Statura finale

Fin dall'introduzione degli analoghi del GnRH nella terapia della PPC, circa 20 anni fa, è stato documentato che, durante il trattamento, si verifica una diminuzione della velocità di crescita che torna a livelli prepuberali, con un rallentamento della progressione della maturazione ossea e conseguente miglioramento della statura adulta prevista [68].

Il vero “end point” per valutare l’efficacia della terapia è rappresentato dalla statura finale. Sono oggi disponibili i risultati di vari studi sulla statura finale, che hanno dimostrato come i p a z i e n t i con PPC trattati con questo tipo di farmaci raggiungano una statura adulta superiore a quella prevista prima del trattamento e migliore rispetto ai pazienti non trattati, come valutato in coorti storiche di controllo (Tab. 3).

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Non tutti gli autori sono concordi nell’affermare che il trattamento con analoghi del GnRH sia in grado di determinare il raggiungimento della statura bersaglio nei bambini con PPC; alcuni studi a lungo termine hanno infatti riscontrato un miglioramento della prognosi staturale, con il raggiungimento di una statura adulta significativamente maggiore rispetto a quella prevista prima del trattamento, ma variabilmente adeguata al target genetico [76-78, 81, 93, 122].

In Tabella 14 e 15 sono riassunti i risultati dei più importanti studi sulla statura finale di bambini con PPC trattati con GnRHa suddivisi in base al raggiungimento o meno del target genetico.

Tabella 14. Studi con riscontro di FH < TH in pazienti trattati con GnRHa

Studio n Sesso FH (cm) PAH (cm) TH (cm)

Oerter et al. (1991) 38 F 151.8 157.0 165.0 Oostdijk et al. (1996) 31 F 161.6 ± 7 158.2 ± 7.4 168.7 ± 6.4 Galluzzi et al. (1998) 22 F 158.5 ± 5.3 155.2 ± 4.7 164.0 ± 4.0 Bertelloni et al. (1998) 14 F 158.9 ± 5.4 153.5 ± 7.2 163.2 ± 6.2 Arrigo et al. (1999) 71 F 158.4 ± 5.8 155.6 ± 7.0 160.7 ± 6.7 Klein et al. (2001) 80 F 159.8 ± 7.6 149.3 ± 9.6 163.7 ± 5.6 I valori nella Tabella sono riportati come Media ± DS (n)

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Tabella 15. Studi con riscontro di FH ≥ TH in pazienti trattati con GnRHa

Studio n Sesso FH PAH TH

Carel et al. (1999) 58 F 161.1 ± 5.9 156.4 ± 6.3 160.1 ± 4.4 Heger et al. (1999) 50 F 160.6 ± 8.0 154.9 ± 9.6 163.6 ± 6.2 Bert elloni et al. (2000) 9 M 172.2 ± 6.9 161.8 ± 8.1 174.0 ± 5.2 Rizzo et al. (2000) 12 M 176.1 ± 6.1 169.9 ± 4.2 172.2 ± 2.9 Leger et al. (2000) 9 F 160.2 ± 6.7 155.3 ± 5.6 159.8 ± 4.6 Ada n et al. (2002) 43 F 160.0 ± 0.8 156.0 ± 1.2 161.0 Mul et al. (2002) 26 M 172.9 ± 6.6 166.7 175.1 ± 6.2 Tanaka et al. (2004) 63 F 154.5 ± 5.7 151.1 ± 7.3 154.9 ± 4.6 Pasquino et al. (2008) 87 F 159.8 ± 5.3 150.0 ± 5.1 157.6 ± 4.7 Lee et al. (2011) 49 F 162.5 157.4 163.8

Poomt ha vorn et al.

(2011) 47 F 158.6 ± 5.2 150.8 ± 5.5 155.8 ± 4.1 I valori nella Tabella sono riportati come Media ± DS (n)

Nel presente studio è stato riscontrato nei pazienti trattati per PPC il raggiungimento di una statura finale nell’ambito della norma sia per la popolazione generale che per il loro bersaglio genetico.

