DANNO ED EGPA: PREVALENZA E FATTORI DI RISCHIO

Per quanto riguarda la prevalenza del danno globale, esso è stato valutato mediante il VDI. Il VDI all’ultima visita aveva un valore medio di 5.06 ± 2.86 ed un range compreso fra 0 e 13. La maggior parte dei pazienti hanno riportato danni permanenti, di fatto solo 3 pazienti avevano un VDI = 0. Il danno globale è stato poi ulteriormente scorporato in due componenti al fine di avere una visione più definita del danno legato al trattamento terapeutico e del danno da malattia. Il valore del VDI da danno iatrogeno è risultato 1.76 ± 1.58, con valore massimo di 6. Il VDI legato alla malattia aveva un valore medio di 3.30 ± 1.75, con un valore massimo di 8. I dettagli delle sequele sono rappresentati nella tabella 9.

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Caratteristiche cliniche di danno Frequenza no. (%)

Osteoporosi 33 (49.3%) Fratture spontanee 7 (10.7%) Necrosi avascolare 1 (1.5%) Cataratta 16 (23.9%) Glaucoma 1 (1.5%) Neoplasie 4 (6%) Ipertensione arteriosa 17 (25.4%) Diabete 8 (11.9%) Obesità 8 (11.9%) Insufficienza gonadica 2 (3%) Cistite emorragica 1 (1.5%) Alopecia 6 (9%) Dislipidemia 42 (62.7%) Ipogammaglobulinemia 11 (16.4%) Episodi infettivi maggiori 13 (19.4%) Danno otorinolaringoiatrico 27 (40.3%) Danno oculare 27 (40.3%) Danno cutaneo 22 (32.8%) Asma cronico 29 (43.3%) Danno polmonare 21 (31.3%) Ipertensione polmonare 6 (9%) Bronchiectasie 24 (35,8%) Trombosi venosa 10 (14.9%) Danno cardiaco 24 (35.8%) Danno renale 7 (10.4%) Danno neuropsichiartico 16 (23.9%) Danno neuropatico 32 (47.8%) Ictus/ ischemia cerebrale transitoria 2 (3%) Resezione intestinale 7 (10.4%)

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Tabella 9: prevalenza delle manifestazioni di danno globale nei 67 pazienti affetti

da EGPA.

Le più frequenti manifestazioni di danno da malattia erano la neuropatia periferica (47.8%), l’asma cronico (43.3%), la rinite cronica e la sinusite cronica (40.3%). Le più comuni manifestazioni di danno iatrogeno erano invece la dislipidemia (62.7%), l’osteoporosi (49.3%), l’ipertensione arteriosa (25.4%) e la cataratta (23.9%). L’entità del danno globale, calcolata tramite il VDI all’ultima visita, è correlata in maniera diretta con la durata della malattia (p value = 0.000; R =0.461). È stata inoltre individuata un’associazione fra il danno e l’attività di malattia. Pertanto, il VDI all’ultima visita sembra correlato sia al BVAS medio massimo maturato dal paziente nel corso della malattia (p value = 0.017; R = 0.291), sia al BVAS all’ultima visita (p value = 0.000; R = 0.442), il che induce a pensare che i soggetti affetti da forme di malattia difficilmente controllabili siano più inclini a sviluppare danni permanenti. Il danno globale è inoltre correlato alla presenza di comorbidità all’esordio (p value = 0.012; R = 0.304). In particolare, la presenza di una ridotta funzione renale al baseline, risulta anch’essa associata allo sviluppo di un danno maggiore (p value = 0.008; R = -0.329). Per quanto concerne il danno causato esclusivamente dalle manifestazioni di malattia, anch’esso risulta correlato significativamente alla durata di malattia (p value = 0.006; R = 0.335 ), al BVAS massimo (p value = 0.000; R = 0.451) e al BVAS all’ultima visita (p value = 0.001; R = 0.420). Emerge inoltre un’interessante correlazione con il FFS (p value = 0.044; R = 0.246), indice di severità di malattia.

