18BP
L’IL-18 è stata in origine identificata come una molecola in grado di consentire la differenziazione in senso TH1 in relazione alla spiccata capacità di determinare la produzione di IFN-γ, tuttavia in seguito alla sua purificazione è stata introdotta all’interno della famiglia delle citochine IL-1 in quanto fu possibile apprezzarne la somiglianza strutturale con l’IL- 1β92,110
tanto da essere considerata, attualmente, la citochina più simile all’IL-1β tra tutte le molecole appartenenti alla famiglia dell’IL-1. L’attivazione cellulare indotta dalla IL-18 è del tutto sovrapponibile al modello generale descritto per qualsiasi altro membro della famiglia, sebbene i valori richiesti per consentire tale fenomeno siano molto maggiori (>10 ng/ml)111-114 rispetto, invece, a quanto necessario nel caso dell’IL-1α/IL-1β in cui la comparsa degli effetti citochina-mediati è già apprezzabile nel range dei pg/ml: la citochina si lega con una bassa affinità al recettore principale IL-1R5 (IL-18Rα), espresso sulla superficie cellulare di diversi tipi cellulari quali linfociti TH1, cellule NK, linfociti B, neutrofili, macrofagi, cellule dendritiche, cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, fibroblasti sinoviali, condrociti e cellule epiteliali; la modificazione conformazionale indotta da questa interazione consente il reclutamento del recettore accessorio IL-1R7 (IL-18Rβ) con la formazione del complesso ternario e la modifica dell’affinità del complesso ligando-recettore, che infatti si eleva di circa 100 volte.
L’attività di IL-18 è regolata da parte dell’IL-18BP (IL-18 Binding Protein), una molecola solubile che si lega al ligando specifico con elevata affinità prevenendone l’interazione con il rispettivo recettore e corecettore cosicché soltanto la quota di IL-18 non legata all’IL-18BP è in grado di interagire con i recettori di membrana esercitando il proprio effetto biologico. La produzione di IL-18BP, presente nel siero in concentrazioni molari 100 volte superiori a IL-
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18, è aumentata da IFN-γ in un meccanismo di controllo in cui IL-18 induce indirettamente l’iperproduzione del proprio inibitore. IL-18BP è presente in quattro isoforme (a, b, c, d) codificate dal medesimo gene (11q13) ed ottenute attraverso un processo di splicing alternativo che le rende differenti soprattutto in corrispondenza della regione C-terminale, di tali varianti soltanto l’isoforma a e c possiedono un dominio Ig intatto che ne consente l’interazione con l’IL-18 mentre le altre due isoforme non riescono a legare questa citochina tanto che il loro ruolo biologico rimane ancora sconosciuto; il dominio Ig, che si presenta singolo e con un’omologia con il terzo (D3) dominio Ig dell’IL-1R2 e dell’IL-1R5, identifica l’elemento cruciale per consentire il legame con l’IL-18 il quale può realizzarsi soltanto nella forma matura ma non nel precursore pro-IL18115,116. L’IL-18BP è inoltre in grado di legare un altro membro della famiglia delle citochine IL-1 quale il mediatore anti-infiammatorio IL-37 ed in particolare l’isoforma b mentre non sono presenti evidenze sufficienti in merito alla capacità delle altre due varianti (a e d), per quanto molto simili dal punto di vista strutturale, di legare IL-18BP o IL-1R5: l’aspetto peculiare di tale interazione è quella di potenziare la capacità inibitoria dell’IL-18BP nei confronti dell’IL-18 probabilmente grazie ad un meccanismo di interazione corecettoriale secondo cui il complesso solubile IL-37/IL-18BP potrebbe reclutare il recettore accessorio IL-1R7 con la creazione di un eterotrimero inattivo in grado di prevenire la formazione dell’eterotrimero attivo costituito da IL-18/IL-1R5/IL- 1R7; quanto espresso rimane tuttavia soltanto un’ipotesi poiché non è ancora stato possibile dimostrare in maniera concreta la presenza effettiva dell’interazione descritta92.
Gli effetti biologici riconducibili all’IL-18 sono estremamente variegati ed uno dei più interessanti corrisponde alla possibilità di agire, in vivo, da fattore profibrotico in diverse circostanze come ormai dimostrato dalla maggior parte degli studi effettuati in diversi organi: ad esempio la stimolazione dei fibroblasti con IL-18 induce una risposta profibrotica testimoniata dalla maggiore espressione di collagene di tipo I e III e di periostina117, oltre che un’aumentata proliferazione e migrazione, al contempo la medesima interleuchina consente la produzione di fattori angiogenetici118 ed in grado di regolare l’osteoclastogenesi119 nei fibroblasti del tessuto sinoviale di pazienti affetti da artrite reumatoide; inoltre nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica sono stati documentati valori maggiori di IL-18 nel siero e nel BAL rispetto ai soggetti sani ed una significativa elevazione dell’IL-1R5 in corrispondenza delle cellule interstiziali, soprattutto quelle localizzate a livello dei depositi fibrotici.
L’IL-18 rappresenta, infine, una citochina unica in quanto in grado di stimolare la risposta sia TH1 sia TH2: l’induzione di risposte TH1 richiede l’azione sinergica di IL-12 o IL-15 che
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aumentano l’espressione di IL-18Rβ, essenziale per la trasduzione del segnale di IL-18; in assenza di IL-12 o IL-15, IL-18 induce una risposta TH2. Studi più recenti hanno infatti evidenziato la rilevanza di questa citochina nella patogenesi di alcune patologie su base atopica, con prevalente risposta di tipo TH2, quali l’asma bronchiale e la dermatite atopica; tale aspetto è stato chiarito in seguito dagli studi di Nakanishi et al. tramite cui è stata documentata la capacità dell’IL-18 di indurre la produzione di citochine TH2 da parte delle cellule TH1, peculiarità che ha valso a tali cellule la definizione di cellule TH1 super120.
L’espressione di tale citochina è stata specificamente valutata nei pazienti con interessamento delle ghiandole salivari in corso di IgG4-RD dimostrandone un’elevata rappresentazione nel contesto dell’infiltrato infiammatorio in sede sottomandibolare sia per quanto riguarda i valori proteici sia per i livelli di mRNA, inoltre è stato possibile identificare una correlazione tra i valori di IL-18 e quelli di IL-13 dal punto di vista delle concentrazioni proteiche mentre una correlazione analoga non è stata rintracciata all’analisi dell’mRNA, discrepanza che tuttavia è stata attribuita all’esiguo numero di pazienti valutati; sulla base delle osservazioni riportate, gli studiosi hanno ipotizzato la possibilità, da parte dell’IL-18, di stimolare le cellule TH1 a produrre citochine di tipo TH2 potenziando così la risposta TH2-dipendente nella patogenesi dell’IgG4-RD121.