Diagnosi di PPC

La diagnosi di PPC può essere formulata sulla base di rilievi sia clinici sia biochimici sia strumentali.

Dal punto di vista clinico l’esame del bambino deve comprendere un’accurata anamnesi personale e familiare, la valutazione dei parametri auxologici e la quantificazione dello stadio puberale mediante l’utilizzo dei parametri di Tanner.

Attraverso l’anamnesi bisogna risalire all’età di comparsa dei primi segni di sviluppo puberale, la progressione di questi ultimi nel tempo e il pattern di crescita negli ultimi 6-12 mesi. E’ necessario interrogare i genitori sull’età di comparsa dei caratteri sessuali secondari e di ulteriori segni di pubertà come acne, sudorazione acre, erezione ed emissioni notturne nei bambini, perdite ematiche vaginali nella bambine [56].

Una familiarità può suggerire una forma di pubertà precoce centrale familiare o nel maschio una condizione di testotossicosi [1].

L’esame fisico deve includere l’altezza, il peso, la misura delle proporzioni fisiche e dello stadio puberale secondo Tanner.

Deve essere valutata l’età ossea, mediante una radiografia del polso e della mano non dominante. Nella pubertà precoce il metodo di Greulich e Pyle rimane quello generalmente più usato e probabilmente più adeguato seppur con le limitazioni metodologiche di utilizzare una metodica per la

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valutazione di soggetti normali ed applicata a condizioni patologiche [1]. Un valore di età ossea maggiore di 2 DS rispetto a quella cronologica è indicativa, insieme con gli altri dati clinici, di uno sviluppo puberale precoce; in particolare un rapporto EO/ES > di 1.0 è suggestivo per una forma di pubertà precoce a rapida evoluzione [48].

Un’ecografia pelvica e addominale è indicata in tutte le bambine per escludere la presenza di un tumore ovarico o surrenalico o la presenza di cisti ovariche. Secondariamente il rilievo ecografico delle dimensioni delle ovaie e dell’utero, la forma e lo spessore uterino, la struttura dell’ovaio (omogeneo o microcistico in epoca pre-puberale, multicistico o macrocistico/follicolare in bambine con pubertà precoce centrale), la presenza di endometrio, il rapporto fondo/cervice uterina, e la valutazione con Ecocolor-Doppler delle arterie uterine rappresentano parametri utili nella diagnosi differenziale tra pubertà precoce centrale, pubertà normale o telarca prematuro .

La valutazione ecografica può fornire alcune misurazioni utili al fine di discriminare forme di pubertà precoce da varianti di sviluppo normali. In particolare: a livello uterino la presenza di un eco endometriale, una lunghezza > 4 cm, con diametro trasverso > 1.5 cm o un volume > 2.0 cm, e un volume ovarico compreso tra 1-3 mL (calcolato secondo la formula: lunghezza x larghezza x altezza x 0.5233) in una bambina con telarca suggerisce una diagnosi di PPC.

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Nonostante l’accuratezza delle misurazioni, nessuno di questi parametri può essere valutato come diagnostico da solo, ma deve essere integrato con la valutazione clinica-auxologica e con la valutazione dell’assetto ormonale [57].

La valutazione ormonale deve includere la valutazione dell’asse ipotalamo- ipofisi-gonadi; il gold standard è rappresentato dal test di stimolo con GnRH (100 μg/m² i.v.) con la successiva determinazione di LH e FSH a vari intervalli di tempo [56]. Questo esame oltre a permettere la diagnosi definitiva di pubertà precoce centrale consente anche l’esclusione delle forme gonadotropino-indipendenti (periferiche). La risposta puberale al test prevede un aumento significativo di entrambi gli ormoni, in particolare un picco di LH nel range puberale (usualmente > 5ul/L con i metodi IRMA o ICMA), con una risposta predominante dell’LH sull’FSH [1, 58].

