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Riassunto analitico
L’incidenza delle gravidanze gemellari è aumentata negli ultimi anni, soprattutto per l’aumento dell’età materna e per il ricorso a tecniche di fecondazione assistita. La condizione di gemellarità è correlata ad un maggior rischio di parto pretermine rispetto alle gravidanze singole; inoltre nel caso di gravidanze gemellari è aumentato il rischio di patologie ostetriche, e nei neonati c’è un maggior rischio di sviluppare complicanze.
L’obiettivo di questo studio è stato di valutare l’outcome di gravidanze gemellari con nascita di neonati di età gestazionale inferiore alle 34 settimane, in relazione anche ai progressi dell’assistenza ostetrica e neonatologica, e della nutrizione neonatale nel corso degli anni.
Abbiamo incluso nel nostro studio di tipo retrospettivo i nati da gravidanze gemellari di età gestazionale < 34 settimane nel periodo compreso tra il 01/01/2009 e il 31/12/2010 (gruppo 1) e i nati da gravidanze gemellari nel periodo compreso tra il 01/07/2015 e il 30/06/2017 (gruppo 2), in modo da valutare in entrambi i casi i nati nel corso di 2 anni. Sono stati esclusi dal campionamento i nati morti, mentre sono stati inclusi i neonati il cui gemello era nato morto.
Il gruppo 1 è composto da 69 neonati, con età gestazionale media di 31 settimane e peso alla nascita medio di 1.504,84 g. Nel gruppo 2 abbiamo invece 43 neonati con età gestazionale media di 29,5 settimane e peso medio alla nascita di 1.280,20 g.
Abbiamo valutato l’incidenza di patologie ostetriche nei due gruppi, in particolare del distacco di placenta, pre-eclampsia, rottura prematura delle membrane (PROM) e diabete gestazionale. Abbiamo valutato poi le differenze nell’età gestazionale e nei parametri di crescita dei neonati (peso, lunghezza e circonferenza cranica) e la diversa incidenza nei due gruppi di condizione di SGA, IUGR e altre patologie neonatali (sepsi, NEC, distress respiratorio, BPD, IVH, persistenza della pervietà del dotto di Botallo, malformazioni, retinopatia del pretermine, anemia). Nei due gruppi abbiamo studiato come è cambiato l’apporto nutrizionale, valutando l’apporto calorico, proteico e lipidico medio ricevuto dai neonati durante le prime due settimane di vita. Per valutare l’outcome dei neonati sono stati presi in considerazione nei due gruppi: il peso, la
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lunghezza e la circonferenza cranica alla dimissione, l’EUGR statico e dinamico del peso, della lunghezza e della circonferenza cranica alla dimissione.
Nel gruppo 2 si è avuto un approccio nutrizionale più aggressivo rispetto al gruppo 1, con maggior apporto calorico (p=0,000), proteico (p=0,0000) e lipidico (p=0,0000). I nati del gruppo 1 presentano età gestazionale maggiore (p=0,0005) e maggiore peso alla nascita (p=0,0119) rispetto al gruppo 2. Per valutare un gruppo più omogeneo per età gestazionale e peso alla nascita, abbiamo confrontato i gemelli con età gestazionale ≤30 settimane e i VLBW all’interno del nostro campione. Nei nati nel 2015-2017 di età gestazionale ≤30 settimane si è avuto una minor incidenza di sepsi (p=0,002), durata minore di ventilazione meccanica (p=0,023) e durata di degenza minore (p=0,001). Si è avuto inoltre un miglioramento dei parametri di outcome alla dimissione, con minore incidenza di EUGR statico del peso (p=0,038), lunghezza (p=0,009), e circonferenza cranica alla dimissione (p=0,05).
I progressi nelle strategie di alimentazione e di ventilazione sembrano dunque in grado di migliorare l’outcome neonatale e l’accrescimento post-natale in neonati gemelli pretermine di età gestazionale ≤30 settimane.
