Nel corso dei due periodi (2009-2010 e 2015-2017) presi in considerazione le gravidanze gemellari totali sono state:
• 250 nel 2009-2010 • 228 nel 2015-2017
FIGURA 4.1 e 4.2: Gravidanze gemellari nel periodo 2009-2010 e nel periodo 2015- 2017, suddivise in <34 settimane e ≥34 settimane
Di questi, le gravidanze gemellari con età gestazionale <34 settimane sono state 69 nel gruppo 1 (il 28% del totale) e 43 nel gruppo 2 (il 19% del totale).
Il numero totale di gemelli si è ridotto dell’8,8% dal 2009-2010 al 2015-2017. Negli Stati Uniti e negli altri paesi industrializzati il numero delle gravidanze gemellari è aumentato del 76% negli anni compresi tra il 1980 e il 2009, soprattutto per l’aumento medio dell’età materna e per un maggior ricorso alle tecniche di fecondazione assistita. Tuttavia negli ultimi anni c’è stata una riduzione del numero di gravidanze gemellari ottenute con la FIVET, dal momento è stato dimostrato che il trasferimento di tre o più embrioni dovrebbe essere evitato nelle madri di qualsiasi età. Infatti il trasferimento di tre embrioni non aumenta il tasso di nascite, ma aumenta il rischio di outcome perinatali avversi 57. In base all’età della madre si trasferisce un embrione o, al massimo, due. Si è ridotta sensibilmente anche la percentuale di gemelli di età gestazionale inferiore alle 34 settimane, passando dal 28% al 19%. In generale si è riusciti quindi a portare più avanti la gravidanza, evitando la nascita di neonati pretermine di alto grado.
69; 28% 181; 72%
2009-2010 (TOT=250)
<34 SETT ≥34 SETT 43; 19% 185; 81%2015-2017 (TOT=228)
<34 SETT ≥34 SETT85
Le due popolazioni però non sono omogenee: i nati nel 2015-2017 sono quindi nati ad una età gestazionale media inferiore rispetto ai nati nel 2009-2010 (p=0,0005) e conseguentemente presentano peso e circonferenza cranica inferiori alla nascita (rispettivamente p=0,0119 e p=0,000).
4.1 PATOLOGIE MATERNE
PROM
La rottura prematura delle membrane si verifica se il sacco amniotico si rompe più di 1 ora prima dell’inizio del travaglio. Nel caso in cui la PROM avvenga prima della 37^ settimana di gestazione si parla di PPROM (Preterm Premature Rupture of Membranes), cioè di PROM pretermine; nel nostro campione si dovrebbe quindi parlare di PPROM visto che tutti i neonati hanno età gestazionale < 34 settimane. La gravidanza multipla costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di PROM. Inoltre le cause del parto pretermine nelle gravidanze gemellari sono da ascrivere a tre motivi principali: il parto spontaneo, PROM e parti indotti in caso di complicanze materne o fetali.
Nel gruppo 2 l’età gestazionale media è inferiore rispetto al gruppo 1; l’età gestazionale minore associata alla PROM rappresenta un fattore di rischio per maggiore morbidità e mortalità perinatale 58.
L’incidenza di complicanze ostetriche, quali il distacco di placenta e la PROM, è maggiore nelle gravidanze gemellari insorte con tecniche di fecondazione assistita 59. Nel nostro studio non abbiamo raccolto dati riguardanti la modalità con cui è insorta la gravidanza, ma sarebbe interessante verificare se esiste tale relazione anche nel campione che abbiamo preso in considerazione.
La PROM ha avuto incidenza maggiore nei nati nel 2015-2017, sia analizzando il campione totale dei gemelli di età gestazionale <34 settimane (p=0,002), sia analizzando i sottogruppi più omogenei per età gestazionale e peso alla nascita, ovvero i gemelli di età gestazionale ≤30 settimane (p=0,021) e i VLBW (p=0,006).
Questa differenze potrebbe essere dovuta, almeno in parte, al miglioramento delle capacità diagnostiche.
86 4.2 PATOLOGIE NEONATALI
Broncodisplasia polmonare
La broncodisplasia polmonare è una patologia cronica che si verifica nei nati prematuri ed è caratterizzata dalla necessità di ossigenoterapia per oltre 28 giorni in neonati prematuri con età gestazionale inferiore a 32 settimane, e più frequente nei nati prematuri con età gestazionale inferiore alle 28 settimane.