La componente di danno legata esclusivamente al trattamento terapeutico (danno iatrogeno) è invece correlata all’età di insorgenza dell’asma (p value = 0.050; R = 0.242), all’età al momento della

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diagnosi (p value = 0.043; R = 0.248) e alla durata di malattia (p value =0.000; R = 0.418). Esiste inoltre una correlazione inversa con il valore massimo di eosinofilia ematica (p value = 0.015; R = -0.300) e con la funzione renale (p value = 0.003; R = -0.364). A differenza delle altre due componenti non esiste una correlazione significativa con la massima attività di malattia, ma sussiste solo con il valore del BVAS all’ultima visita (p value = 0.025; R = 0.282). Permane tuttavia l’associazione con l’indice di comorbidità all’esordio della malattia (p value = 0.004; R = 0.344). È interessante notare quanto lo sviluppo di recidive incida sulla comparsa di manifestazioni di danno. Esiste infatti una correlazione significativa fra le recidive e il danno globale (p value = 0.050; R = 0.194), il cui valore medio è di 6.19 ± 3.28 nei pazienti che presentano almeno un episodio di recidiva, e di 4.54 ± 2.53 per i soggetti che non hanno mai avuto recidive di malattia. Analogamente la comparsa di recidive risulta correlata al danno iatrogeno (p value = 0.026; R = 0.001) che ha un valore medio di 2.52 ± 1.99 nei pazienti con recidive e di 1.41 ± 1.24 nei soggetti che mantengono nel tempo una remissione completa di malattia. Il danno da malattia non appare tuttavia influenzato da episodi di recidiva; non sussiste infatti alcuna correlazione significativa e il valore medio del danno da EGPA nei soggetti che vanno incontro a recidive di malattia e che mantengono la malattia in fase di remissione è pari rispettivamente a 3.67 ± 1.77 e a 3.13 ± 1.73. È stata in seguito effettuata una stratificazione del danno, distinguendo i soggetti con un VDI ≥ 5, che viene considerato un danno significativo. Da quest’analisi è emerso che lo sviluppo di un danno importante è correlato con la durata di malattia (p value = 0.040; R = 0.166), il BVAS all’ultima visita (p value = 0.040; R = 0.004), una forma “grumbling” di malattia (p value = 0.049; R = 0.033) e la presenza di

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comorbidità all’esordio (p value = 0.013; R = 0.010) del follow-up. Non vi è invece alcuna relazione fra lo sviluppo del danno e la positività degli ANCA.

Per quanto concerne la valutazione della qualità di vita dei pazienti affetti da EGPA, a 25 pazienti è stato somministrato il questionario SF36. Dall’analisi dei risultati è stata evidenziata una correlazione inversa fra l’indice di salute fisica (ISF), il BVAS all’ultima visita (p value = 0.000; R = -0.719), il livello di controllo della sintomatologia asmatica (valutato con l’ACQ) (p value = 0.018; R = -0.538) e il VDI in tutte le sue componenti (p value = 0.006; R = -0.575). Per quanto riguarda l’indice di salute mentale, nessuna correlazione è emersa con il danno, l’attività e la severità di malattia, e le caratteristiche demografiche dei pazienti. Tuttavia l’indice di salute mentale presenta una correlazione inversa con il valore dello snot-22 (p value = 0.036; R = -0.468). La valutazione della limitazione nello svolgimento dell’attività lavorativa e delle attività quotidiane attribuibili allo stato di salute dei pazienti è stata effettuata attraverso il WPAI, il quale consta di quattro indici distinti volti a indagare in maniera specifica i livelli di assenteismo (il tempo di lavoro perso), presenteismo (ridotta efficienza sul lavoro), perdita della produttività lavorativa (limitazione sul lavoro totale, data dalla somma di assenteismo e presenteismo) e limitazione nello svolgimento delle attività quotidiane. I pazienti lavoratori erano 13/25 pazienti a cui è stato somministrato il questionario. Dall’analisi dei dati è emersa una correlazione significativa fra la limitazione allo svolgimento delle attività quotidiane e il livello di attività di malattia al termine del follow-up (p value = 0.004; R = 0.573). Essa correla con il VDI in tutte le sue componenti; in particolare con il VDI globale all’ultima visita (p value = 0.025; R = 0.467), il VDI dato dalla vasculite (p value = 0.050; R =

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0.412) e il VDI determinato dal trattamento farmacologico (p value = 0.023; R = 0.0472). È stata evidenziata un’ associazione con la sintomatologia asmatica valutata con l’ACQ (p value = 0.013; R = 0.501) e con la sintomatologia rinosinusitica calcolata con lo snot-22 (p value = 0.005; R = 0.551). La sintomatologia rinosinusitica risulta inoltre correlata sia alla ridotta efficienza sul lavoro (p value = 0.017; R =0.481) sia alla perdita della produttività lavorativa (p value = 0.004; R = 0.569). In particolare, per quanto concerne la perdita della produttività lavorativa è emersa una correlazione diretta con il BVAS all’ultima visita (p value = 0.013; R = 0.501). Le principali variabili di fequenza degli indici clinimetrici utilizzati nella nostra coorte di pazienti sono riportate nella tabella 10.