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INDICE
RIASSUNTO ANALITICO ...1
I PARTE: Introduzione 1. EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA DELLE GRAVIDANZE MULTIPLE ...6
1.1 EPIDEMIOLOGIA ... 6
1.2 FATTORI DI RISCHIO PER GRAVIDANZE GEMELLARI ... 7
1.3 GRAVIDANZE GEMELLARI E TECNICHE DI RIPRODUZIONE ASSISTITA ... 8
1.4 MORBIDITA’ E MORTALITA’ ... 8
2. CLASSIFICAZIONE DELLE GRAVIDANZE MULTIPLE E DIAGNOSI ...11
2.1 GEMELLI MONOZIGOTI ... 11
2.2 GEMELLI DIZIGOTI ... 14
2.3 CASI PARTICOLARI DI GRAVIDANZA MULTIPLA ... 15
2.4 DIAGNOSI NON INVASIVA DI ZIGOSITA’, CORIONICITA’ E ZIGOSITA’ NELLA GRAVIDANZE MULTIPLE ... 15
Diagnosi di corionicità ... 17
Diagnosi di amnionicità ... 19
Diagnosi di zigosità ... 19
3. COMPLICANZE OSTETRICHE E NEONATALI NELLE GRAVIDANZE MULTIPLE21 3.1 VANISHING TWIN ... 23
3.2 TWIN-TO-TWIN TRASFUSION SYNDROME (TTTS) ... 25
3.3 TRAP (TWIN-REVERSED ARTERIAL PERFUSION SEQUENCE) ... 29
3.4 AGGROVIGLIAMENTO O ATTORCIGLIAMENTO DEI FUNICOLI ... 31
4. GRAVIDANZE MULTIPLE E PARTO PRETERMINE ...33
5. GEMELLI DISCORDANTI ...35
5.1 FATTORI DI RISCHIO ... 35
5.2 DIAGNOSI ... 36
5.3 MORBIDITA’ E MORTALITA’ ... 37
6. IUGR (INTRAUTERINE GROWTH RESTRICTION) E NEONATI SGA (SMALL FOR GESTATIONAL AGE). ...39
6.1 TIPI DI IUGR ... 40
6.2 EZIOLOGIA DEL RITARDO DI CRESCITA INTRAUTERINO... 41
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Cause placentari ... 42
Basi endocrine dello IUGR ... 43
6.3 DIAGNOSI DI IUGR ... 44
6.4 OUTCOME DEI NEONATI CON IUGR, COMPLICANZE A BREVE E LUNGO TERMINE ... 46
Catch-up growth ... 47
7. EUGR (EXTRA UTERIN GROWTH RESTRICTION) ...48
7.1 EUGR DINAMICO ... 48
7.2 EZIOLOGIA DELL’EUGR ... 48
7.3 OUTCOME DEI NEONATI CON EUGR ... 49
8. INTERVENTO NUTRIZIONALE ...50
8.1 FATTORI CHE INFLUENZANO LE CAPACITA’ NUTRIZIONALI DEL NEONATO ... 50
8.2 BISOGNI NUTRIZIONALI NEI NEONATI PRETERMINE ... 51
Apporto proteico nei nati pretermine ... 52
8.3 NUTRIZIONE PARENTERALE ED ENTERALE, E MINIMAL ENTERAL FEEDING ... 52
8.4 VANTAGGI DELL’USO DI LATTE MATERNO E DEL LATTE DI BANCA ... 54
9. OUTCOME DEI NATI DA GRAVIDANZE GEMELLARI ...57
9.1 OUTCOME AUXOLOGICO ... 57 9.2 OUTCOME NEUROEVOLUTIVO ... 58 9.3 OUTCOME ENDOCRINO-METABOLICO ... 59 II PARTE: Studio 1. OBIETTIVI ...61 2. MATERIALI E METODI ...61 2.1 PATOLOGIE MATERNE ... 62 2.2 PATOLOGIE NEONATALI ... 63 2.3 INTERVENTO NUTRIZIONALE ... 65 2.4 OUTCOME NEONATALE ... 66
2.5 VALUTAZIONE DEI NATI DI ETA’ GESTAZIONALE ≤30 SETTIMANE ... 67
2.6 VALUTAZIONE DEI GEMELLI VLBW ... 68
3. RISULTATI ...69
3.1 PATOLOGIE MATERNE ... 70
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Gemelli discordanti ... 73
3.3 INTERVENTO NUTRIZIONALE ... 74
Latte di banca ... 76
3.4 OUTCOME NEONATALE ... 77
3.5 VALUTAZIONE DEI NATI DI ETA’ GESTAZIONALE ≤30 SETTIMANE ... 80
3.6 VALUTAZIONE DEI GEMELLI VLBW ... 82
4. DISCUSSIONE ...84 4.1 PATOLOGIE MATERNE ... 85 PROM ... 85 4.2 PATOLOGIE NEONATALI ... 86 Broncodisplasia polmonare ... 86 Anemia ... 87 Gemelli discordanti ... 88 Sepsi ... 88 4.3 INTERVENTO NUTRIZIONALE ... 89 4.4 OUTCOME NEONATALE ... 91 5. CONCLUSIONI ...92 BIBLIOGRAFIA ...93 RINGRAZIAMENTI ...100
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I PARTE: Introduzione
1. EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA DELLE GRAVIDANZE
MULTIPLE
1.1 EPIDEMIOLOGIA