Risultati parzialmente diversi sono stati riscontrati nel gruppo dei maschi e in quello delle femmine del nostro campione di pazienti.

Come descritto anche da altri autori [83, 90, 123], i maschi del presente studio, a differenza delle femmine, presentavano prima di intraprendere il

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trattamento una previsione staturale non particolarmente compromessa e che non differiva significativamente dal target genetico.

Nell’età adulta la statura finale risultava nei maschi all’interno del target genetico ma inferiore rispetto alla previsione staturale precedente al trattamento. Tale apparente mancato guadagno staturale (FH – PAH iniziale/ cm) può essere la conseguenza di una sovrastima della PAH (calcolata con il metodo di Bayley-Pinneau) nei maschi all’inizio della terapia [90, 124].

La sovrastima della PAH può essere spiegata con la minor esposizione estrogenica cui sono soggetti i maschi all’inizio della pubertà, con conseguente maturazione ossea più tardiva, e quindi minor avanzamento dell’età ossea, rispetto alle femmine [123]. Nei maschi infatti il principale effetto stimolatorio da parte degli steroidi sessuali sulle cartilagini di accrescimento delle ossa lunghe si osserva in corrispondenza dello stadio 3-4 di Tanner, quando una quantità sufficiente di androgeni è stata convertita, mediante il processo di aromatizzazione, in estrogeni, principali responsabili della maturazione ossea nella pubertà [123].

Ciò rende la previsione staturale basata sul metodo di Bayley-Pinneau meno attendibile nei pazienti di sesso maschile affetti da PPC.

Contrariamente a quanto osservato nei maschi del nostro studio, il gruppo rappresentato dalle femmine presentava al momento della diagnosi una

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previsione staturale più compromessa e significativamente al di sotto del bersaglio genetico. Tutte le pazienti femmine hanno raggiunto all’età adulta una statura finale all’interno del target genetico e significativamente maggiore rispetto alla PAH iniziale.

In conclusione, entrambi i gruppi di pazienti hanno raggiunto una statura finale all’interno del target genetico e nell’ambito della norma rispetto alla popolazione generale. Ciò conferma l’efficacia del trattamento con GnRHa nel preservare la statura finale dei pazienti con PPC.

Nel presente studio sono state inoltre indagate le eventuali correlazioni tra le caratteristiche cliniche e biochimiche dei pazienti all’inizio del trattamento e il guadagno staturale ottenuto.

È stata riscontrata l’esistenza di una correlazione significativamente positiva con l’avanzamento dell’età ossea alla diagnosi, valutato sia come rapporto EO/EC sia come differenza (EO - EC).

I dati in letteratura riportano al riguardo risultati contrastanti: alcuni studi hanno documentato un maggior guadagno staturale in presenza di un maggior avanzamento dell’età ossea [77, 80, 93], altri hanno riscontrato esiti opposti [81, 83, 94].

Sulla base dei nostri risultati possiamo desumere che i pazienti ad ottenere un maggior guadagno staturale sono quelli in cui la PPC presenta una progressione più rapida e che presentano pertanto alla diagnosi un maggior

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avanzamento dell’età ossea rispetto all’età cronologica, con conseguente peggioramento della statura prevista.

Abbiamo inoltre riscontrato una correlazione significativamente negativa tra il guadagno staturale e l’età cronologica all’inizio della terapia, i livelli ematici di LH (basale e sotto stimolo) ed estradiolo.

Diversi studi hanno dimostrato l’importanza di una precoce diagnosi e di un precoce inizio della terapia, con risultati migliori sulla prognosi staturale in quei pazienti che intraprendono il trattamento ad un’età inferiore agli 8 anni [80, 93, 96].

A dimostrazione di ciò abbiamo suddiviso il nostro campione di pazienti femmine in due gruppi sulla base dell’età di inizio del trattamento: gruppo A (età ≤ 8 anni) e gruppo B (età > 8 anni). I due gruppi risultavano omogenei per quanto riguarda il target genetico e la previsione staturale all’inizio della terapia.

Le pazienti del gruppo A hanno raggiunto mediamente una statura adulta significativamente maggiore rispetto alle pazienti del gruppo B, dimostrando così un guadagno staturale migliore per le bambine con inizio della terapia prima degli 8 anni di età.