INDICI CLINIMETRICI MEDIA ± DS

ACQ 0.83 ± 0.969 Snot-22 20.50 ± 18.486 SF36 (ISF) 45.62 ± 8.841 SF36 (ISM) 43.56 ± 13.081 WPAI (absenteism) 7.88 ± 26.729 WPAI (presenteism) 14.58 ± 27.816 WPAI (work productivity loss) 26.99 ± 48.714 WPAI ( activity impairment) 34.17 ± 32.958

Tabella 10: variabili di frequenza dei principali indici clinimetrici valutati nella

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5. DISCUSSIONE

I risultati dello studio hanno permesso di analizzare le caratteristiche clinico-sierologiche e i dati di outcome di una popolazione di 67 pazienti affetti da EGPA e di compararli con quelli della letteratura, focalizzando l’attenzione in particolare sulla prevalenza del danno globale e le possibili correlazioni esistenti. Le manifestazioni cliniche presentate dai pazienti sono risultate in linea con quelle descritte in letteratura (15, 47, 82, 85, 88, 93). Per quanto concerne la relazione esistente fra il profilo anticorpale e le diverse manifestazioni cliniche, è stato possibile evidenziare una correlazione fra la negatività degli ANCA e la presenza di miocardite e di impegno gastroenterico; è emersa inoltre la tendenza alla correlazione fra ANCA e impegno vasculitico cutaneo. Risultati analoghi sono stati di recente descritti in altri studi (5, 6, 117, 154, 155). Nella nostra popolazione, probabilmente a causa del numero esiguo di pazienti che ha presentato un coinvolgimento renale, non è stata invece evidenziata una correlazione statisticamente significativa fra il profilo anticorpale e questa manifestazione clinica, come descritto in altre casistiche, anche se è evidente una maggiore frequenza di impegno renale nei soggetti ANCA positivi (13% vs 2.3%). In precedenti studi veniva inoltre evidenziata una correlazione fra la comparsa di mononeurite multipla e l’ANCA positività (5, 6, 117, 155); nel nostro studio, pur non essendoci una significatività statistica si osserva in ogni caso una tendenza analoga, essendo stata rilevata nel 34.8% dei soggetti ANCA positivi vs il 18.2% dei soggetti ANCA negativi. Dall’analisi dei dati sono inoltre emerse delle correlazioni che, per nostra conoscenza, non erano state precedentemente descritte in altri studi. I soggetti ANCA negativi hanno presentato più frequentemente gastroenterite eosinofila

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e perdita di peso. L’impegno oculare è risultato invece associato alla positività degli ANCA. Per quanto concerne l’outcome di malattia, lo status ANCA è risultato non correlato al raggiungimento della remissione clinica di malattia, come già sottolineato in altri studi (5, 6, 94, 117, 155). La EGPA viene abitualmente considerata una vasculite a prognosi favorevole, in confronto alle altre vasculiti sistemiche (106, 156). I dati di outcome riportati in precedenti studi hanno documentato per la EGPA un tasso di remissione di 90% (88), inclusi i soggetti con fattori prognostici negativi. Questi dati riflettono l’esperienza della nostra casistica dove il tasso di remissione globale è stato del 92.5%. Tuttavia, il 31.3% è andato incontro ad almeno un episodio di recidiva. Il tasso di recidiva nei pazienti affetti da EGPA risulta infatti tuttora elevato, attestandosi intorno al 25% (88, 117, 129 ) a 5 anni. I nostri risultati suggeriscono che la positività degli ANCA e l’impegno cutaneo siano associati con un maggiore rischio di recidiva. Simili risultati sono stati di recente ottenuti dal Gruppo di Studio Francese sulle Vasculiti in una coorte di 383 pazienti (155). È stata inoltre individuata un’associazione fra il rischio di recidiva e la durata di malattia; dati simili sono stati riportati anche dall’EULAR task force (129), che ha documentato un tasso di riacutizzazione che aumenta nel tempo passando dal 10%, al 15%, al 21%, rispettivamente a 1, 2 e 4 anni. Nella nostra popolazione è stato evidenziato come lo sviluppo di recidive risulti correlato anche alla neuropatia motoria (157).

Il tasso di sopravvivenza è in linea con i dati della letteratura che riportano delle percentuali variabili fra il 92-97% a 5 anni (117, 128, 129, 157).

