Risultati a lungo termine del trattamento

1.4.7.1 Statura adulta

Fin dall'introduzione degli analoghi del GnRH nella terapia della PPC, circa 20 anni fa, è stato documentato che, durante il trattamento, si verifica una diminuzione della velocità di crescita, che torna a livelli prepuberali durante il primo o il secondo anno di trattamento, e un rallentamento della progressione della maturazione ossea con conseguente miglioramento della statura adulta prevista [68].

Sono oggi disponibili i risultati di vari studi sulla statura finale, che rappresenta il vero “end point” per valutare l’efficacia della terapia [76- 85].

Tali studi hanno dimostrato che sia le bambine sia i bambini con PPC trattati con questo tipo di farmaci raggiungono una statura adulta superiore a quella dei soggetti non trattati.

58

Nella maggioranza degli studi, la statura finale dei pazienti trattati con analoghi del GnRH è risultata inoltre migliore di quella prevista prima della terapia e adeguata al target genetico nella grande maggioranza dei pazienti [79, 82-84, 86-92].

Tabella 3. Sintesi di alcuni studi a lungo termine su pazienti con PPC, trattati con analoghi del GnRH e non trattati.

Pazienti con PPC trattati con analoghi del GnRH

Studio Farmaco PAH (cm) TH (cm) FH (cm) Guadagno (cm)

Oostdijk et al. (1996) Triptorelina 158.2 ± 7.4 169.0 ± 6.0 161.6 ± 7.0 3.4

Galuzzi et al. (1998) Buserelina,

triptorelina 155.0 ± 5.0 164.0 ± 4.0 158.0 ± 5.0 3.0

Bertelloni et al. (1998) Buserelina,

Triptorelina 153.0 ± 7.0 163.0 ± 6.0 158.0 ± 5.0 5.0

Carel et al. (1999) Triptorelina 156.0 ± 6.0 160.0 ± 4.0 161.0 ± 6.0 4.0

Heger et al. (1999) Triptorelina 154.9 ± 9.6 163.6 ± 6.2 160.6 ± 8.0 5.7

Pasquino et al. (1999) Triptorelina 155.5 ± 2.0 155.5 ± 2.1 157.1 ± 2.5 1.6

59

Bertelloni et al (2000) Triptorelina 161.8 ± 8.1 174.0 ± 5.2 172.2 ± 6.9 10.4

Rizzo et al. (2000) Triptorelina 169.9 172.2 ± 2.9 176.1 ± 6.1 6.2

Leger et al. (2000) Triptorelina 155.0 ± 6.0 160.0 ± 5.0 160.0 ± 7.0 5.0

Klein et al. (2001) Deslorelina.

histrelina 149.0 ± 10.0 164.0 ± 6.0 160.0 ± 8.0 11.0

Lazar et al. (2001) Triptorelina 174.0 170.6 ± 4.5 172.2 ± 7.0 -2.2

Adan et al. (2002) Triptorelina 156.0 161.0 160.0 4.0

Mul et al. (2002) Triptorelina 166.7 175.1 ± 6.2 172.9 ± 6.6 6.2

Bajpai et al. (2002) Triptorelina 154.3 167.6 ± 2.6 161.9 ± 3.9 7.6

Tanaka et al. (2005) Leuprolina 151.1 ± 7.3 154.9 ± 4.6 154.5 ± 5.7 3.4

Bertelloni et al. (2008) Triptorelina 169.5 - 175.7 ± 6.5 6.2

Pasquino et al. (2007) Triptorelina 150 ± 5.1 157.6 ± 4.7 159.8 ± 5.3 9.8

Magiakou et al. (2009) Triptorelina 151.5 158.8 158.5 7.0

60

Pazienti con PPC non trattati

Studio Farmaco PAH (cm) TH (cm) FH (cm) Guadagno (cm)

Thamdrup et al. (1961) Nessuno - - 150.5 -

Sigurjonsdottir &Hayles

(1968) Nessuno - - 153.2 -

Werder et al. (1974) Nessuno - 161.8 154.0 -

Lee et al. (1981) Nessuno 156.3 164.3 155.3 -1

Schoevaart et al. (1990) Nessuno - - 161.7 -

Stasiowska et al. (1994) Nessuno

(controlli) - 153.3 149.8 -

Antoniazzi et al. (1994) Nessuno

(controlli) 153.3 154.6 149.6 -3.7

Paul et al. (1995) Nessuno - - 153.8 -

Kauli et al. (1997) Nessuno

(controlli) 161.4 159.3 155.5 -5.9

a: MPA, medrossiprogesterone acetato b: CPA, ciproterone acetato

61

Fattori che influenzano il guadagno staturale

Il trattamento con analoghi del GnRH è in grado di migliorare la prognosi staturale dei pazienti con pubertà precoce centrale, tuttavia sono numerosi, e non ancora del tutto noti, i fattori che possono influenzare, sia positivamente che negativamente, la risposta al trattamento [93].

I fattori prognostici che sembrano assicurare i migliori risultati finali sono una precoce diagnosi ed un inizio tempestivo della terapia, mentre più controversa appare la correlazione tra l’avanzamento dell’età ossea e il guadagno staturale [48, 68, 80, 93-95]; questi fattori sono strettamente correlati all’importante ruolo che svolgono i pediatri di famiglia nell’individuazione precoce dei pazienti e nell’invio ad appropriati centri di riferimento.

