonoma, mentre 5 pazienti (16.15%) non presentavano lesioni neuroendocrine al momento dell’ultimo follow-up

(Figura 13). L’età media di presentazione era 29.79±8.81, 6 pazienti

analoghi della somatostatina e 1 paziente era trattato con terapia radiometabolica con 177Lu-DOTATE 4 cicli (381 mCi in totale) e successivamente con 90Y-DOTATOC (3 cicli, 125 mCi in totale). Al momento dell’ultima valutazione del follow-up in 5 casi le lesioni pancreatiche risultavano lievemente aumentate di volume e si verificavano 2 recidive dopo terapia chirurgica.

Figura 13: distribuzione delle lesioni neuroendocrine nei pazienti con MEN1

Stratificazione per maschi e femmine

Stratificando il campione per maschi (n=16) e femmine (n=26) , si osservava che i maschi presentavano una calcemia significativamente più elevata, anche quando corretta per albumina, (p=0.015) rispetto alle femmine ed uno Z score del terzo distale del radio significativamente più basso rispetto alle femmine (p=0.002). Le due popolazioni non erano statisticamente diverse invece per gli altri parametri biochimici e densitometrici, anche se anche a livello dello Z score della colonna era

evidente un trend peggiorativo nei maschi rispetto alle femmine (maschi – 1.67±1.184 vs femmine -0.912±1.209 con p=0.595).

Correlazioni nel gruppo FPHPT

Eseguendo una matrice di correlazione tra tutte le variabili valutate in questo studio, era possibile evidenziare che:

- l’età nel gruppo dei pazienti con Iperparatiroidismo Familiare non è correlata in modo statisticamente significativo alla gravità di malattia considerando gli indici biochimici di malattia; l’unica correlazione significativa valida è con il PTH, secondo una distribuzione lontana tuttavia da una retta lineare (Tab. 10 A)

- l’età nel gruppo dei pazienti con Iperparatiroidismo Sporadico non è correlata in modo statisticamente significativo alla gravità di malattia considerando i valori densitometrici sui tre siti scheletrici

(Tab.10 B)

- la calcemia totale è correlata in modo statisticamente significativo con il PTH (p=0.006), con lo Z score della colonna (p<0.001), con lo Z score del collo del femore (p<0.001), con lo Z score del terzo distale del radio (p = 0.034) (Tab 10 A e B)

- il PTH è correlato in modo statisticamente significativo con la calcemia totale (p=0.006), ma non con lo Z score della colonna (p=0.607), con lo Z score del collo del femore (p=0.321) e con lo Z score del terzo distale del radio (0.809) (Tab 10 AeB)

A

B

Tabella 10 A e B: matrice di correlazioni tra le variabili età, indici biochimici di malattia ed indici densitometrici nei pazienti con F-IPG

Pazienti sottoposti a PTX

Pazienti con MEN1 (n=31): di questi pazienti 19 sono stati sottoposti ad

intervento chirurgico di PTX. L’esame istologico evidenziava 4 (21%) adenomi a cellule principali e 15 (79%) iperplasia delle paratiroidi (in pazienti sottoposti a PTX subtotale paratiroidea).

Dei 19 pazienti sottoposti ad intervento chirurgico 17 proseguivano il follow-up presso il nostro Centro (mediana del follow-up 2 anni). In questi pazienti il calcio ionizzato si riduceva in modo statisticamente significativo da 1.56±0.12 mmol/l, prima della PTx, a 1.36±0.17 mmol/l (p value= 0.003) al momento dell’ultima valutazione dopo la PTx. Il PTH si riduceva in modo statisticamente significativo da 145.94±62.27 pg/ml pre PTx a 72.82±62.35 pg/ml (p value = 0.001) al momento dell’ultimo follow-up. In

ionizzato e di PTH superiori alla norma (rispettivamente Ca++ 1.46±0.14 mmol/l e PTH 101.2±65.45), al momento dell’ultima valutazione. Dei pazienti con persistenza/recidiva di malattia, 3 (30%) presentavano all’istologia un adenoma singolo e 7 (70%) iperplasia ghiandolare.

Pazienti con FIHP (n=11): di questi 8 sono stati sottoposti a PTX. L’esame

istologico evidenziava in 4 (50%) casi iperplasia delle paratiroidi, in 3 (37.5%) casi adenoma a cellule principali, in 1 caso (12.5%) veniva eseguita una cervicotomia bianca senza asportazione di tessuto paratiroideo. Nei pazienti sottoposti a PTX si verificava un calo del Ca++ statisticamente significativo da 1.5±0.25 prima della PTx a 1.33±0.19 (p= 0.066) al momento dell’ultimo follow-up ed un calo del PTH statisticamente significativo da 114.25±46.62 pg/ml a 63.5±33.82. In 3 pazienti si verificava una persistenza/recidiva di malattia, in particolare 2 femmine ed 1 maschio sottoposti ad intervento per 1 adenoma, 1 iperplasia e la cervicotomia bianca.

Pazienti non sottoposti a PTX

15 pazienti con FPHPT non venivano sottoposti ad intervento chirurgico di PTX (12 con MEN1 e 3 con FIHP) per rifiuto del paziente oppure l’intervento veniva procrastinato considerando la lievità della malattia e l’alto tasso di recidiva/persistenza di malattia che è presente nei pazienti con PHPT familiare. Questi pazienti avevano in effetti una malattia iniziale lieve, ma al momento dell’ultima valutazione in follow-up si osservava un peggioramento statisticamente significativo dei livelli di calcemia totale

(10.3±0.7 vs 10.6±0.4 mg/dl p=0.09) con livelli di PTH sostanzialmente stabili (69.87±35.2 vs 65.8±15.8 pg/ml p=0.7).

Alberi genealogici ed analisi genetica:

Nella Tabella 11 sono riportati i risultati dell’analisi genetica nei pazienti con MEN1.

Tabella 11: mutazioni del gene MEN1 riscontrate nei 31 pazienti con Sindrome MEN1 (WT = wild tipe)

Nella Tabella 12 sono riportati i risultati dell’analisi genetica nei pazienti con FIHP.

Tabella 12: mutazioni dei geni MEN1, CDC73 (HRPT2), CDKN1B, AIP riscontrate negli 11 pazienti con FIHP (WT = wild tipe)