I nostri risultati confermano pertanto l’importanza di una precoce diagnosi e di un inizio tempestivo della terapia per garantire un maggior guadagno staturale nei bambini affetti da PPC. Tuttavia talvolta il prolungamento dell’intervallo di tempo intercorso tra la comparsa dei primi segni puberali

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riscontrati dalla famiglia, la valutazione da parte del pediatra curante e l’invio al centro di riferimento specialistico, può essere responsabile di un ritardo diagnostico e terapeutico.

Per quanto riguarda i livelli ormonali, altri studi hanno riportato l’esistenza di una correlazione negativa tra i livelli ematici di estradiolo alla diagnosi e il guadagno staturale delle pazienti trattate per PPC [97, 122].

Possiamo supporre che un’alta concentrazione di estrogeni all’inizio della pubertà acceleri il processo di senescenza e determini una precoce chiusura delle cartilagini di coniugazione con conseguente diminuzione del potenziale di crescita.

7.2 BMI

Numerosi studi sono stati pubblicati sul tema dell’obesità nei bambini con pubertà precoce centrale trattati con analoghi del GnRH e l’argomento è ancora oggi oggetto di numerose controversie [85].

È stato descritto in diversi studi il frequente riscontro di obesità o sovrappeso in bambini in cui viene eseguita diagnosi di PPC [101, 125]. Secondo alcuni autori l’eccesso di massa grassa potrebbe agire come promotore dello sviluppo puberale, favorendo in questi bambini l’insorgenza della PPC [38]; tale ipotesi è supportata dal riscontro di una

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frequente associazione tra sovrappeso/obesità e PPC prima dell’inizio del trattamento [102, 126].

Altri autori suggeriscono invece che l’aumentata incidenza di sovrappeso ed obesità riscontrata nei pazienti affetti da PPC rappresenti una conseguenza dei cambiamenti dell’assetto ormonale determinati dall’inizio della pubertà e non una sua causa [127, 128].

In passato è stata valutata l’influenza esercitata dal trattamento con analoghi del GnRH sulla composizione corporea dei bambini con PPC. Alcuni studi hanno suggerito che il trattamento con analoghi del GnRH possa determinare un incremento della massa grassa e del valore di BMI SDS [79, 82, 85, 100, 105, 129]; altri, al contrario, hanno suggerito che l’eccesso di peso presente nei bambini con PPC già al momento della diagnosi rimanga costante o vada incontro ad un lieve decremento durante il trattamento [101] [114]. Arrigo e collaboratori hanno dimostrato come la terapia con GnRHa non determini un incremento del BMI in nessuno dei pazienti trattati e al contrario si accompagni ad una sua riduzione [102].

Nei pazienti del presente studio non è stato riscontrato un incremento del BMI SDS in corso di terapia con GnRH analoghi. Al raggiungimento dell’età adulta il nostro gruppo di pazienti presentava complessivamente un BMI SDS inferiore a quello di inizio terapia, come descritto da alcuni studi

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in letteratura [102, 105], riduzione che raggiungeva la significatività statistica nel gruppo delle femmine.

Più in dettaglio, prima di intraprendere il trattamento 4/17 pazienti maschi erano in sovrappeso e 4/17 erano obesi, mentre 20/87 bambine erano sovrappeso e 4/87 erano obese, confermando il dato in letteratura di una maggior prevalenza di sovrappeso ed obesità nei pazienti affetti da PPC. Al raggiungimento della statura finale nel gruppo dei maschi solo un paziente dei 4 iniziali rientrava ancora nel range dell’obesità (Fig. 15), e nel gruppo delle femmine solo 8 pazienti delle 20 iniziali sono rimaste sovrappeso nell’età adulta (Fig. 16).

Dai risultati di questo studio è pertanto possibile affermare che il trattamento con analoghi del GnRH non presenta un impatto negativo sull’evoluzione del BMI nei pazienti affetti da PPC e non aumenta il rischio di obesità nell’età né adolescenziale né adulta.