I risultati migliori si osservano in pazienti che iniziano la terapia ad un’età inferiore agli 8 anni, sebbene non tutti gli autori siano concordi nell’affermare un ruolo significativo dell’età di inizio del trattamento sulla prognosi staturale [96].

Diversi studi hanno inoltre dimostrato come i migliori risultati per quanto riguarda la statura finale siano stati ottenuti da quei pazienti che abbiano sospeso la terapia ad un’età ossea compresa tra i 12 e i 12.5 anni, con potenziali effetti negativi sulla statura finale qualora essa venga protratta oltre [77, 83, 93, 95]. Oltre tali limiti si è infatti osservata, continuando il

62

trattamento, una diminuzione della statura SDS calcolata sull’età ossea ed il raggiungimento di un minor picco di crescita al momento della sospensione della terapia [83].

Ancora oggi sono controverse le opinioni relative all’influenza della durata del trattamento sulla prognosi staturale: alcuni autori hanno dimostrato che una maggior durata del trattamento è associata al raggiungimento di una maggiore statura finale [81, 89, 90], altri hanno negato l’esistenza di una correlazione tra le due variabili [76, 95, 97].

Analisi di regressione stepwise hanno rivelato come tra quelle citate una sola variabile, rappresentata dal rapporto EO/EC, sia in grado di influenzare in maniera significativa l’effettivo guadagno in altezza [93].

1.4.7.2 Peso e BMI

Alla diagnosi di PPC è relativamente frequente il riscontro di un BMI ai limiti alti della norma.

Diversi studi hanno riscontrato un BMI SDS (calcolato per l’età cronologica) sostanzialmente invariato dall’inizio alla fine della terapia [77, 79, 81, 96, 98, 99], con una correlazione significativa tra il BMI SDS alla diagnosi e il BMI SDS all’età adulta, dimostrando come il trattamento a lungo termine con analoghi del GnRH non causi od aggravi uno stato di sovrappeso od obesità [59].

63

Altri autori hanno tuttavia rilevato nei loro studi un incremento del BMI SDS dall’inizio alla sospensione della terapia [85, 100, 101], mentre un lavoro piuttosto recente ha riscontrato al contrario una sua diminuzione [102], sollevando nuove controversie sull’argomento.

1.4.7.3 Funzione riproduttiva

È stata dimostrata la completa reversibilità della soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi dopo la sospensione del trattamento con analoghi del GnRH [9, 77].

Il menarca compare (o ricompare) mediamente dopo 16 mesi dall’ultima somministrazione del farmaco con presenza di cicli ovulatori nel 60-96% delle pazienti [59].

Non sono stati riportati casi di infertilità successivi al trattamento con GnRHa.

Nonostante dati contrastanti nella letteratura degli ultimi decenni, follow up a lungo termine di ragazze con PPC, trattate e non, evidenziano come la prevalenza di sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) nelle pazienti sottoposte a terapia con analoghi del GnRH non sia significativamente diversa da quella della popolazione generale.

Analogamente diversi studi hanno dimostrato come i livelli di testosterone risultino nei regolari range per l’età adulta [103] e la spermatogenesi non

64

risulti compromessa dopo il trattamento con GnRHa, una volta che la funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi sia stata ripristinata dopo la soppressione ormonale [9].

1.4.7.4 Densità minerale ossea

È stato supposto che la PPC, rappresentando un’alterazione del normale processo accrescitivo e un’anticipazione del pattern ormonale puberale, possa modificare il processo di acquisizione della massa ossea con effetto negativo sul raggiungimento del picco di massa ossea (PMO).

Gli analoghi del GnRH, interagendo con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonade, inibiscono la secrezione di gonadotropine con conseguente soppressione del rilascio di ormoni gonadici. Gli steroidi sessuali svolgono un ruolo fondamentale nella maturazione scheletrica, nella mineralizzazione e nell’incremento della massa ossea che si verifica nel corso della pubertà [104]; per questo motivo il trattamento della PPC con analoghi del GnRH, riducendo i livelli di steroidi sessuali, potrebbe determinare un’alterazione del fisiologico processo di incremento della massa ossea e del raggiungimento di un PMO adeguato al potenziale genetico.

La densità minerale ossea (BMD, Bone mineral density) è spesso aumentata per l’età cronologica al momento della diagnosi di PPC [105, 106], ma appropriata per l’età ossea [106-108], e può diminuire durante la

65

terapia con GnRHa [109]. Come i dati della letteratura confermano, il successivo accumulo di massa ossea è preservato e il PMO non sembra essere influenzato negativamente dal trattamento [96, 105].

1.4.7.5 Aspetti psico-comportamentali

Parallelamente alle ripercussioni auxologiche, è necessario tenere in considerazione come le potenziali conseguenze psicologiche della PPC, il rischio di uno stress emotivo o problemi comportamentali, rappresentino a loro volta una motivazione importante nella scelta di intraprendere il trattamento con analoghi del GnRH.

Il trattamento con GnRHa può migliorare la qualità della vita dei pazienti mediante una normalizzazione dei tempi dello sviluppo puberale [110]. Diversi studi dimostrano come le problematiche psico-comportamentali sembrano diminuire, soprattutto nella piccola minoranza di ragazze in cui si assiste ad una regressione parziale o completa dello sviluppo mammario [1].

Tuttavia disponiamo di pochi dati per poter dimostrare con certezza se la pubertà precoce centrale porti effettivamente a problemi di tipo psicologico o comportamentale e se il trattamento con GnRHa sia associato ad un miglioramento in questo ambito [59].

66