Negli ultimi anni, in parte grazie ai miglioramenti nelle tecniche di quantificazione dei livelli basali di gonadotropine, è insorto il dibattito sull’utilità della misurazione del livello basale di LH come unica metodica per porre diagnosi di PPC [53]. Si tratta di un metodo che dispone di una maggior sensibilità per la rilevazione di valori molto bassi, capace di discriminare differenze di addirittura 0,1 U/L. Tuttavia è stato riscontrata con questa metodica una maggior difficoltà nel distinguere pattern ormonali prepuberali da quelli puberali, soprattutto negli stadi iniziali, a causa di una sovrapposizione dei dati ormonali ottenuti [53].

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Per questo ad oggi la maggior parte degli autori continua a ritenere il test da stimolo con GnRH il gold standard per la diagnosi di PPC.

Alcuni valori ormonali, sebbene non diagnostici da soli, devono essere valutati nel sospetto di PPC e possono rappresentare un importante ausilio diagnostico. Nelle femmine i valori di estradiolo, ottenuti al mattino utilizzando kit con limiti di determinazione approssimativamente di 5 pg/ml (18 pmol/litro), possono fornire importanti indicazioni: ad esempio valori > 20 pg/ml possono indicare una produzione od un’esposizione estrogenica, mentre valori più elevati (> 100 pg/ml) sono suggestivi per la presenza di cisti ovariche o tumori. Livelli di estradiolo >20 pg/ml supportano la diagnosi di PPC, sebbene sia importante evidenziare come siano stati riscontrati valori inferiori in bambine affette da PPC.

La valutazione ormonale dovrebbe includere inoltre il dosaggio del testosterone: valori elevati rappresentano un marker attendibile di attivazione testicolare nei maschi, mentre nelle femmine la sua determinazione è utile in presenza di segni di iperandrogenismo.

Tuttavia è importante ricordare che la determinazione del testosterone e dell’estradiolo presenta un importante limite diagnostico. I metodi di dosaggio attualmente disponibili in commercio non sempre prevedono limiti di sensibilità inferiori ai valori prepuberi, e attualmente solo la

tandem mass spectometry, il più sensibile metodo di misurazione, è in

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In conclusione si può affermare che la misurazione degli ormoni gonadici può fornire informazioni a supporto della diagnosi di PPC ma da sola non è sufficiente [6, 56].

Per escludere forme secondarie di pubertà precoce centrale è importante inoltre valutare anche la funzionalità tiroidea e surrenalica e i valori di α- fetoproteina in particolare nei maschi.

Infine una risonanza magnetica dovrà essere eseguita in tutti i bambini soprattutto se sussistono segni o sintomi clinici che richiedono l’esclusione di una lesione del sistema nervoso centrale come causa di pubertà precoce centrale [48], se si tratta di pazienti di sesso maschile o se l’età del soggetto è comunque inferiore a 5-6 anni (anche in assenza di qualunque sintomatologia clinica) [48, 59]. Nonostante ciò ad oggi esistono ancora molte controversie relative alla scelta dei pazienti da indirizzare a questo tipo di indagine [60]: anche recenti dati in letteratura hanno confermato come possano esservi lesioni del SNC anche in età successive in assenza di segni clinici suggestivi di alterazioni neurologiche [61].

Riassumendo è possibile far diagnosi di PPC in presenza di:

 Segni di attivazione dell’asse ipotalamo ipofisario in bambine di età inferiore agli 8 anni o in bambini di età inferiore ai 9 anni che si manifesti nelle prime con stadio B2 di Tanner, nei secondi con incremento del volume testicolare (>4 ml).

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 Avanzamento dell’età ossea di almeno un anno rispetto all’età cronologica  Segni aggiuntivi (sanguinamenti mestruali e/o perdite vaginali nelle

bambine; acne, capelli grassi, erezioni e polluzioni notturne nei bambini)  Aumento dei livelli di LH, basali o dopo test di stimolo con GnRH (sono da

considerarsi puberali valori basali> 0.6 UI/L e valori di picco dopo stimolo >5 UI/L)