FIGURA 4.3: Patogenesi della broncodisplasia polmonare.
In particolare per la broncodisplasia polmonare tanto più i neonati sono prematuri, tanto più aumenta la probabilità che si sviluppo la BDP. Anche la maggior durata dell’ossigenoterapia può danneggiare i polmoni, limitarne la crescita e incrementare il rischio di BDP.
Analizzando tutti i gemelli di età gestazionale <34 settimane, nel gruppo 2 in media è stato maggiore il periodo di assistenza respiratoria tramite ventilazione non invasiva: la durata media è stata di 18 giorni (durata minima: 1 giorno, durata massima: 73 giorni), mentre nel gruppo 1 la durata media di assistenza respiratoria tramite ventilazione non invasiva è stata di 12 giorni (durata minima: 1 giorno, durata massima: 123 giorni). Inoltre nel gruppo 2 i 9 neonati che hanno presentato BPD hanno età gestazionale media di 26,8 settimane, con età gestazionale minima di 26 settimane ed età gestazionale massima di 28 settimane. Nel gruppo 1 solo due neonati hanno presentato BPD, uno di età gestazionale alla nascita di 25 settimane e l’altro di età gestazionale di 30 settimane.
87
I nati nel 2015-2017 hanno un’età gestazionale minore, l’incidenza maggiore della BPD in questo gruppo può essere spiegata con il più alto grado di prematurità.
Studiando un sottogruppo più omogeneo per età gestazionale, cioè i gemelli nati di età gestazionale ≤30 settimane, non abbiamo più differenze statisticamente significative nell’incidenza di BPD.
Valutando un sottogruppo omogeneo per il peso alla nascita, ovvero i gemelli VLBW del nostro campione generale, la BPD ha un’incidenza maggiore nel gruppo dei nati nel 2015-2017 rispetto ai nati nel 2009-2010 (p=0,029). Questo dato può essere spiegato dal fatto che i nati VLBW nel 2009-2010 hanno un’età gestazionale maggiore rispetto ai VLBW nati nel 2015-2017: infatti l’età gestazionale media nel primo gruppo è di 30 settimane, mentre nel secondo gruppo è di 28 settimane. Anche in questo caso i neonati che presentano una prematurità maggiore sono più a rischio di sviluppare la BPD.
Anemia
L’anemia del pretermine si verifica nelle prime settimane di vita con una costante e progressiva riduzione dell’emoglobina, che raggiunge livelli minimo tra la 4 e l’8 settimana di vita. I meccanismi che provocano l’anemia del pretermine sono gli stessi responsabili dell’anemia nel nato a termine: riduzione dell’attività eritropoietica dopo la nascita e della vita media del globulo rosso, mancata espansione del volume ematico rispetto all’accrescimento. I prelievi ematici possono contribuire ad aumentare il deficit di emoglobina, soprattutto nei nati ELBW (Extremely Low Birth Weight), il cui peso alla nascita è inferiore a 1.000 g.
L’eritropoiesi è regolata dall’eritropoietina (Epo). Si è ipotizzato che nel pretermine l’anemia sia causata dal fatto che l’Epo viene prodotta soprattutto nel fegato (mentre nel nato a termine viene prodotta per la maggior parte nel rene), meno sensibile allo stimolo ipossico rispetto al rene. L’ematocrito raggiunge valori più bassi nel pretermine, in maniera direttamente proporzionale all’età gestazionale.
Le nostre osservazioni concordano con quanto affermato in letteratura, dal momento che l’anemia ha avuto una maggior incidenza nel gruppo 2, in cui l’età gestazionale media era minore rispetto al gruppo 1. Nel gruppo 2 il 35% dei neonati ha avuto una o più trasfusioni durante il ricovero, mentre nel gruppo 1 solo il 20% ha ricevuto una trasfusione.
88
Scegliendo sottogruppi più omogenei per età gestazionale e peso alla nascita, cioè studiando i gemelli di età gestazionale ≤30 settimane e i VLBW, non abbiamo più differenze statisticamente significative nell’incidenza anemia.
Gemelli discordanti
Nei gemelli discordanti c’è un rischio maggiore di il rischio di parto cesareo, acidosi neonatale, necessità di ricovero nelle unità di terapia intensiva neonatale, e di sindrome da distress respiratorio neonatale.