Lo studio condotto ha permesso in particolare di analizzare le manifestazioni di danno globale nei soggetti affetti da EGPA. I nostri

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risultati, mostrano infatti la presenza di almeno una manifestazione di danno nel 95.5% dei pazienti. Il danno considerato in maniera globale è risultato associato ad una serie di fattori di rischio alcuni non modificabili ed altri potenzialmente modificabili. I soggetti più inclini a sviluppare danni permanenti sono soggetti che presentano una maggiore durata e attività di malattia. Essi pertanto, oltre ad avere una maggiore propensione a sviluppare danni da malattia, risultano esposti ai trattamenti farmacologici per periodi più lunghi e a dosaggi maggiori. È stato infatti già rilevato anche in altri studi (117, 157, 158), che un’importante quota del danno nella EGPA sia legata all’uso persistente di farmaci corticosteroidi e immunosoppressori. Dall’analisi dei dati sono emersi alcuni fattori che potrebbero essere utili nella pratica clinica per identificare i soggetti che già all’esordio della malattia sono più propensi a sviluppare nel tempo danni permanenti. La presenza di patologie concomitanti e una ridotta funzionalità renale al momento della diagnosi incidono significativamente sulla comparsa di future manifestazioni di danno. In particolare, le sequele legate alla vasculite si verificano più di frequente in soggetti in età avanzata e che hanno una maggiore severità di presentazione clinica della malattia (FFS > 0). L’impegno del sistema nervoso periferico, è risultato una delle sequele più frequenti, interessando il 47.8% dei pazienti. Questi risultati sono in linea con i dati della letteratura, che descrivono un coinvolgimento del sistema nervoso periferico nel 45-70% dei casi, essenzialmente con quadri di mononeurite multipla a carico delle strutture nervose dei quattro arti che possono esitare in danno neurologico permanente (117, 159). Un'altra manifestazione piuttosto frequente è stata l’asma cronico, ovvero una condizione persistente di malattia ostruttiva delle vie respiratorie in assenza di altre manifestazioni vasculitiche attive,

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che è stato riscontrato nel 43.3% dei pazienti, ed è apparso come una delle manifestazioni più influenti sull’utilizzo cronico di corticosteroidi e sul conseguente danno iatrogeno. Per quanto riguarda invece nello specifico la quota di danno legata al trattamento farmacologico, uno dei principali fattori predisponenti è la durata di esposizione ai farmaci; il danno è infatti associato all’età di insorgenza dell’asma, all’età di esordio della patologia, e alla durata del follow- up. È emersa inoltre un’associazione con la presenza di recidive, che è probabilmente legata alla necessità di aumentare la posologia dei farmaci per ottenere il controllo della patologia. Un’ipotesi analoga può essere avanzata per spiegare la correlazione trovata fra le forme “grumbing” di malattia e lo sviluppo di un danno di maggiore entità. La qualità di vita dei pazienti risulta notevolmente influenzata dalla comparsa di danni permanenti. Da un indagine diretta è infatti emerso che la presenza di sequele ha un forte impatto sullo svolgimento delle attività quotidiane dei pazienti. In particolare, una forte associazione è stata rilevata con un cattivo controllo della sintomatologia asmatica, che in condizioni croniche, risulta spesso invalidante. Per quanto concerne i risvolti psicologici della patologia, uno degli aspetti che è stato individuato per avere un effetto debilitante sull’emotività dei pazienti, è la cronicizzazione della patologia rinosinusitica, che influisce negativamente anche sullo svolgimento dell’attività lavorativa.

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6. CONCLUSIONI

Questo studio osservazionale di tipo cross-sectional ha valutato retrospettivamente le caratteristiche cliniche di una popolazione di 67 pazienti affetti da granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), verificando le potenziali correlazioni esistenti fra le manifestazioni di malattia, la presenza/assenza degli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (ANCA) e i dati di outcome.

I risultati ottenuti confermano che gli ANCA-MPO identificano differenti subsets clinici di malattia e risultano fortemente correlati al rischio di recidiva e all’impegno miocardico. Ulteriori associazioni identificate in questo studio relative ai differenti fenotipi clinici legati allo status ANCA, meritano di essere indagate ed approfondite in analisi successive. Dall’analisi dei nostri risultati sono emerse inoltre delle importanti correlazioni che potrebbero fornire utili indicazioni nell’inquadramento dell’outcome dei pazienti. Complessivamente, anche se la prognosi della EGPA è relativamente benigna, le manifestazioni di danno irreversibile sono molto frequenti, e condizionano negativamente la qualità di vita dei pazienti. Pertanto, sebbene notevoli passi avanti siano stati fatti nella comprensione e nel trattamento della EGPA, sono indubbiamente necessari ulteriori studi, al fine di identificare nuove e più efficaci strategie terapeutiche che consentano di limitare l’esposizione dei pazienti a farmaci potenzialmente tossici.

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