Le gravidanze multiple costituiscono il 2-4% di tutte le nascite 1, e la loro incidenza negli Stati Uniti e negli altri paesi industrializzati è aumentata notevolmente durante le ultime tre decadi, come risultato sia di un aumento medio dell’età materna sia di un maggior ricorso alle tecniche di fecondazione assistita. Dal 1980 al 2009 le gravidanze gemellari sono aumentate del 76%, passando da 18,9 a 33,3 ogni 1.000 nascite 2. Il picco si è avuto nel 2014, con 33,9 nascite gemellari ogni 1.000 parti; nel 2015 si sono registrate 33,5 nascite gemellari ogni 1.000 parti 3. Le gravidanze plurigemellari sono aumentate addirittura del 400% durante gli anni ‘80 e ’90, con un picco nel 1998 (193,5 ogni 100.000 nascite), per poi subire una modesta riduzione fino al 2009 (153,4 ogni 100.000 nascite).
L’incidenza di gravidanze multiple spontanee può essere descritta matematicamente dalla regola di Hellin-Zeleny, in base alla quale, posto che la frequenza di gravidanza bigemina sia di 1/N, le gravidanze trigemine avranno una frequenza di (1/N)2, le gravidanze quadrigemina una frequenza di (1/N)3, e così via. Questo significa che la frequenza delle gravidanze multiple si riduce in maniera esponenziale con l’aumentare del numero dei feti.
Le gravidanze multiple si distinguono in monozigotiche, dizigotiche o multizigotiche; la zigosi è determinata dal numero di cellule uovo fecondate. Le gravidanze gemellari dizigotiche rappresentano il 70% di tutte le gravidanze gemellari e sono il risultato della fecondazione di due diverse cellule uovo da parte di due spermatozoi diversi. Le gravidanze gemellari monozigotiche rappresentano il 30% delle gravidanze gemellari; nel 1955 Corner ha postulato che le gr avidanze gemellari monozigotiche si sviluppino per la divisione di un singolo embrione nell’intervallo di tempo che va dal 2° giorno dopo la fecondazione fino al quindicesimo-diciassettesimo giorno dopo la fecondazione 4.
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1.2 FATTORI DI RISCHIO PER GRAVIDANZE GEMELLARI
La frequenza delle gravidanze gemellari monozigotiche spontanee non è influenzata da fattori ambientali, etnia, caratteristiche fisiche o fertilità della madre; si hanno circa 4 gravidanze gemellari monozigotiche ogni 1.000 nascite, con limitat a variabilità tra le popolazioni. D’altra parte, l’introduzione delle tecniche di fecondazione assistita ha provocato un aumento di circa due volte delle gravidanze gemellari monozigotiche (con alcuni studi che stimano addirittura un aumento di circa 7-8 volte); questo aumento ha cause ancora dibattute, tra le ipotesi figurano 5:
➢ Una piccola porzione di oociti potrebbe avere una tendenza naturale alla divisione dopo la fecondazione: questo renderebbe ragione della prevalenza costante di gravidanze gemellari monozigotiche tra le varie popolazioni. Le tecniche di riproduzione assistita potrebbe indurre un aumento del numero degli oociti con tendenza naturale alla divisione e di conseguenza un aumento del numero di gravidanza gemellari monozigotiche.
➢ Alterazioni della zona pellucida. È possibile che gli embrioni umani fertilizzati in vitro abbiano una maggior tendenza alla divisione a causa di una ridotta integrità embrionale, dovuta a una minor espressione di tight junctions.
➢ Ridotta presenza di fattori di crescita e citochine nella coltura embrionale, e alta presenza di radicali liberi. Questo può causare apoptosi e rotture nella massa cellulare interna al momento dell’annidamento, portando dunque a una divisione zigotica.
➢ Si pensa che in caso di doppio impianto è più probabile che la gravidanza continui, essendo gli embrioni selezionati da una coorte migliore. Questo fenomeno determinerebbe un aumento della probabilità di avere casualmente una divisione zigotica e una risultante gravidanza gemellare monozigotica, visto che aumentano gli embrioni impiantati.
