I risultati ottenuti attraverso questo studio indicano un incremento della maggior parte dei recettori solubili ad attività di esca nei pazienti con malattia correlata a IgG4, caratteristica che suggerisce la presenza di un controllo stringente nelle vie di signaling attivate da parte delle citochine della famiglia IL-1.
I valori sierici di IL-18 si presentano significativamente incrementati nei pazienti con IgG4- RD e tale dato risulta concorde con altri studi pregressi eseguiti in letteratura che hanno evidenziato una cospicua rappresentazione di tale citochina nell’infiltrato infiammatorio localizzato in corrispondenza delle ghiandole sottomandibolari di soggetti affetti da IgG4-RD. La peculiarità di tale reperto consiste nell’aver evidenziato, in maniera sovrapponibile a quanto già descritto in letteratura per altre patologie a carattere autoinfiammatorio/autoimmune156,157, un contestuale incremento di IL-18BP che tende a normalizzare la concentrazione ematica di IL-18 libera la quale rappresenta, infatti, l’unica forma in grado di esercitare i propri effetti biologici sulle cellule target; il meccanismo citato risulta di cruciale importanza nel down-regolare gli effetti pro-infiammatori e pro-fibrotici associati all’IL-18 nella forma libera, correlazione suffragata inoltre dall’aver evidenziato maggiori valori di IL-18 libera proprio nei 2 pazienti, su 9 totali, che hanno sviluppato una ricaduta di malattia.
Le citochine IL-1α ed IL-1β non risultano dosabili nella quasi totalità dei pazienti con IgG4- RD, in maniera sovrapponibile a quanto si verifica nel caso dei soggetti sani, tuttavia i loro recettori solubili e ad esca (sIL-1R1, sIL-1R2) si presentano incrementati in maniera significativa nei pazienti con IgG4-RD: tale discrepanza potrebbe rappresentare una risposta protettiva da parte dell’organismo finalizzata a smorzare il processo infiammatorio presente in corso di malattia, necessaria per l’elevata potenza di tali molecole nella trasmissione del segnale pro-infiammatorio. L’aumento di concentrazione di sIL-1R1/sIL-1R2 deve quindi essere considerato la diretta manifestazione di un processo infiammatorio IL1-mediato, che viene controbilanciato mediante l’innesco di meccanismi contro-regolatori tra cui spicca l’attivazione di alcune proteasi. Tali proteasi sono in grado di modificare i recettori di membrana IL-1R1/IL-1R2 ed incrementare la quota di recettori solubili che, a loro volta, sequestrano lo specifico ligando in sede extracellulare prevenendone l’interazione con il recettore di membrana e l’avvio della segnalazione intracellulare a carattere pro- infiammatorio. Nel contesto della regolazione IL-1α/IL-1β da parte dei relativi recettori solubili, il ruolo principale è probabilmente rivestito da parte dell’asse IL-1β/sIL-1R2: IL-1α è
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liberata infatti in quantità molto inferiori rispetto a IL-1β, analogamente sIL-1R1 riconosce concentrazioni molto inferiori rispetto a sIL-1R2 e la sua capacità di legare l’IL-1β è scarsa in presenza della molecola antagonista IL-1Ra la quale è capace di legare sIL-1R1 con la medesima affinità della molecola ad attività agonista IL-1; questa interpretazione sembra essere confermata dall’incremento significativo del recettore sIL-1R2 nei pazienti con interessamento multiorgano e con una maggiore attività di malattia.
In maniera sovrapponibile a quanto si verifica nel caso dell’IL-1α e dell’IL-1β, l’alarmina IL- 33 non è dosabile nel siero dei pazienti, ad eccezione di un solo caso, nonostante sia possibile evidenziare un incremento significativo del proprio recettore solubile sIL-1R4: anche in questa circostanza lo sbilanciamento tra i valori sierici di IL-33 e quelli del recettore sIL-1R4 suggerisce il reclutamento di un meccanismo protettivo finalizzato ad evitare un’eccessiva interazione tra l’IL-33 ed il relativo recettore di membrana. Infatti l’interferenza con la via di signaling associata a tale alarmina potrebbe ostacolare l’evoluzione verso un fenotipo profibrotico dal momento che negli organi affetti da IgG4-RD i valori locali di IL-33 possono contribuire allo sviluppo della tipica fibrosi storiforme. In realtà gli effetti biologici mediati dal recettore sIL-1R4 sono molto più ampi e complessi rispetto alla sola inibizione della via di signaling IL33-mediata come dimostrato da alcuni studi recenti. In un modello sperimentale di obesità nel topo è stata evidenziata la capacità di sIL-33 di indurre la produzione di collagene di tipo I e fibronectina a livello delle fibrocellule muscolari lisce vascolari158; a fronte di queste due azioni diametralmente opposte risulta indispensabile eseguire ulteriori studi per chiarire se, nel contesto della malattia IgG4-correlata, sIL-1R4 esprima un meccanismo protettivo o invece possa ulteriormente contribuire al danneggiamento tissutale incrementando la produzione di matrice extracellulare in seguito all’azione sulle fibrocellule muscolari lisce o su altre cellule bersaglio. L’importanza dell’IL-33 nei pazienti con IgG4-RD è ulteriormente sottolineata dalla correlazione lineare significativa con il parametro SUVMAX della PET, nonostante i livelli medi di IL-33 non siano diversi nei pazienti con IgG4-RD rispetto ai controlli. Questo dato potrebbe possedere dei risvolti pratici suggerendo la possibilità di valutare, almeno in parte, l’attività di malattia attraverso l’IL-33 considerando che al momento è stata dimostrata soltanto una correlazione positiva tra l’attività della lesione, valutata come SUVMAX alla PET con 18F-FDG, ed il numero di plasmablasti in circolo mentre l’IgG4-RD Responder Index ed i valori sierici di IgG4 non sembrano correlati con l’attività metabolica delle lesioni159.
I valori di sIL-1R3 si collocano nel range fisiologico: tale recettore possiede un ruolo inibitorio che deve essere ancora opportunamente chiarito sebbene sia stata prospettata la sua
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capacità di formare complessi inattivi con il recettore di membrana IL-1R1, a sua volta legato al ligando IL-1, nonché con il recettore solubile sIL-1R4 complessato con IL-33 sebbene quest’ultima attività non sia stata dimostrata in maniera concreta. L’assenza di differenze significative in termini statistici tra i pazienti con IgG4-RD ed i controlli suggerisce comunque il mancato coinvolgimento di tale recettore nella contro-regolazione di IL-1 e di IL-33. Un discorso analogo a quanto appena espresso può essere applicato nel caso dell’antagonista recettoriale IL-1Ra il quale ostacola la trasmissione del segnale da parte dell’IL-1 ed è quindi incrementato in altre condizioni a carattere infiammatorio, come la sepsi o l’artrite cronica, dove configura un meccanismo alternativo o aggiuntivo per modulare negativamente il processo flogistico sottostante. Valori fisiologici di IL-1Ra nei pazienti con IgG4-RD suggeriscono che la down-regolazione dell’IL-1 si realizza soprattutto attraverso i recettori solubili, piuttosto che mediante gli antagonisti recettoriali, ed in particolar modo attraverso l’azione di sIL-1R2.
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