Nel nostro studio la discordanza di peso alla nascita è legata in modo statisticamente significativo alla presenza di IUGR e alla nascita di neonati SGA. È il neonato di peso minore ad essere più a rischio: il 60% dei casi di IUGR ha interessato il neonato di peso minore e addirittura il 94% dei neonati SGA erano lo smaller twin.
La restrizione di crescita intrauterina riconosce come causa principale un deficit della capacità placentare di apportare nutrienti al feto. Nelle gravidanze gemellari è più probabile che il feto affetto da IUGR sia quello che alla nascita presenta il peso minore. Per quanto riguarda la sindrome da distress respiratorio neonatale, in letteratura ci sono vari studi secondo cui nelle gravidanze gemellari in cui i neonati presentano discordanza di peso alla nascita il gemello di peso maggiore è più a rischio di sviluppare la sindrome rispetto al gemello di peso minore.
Nel nostro campione non abbiamo trovato una differenza statisticamente significativa tra l’incidenza della sindrome da distress respiratorio neonatale nei gemelli discordanti di peso maggiore e gemelli discordanti di peso minore. Infatti tutti i gemelli discordanti hanno presentato distress respiratorio, indipendentemente dal fatto che essi siano stati il larger twin o smaller twim. Si potrebbe approfondire questo aspetto andando a valutare l’entità del distress respiratorio e vedere se c’è una maggior incidenza di distress respiratorio severo nel larger twin nelle coppie di gemelli discordanti.
Sepsi
Valutando i sottogruppi omogenei per età gestazionale (i gemelli di età gestazionale ≤30 settimane) e peso alla nascita (i gemelli VLBW) e facendo il confronto tra i nati nel 2009-2010 e 2015-2017, emerge che in entrambi i casi nel gruppo dei nati nel 2009- 2010 c’è stata una maggior incidenza di sepsi (rispettivamente p=0,002 e p=0,05). La riduzione dei casi di sepsi evidenzia un miglioramento nell’assistenza neonatale e
89
permette una riflessione sulla relazione tra approccio nutrizionale aggressivo ed insorgenza di sepsi.
Nei neonati pretermine un approccio nutrizionale aggressivo, con concentrazioni di proteine e lipidi simili a quelli che il feto riceverebbe in utero, riduce la restrizione di crescita intrauterina e migliora gli outcome a lungo termine, soprattutto per l’encefalo e le funzioni cognitive 60. Ciononostante, ci sono ancora delle resistenze nei confronti dell’approccio nutrizionale aggressivo, in particolare per quanto riguarda i lipidi, per il timore che c’era in passato che alte concentrazioni lipidiche potessero essere associate con l’esacerbazione di patologie polmonari, trombocitopenia e soprattutto l’esacerbazione della sepsi. Sono stati eseguiti studi dai risultati contrastanti sull’uso dei lipidi per via endovenosa nei neonati prematuri di basso peso e la sepsi, ma, secondo gli studi di Toce et al, non c’è correlazione tra la presenza di iper-trigliceridemia e infezione 61. Sembra anzi che l’iper-trigliceridemia costituisca un vantaggio per le cellule coinvolte nella risposta immunitaria e nella riparazione tissutale, grazie alla neutralizzazione di alcuni microrganismi e delle loro tossine. I dati ottenuti dal nostro studio sembrano concordare con queste evidenze, dal momento che nel campione in cui si è avuta una minore incidenza di sepsi è stato adottato un approccio nutrizionale più aggressivo.
Inoltre nei gemelli di età gestazionale ≤30 settimane nati nel 2015-2017 si è avuta una riduzione della durata della ventilazione meccanica invasiva e riduzione della durata della degenza (da 94 giorni in media a 60). Questi effetti positivi si hanno proprio nei gemelli che, essendo nati prematuri di alto grado, sono più a rischio per lo sviluppo di complicanze.
4.3 INTERVENTO NUTRIZIONALE
Nei gemelli nati nel 2015-2017 nei primi 15 giorni di vita si è avuto un apporto nutrizionale maggiore sia per quanto riguarda le calorie sia per quanto riguarda l’apporto proteico e lipidico.
Questo cambiamento riflette le più recenti indicazioni sulla nutrizione dei neonati ed in particolare dei neonati pretermine: in passato si pensava che l’apporto proteico andasse limitato per l’incapacità del rene del nato prematuro di metabolizzare ed eliminare l’urea e gli ioni ammonio derivati dal catabolismo proteico, oggi invece si tende ad
90
intervenire con un approccio nutrizionale molto più aggressivo, ed un apporto proteico maggiore fin dai primi giorni di vita per evitare la perdita delle riserve proteiche endogene. Si è passati quindi da limitare l’apporto proteico a cica 1,5-2 g/kg/die a un apporto consigliato di 3-4 g/kg/die. Il nostro campione risulta in linea con quanto riportato in letteratura: nel gruppo 1 l’apporto proteico era di 2,2 g/kg/die, nel gruppo 2 è aumentato fino a 2,9 g/kg/die.
Anche l’apporto energetico medio è aumentato, passando da 30,5 kcal/kg/die a 45,76 kcal/kg/die. Secondo alcuni studi in letteratura i neonati pretermine avrebbero un fabbisogno energetico di addirittura 130 kcal/kg/die 42. I valori del nostro campione sono inferiori, ma si tende a fornire un apporto calorico sempre maggiore per permettere ai nati pretermine di crescere seguendo la curva di crescita che avrebbero fisiologicamente in utero.
Una importante cambiato che si è avuto nel gruppo 2 rispetto al gruppo 1 è stata l’introduzione del latte di banca. Secondo l’OMS il latte di banca deve essere la seconda scelta qualora il latte materno non sia disponibile; infatti presenta numerosi vantaggi: nei nati pretermine l’uso del latte di banca riduce l’incidenza di NEC e di sviluppo di intolleranze alimentari. Il latte di banca inoltre, essendo latte materno, è costituito da tutte quelle componenti essenziali per lo sviluppo dell’apparato gastrointestinale e del sistema immunitario del neonato: citochine, immunoglobuline, enzimi. Sebbene la loro concentrazione subisca una riduzione durante il processo di pastorizzazione, sarà comunque maggiore rispetto a quella del latte in formula.
In letteratura vari studi affermano che la presenza di una banca del latte non riduce il tasso di allattamento al seno alla dimissione, bensì riduce l’uso del latte in formula durante le prime settimane di vita. Questo è confermato nel nostro studio, in cui i gemelli dimessi esclusivamente con l’allattamento con il latte in formula si sono ridotti dal 32% al 28%, e sono aumentati quelli dimessi con l’allattamento con latte materno esclusivo, passando dal 6% al 19%.
91 4.4 OUTCOME NEONATALE
Valutando l’incidenza di EUGR statico e dinamico nel gruppo 1 e 2, non abbiamo rilevato differenze statisticamente significative, anche se nel gruppo dei nati nel 2015- 2017 è stato più frequente l’EUGR dinamico alla dimissione per tutti i parametri di crescita (peso, lunghezza e circonferenza cranica). Questo dato è in contraddizione con quanto riportato in letteratura: infatti vari studi hanno dimostrato che un maggior apporto nutrizionale, soprattutto proteico, correla con migliori outcome di crescita a breve e lungo termine, in particolare per quanto riguarda il peso, la lunghezza e l’aumento della massa magra. Secondo uno studio del 2014 un apporto proteico maggiore migliora gli z-score della lunghezza, e non del peso, nei neonati pretermine 46. Abbiamo ipotizzato che il risultato ottenuto nel nostro campione sia influenzato dal fatto che nel gruppo dei nati nel 2015-2017 l’età gestazionale sia mediamente inferiore e che quindi questi neonati abbiano avuto, durante le prime due settimane di vita, un periodo maggiore di alimentazione per via parenterale con maggior apporto proteico rispetto ai nati nel 2009-2010.
Analizzando un sottogruppo più omogeneo per età gestazionale e peso alla nascita, cioè i nati di età gestazionale ≤30 settimane e i VLBW, abbiamo invece trovato che i gemelli che hanno avuto un approccio nutrizionale più aggressivo hanno avuto alla dimissione dei parametri di outcome migliori rispetto ai nati nel 2009-2010, nei quali invece l’apporto calorico, proteico e lipidico è stato inferiore.
In particolare, per quanto riguarda l’incidenza di EUGR statico, c’è un’incidenza maggiore nei nati nel 2015-2017 ed è statisticamente significativa per tutti e tre i parametri di crescita valutati alla dimissione, il peso, la lunghezza e la circonferenza cranica.
92
5. CONCLUSIONI
I progressi nelle strategie di alimentazione e di ventilazione sembrano in grado di migliorare l’outcome neonatale e l’accrescimento post-natale in neonati gemelli pretermine di età gestazionale ≤30 settimane.
93
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