Per quanto riguarda le gravidanze gemellari dizigotiche, la loro frequenza è influenzata sia da fattori ambientali che da una disposizione genetica 6 e varia molto tra popolazioni diverse, passando da 5-6 ogni 1.000 nascite in Giappone a 40 ogni 1.000 nascite in Nigeria. Il rischio di gravidanza gemellare dizigotica è aumentato dalla familiarità per linea materna, da età avanzata e parità della madre. Recenti
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ricerche confermano che madri con BMI > 30 kg/m2 hanno un maggior rischio di gravidanza gemellare dizigotica.
1.3 GRAVIDANZE GEMELLARI E TECNICHE DI RIPRODUZIONE ASSISTITA
Le terapie per la fertilità si distinguono in FIVET (Fertilizzazione In Vitro con Embryo Transfer) e terapie che non prevedono la FIVET, quali l’induzione dell’ovulazione e la stimolazione ovarica. È stato documentato che queste ultime sono responsabili dell’aumento del numero di gravidanza multiple in misura maggiore rispetto alla FIVET 7. Fino al 2011 il 36% delle gravidanze gemellari bigemine e il 77% delle gravidanze gemellari trigemine e con numero di feti maggiore di tre è stato ottenuto come risultato di concezione assistita da terapie per la fertilità. Tuttavia il numero di gravidanza trigemine e con numero di feti maggiore di tre si è ridotto del 29% dal 1998 al 2011, per la riduzione del trasferimento di tre o più embrioni durante le tecniche FIVET. Le gravidanze multiple derivanti da tecniche di fecondazione assistita sono il motivo principale dell’aumento di parti pretermine dal 1981, con una crescita dal 12,1% del totale al 29% 7.
Inoltre queste tecniche sono responsabili del 3,5% delle nascite di bambini che alla nascita presentano un peso compreso tra 1.500 g e 2.500 g (LBW – Low Birth Weight), e del 4,3% di VLBW (Very Low Birth Weight) con peso inferiore a 1.500 g, a causa sia di un aumento delle gravidanze multiple sia di una maggior frequenza di nascite di bambini LBW da gravidanze non gemellari ottenute con le tecniche di fecondazione assistita.
1.4 MORBIDITA’ E MORTALITA’
Le gravidanze gemellari presentano maggiori rischi sia per il feto che per la madre rispetto alle gravidanze singole. La morbidità e la mortalità neonatale aumentano all’aumentare del numero di feti, ma contemporaneamente diminuisce anche l’età gestazionale alla nascita, cosicché acquistano notevole importanza le complicanze correlate alla prematurità dei feti. Tutti i paragoni tra nati da gravidanze singole e gravidanze gemellari devono tener conto dell’età gestazionale, del peso alla nascita e del sesso dei neonati.
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Per quanto riguarda la gestante, si ha una maggiore incidenza di ip ertensione gravidica, placenta previa, emorragia intrapartum, iperemesi gravidica e rottura prematura delle membrane. Il polidramnios è una complicanza prevedibile nelle gravidanze multiple, ma è transitorio in gravidanze che non presentano altre complicanze. Se la condizione di polidramnios è persistente, bisogna sospettare patologie fetali, come anomalie congenite o la sindrome da trasfusione feto -fetale (TTTS).
Paragonati alle gravidanze con feto singolo, le gravidanze gemellari sviluppano restrizione della crescita intrauterina (IUGR) alla 32^ settimana, le gravidanze trigemine circa alla 29^ settimana di gestazione. Nelle gravidanze gemellari con neonati di peso al di sotto del 10° percentile la mortalità è aumentata. In questo contesto sembra avere importanza la discordanza di peso tra i gemelli, con maggiore mortalità neonatale se la differenza di peso è maggiore del 25%. È affetto soprattutto il gemello più piccolo, soprattutto se ha un peso inferiore al 10° percentile, ma se la differenza di peso è ampia anche il gemello più grande ha un maggior rischio di mortalità.
È stata descritta una mortalità maggiore nelle gravidanze gemellari monocoriali rispetto alle bicoriali, soprattutto se si verifica la morte intrauterina di uno dei due gemelli.
Per quanto riguarda la morbidità neonatale, la frequenza della sindrome da distress respiratorio neonatale aumenta con l’aumentare del numero dei fratelli (23% nelle gravidanze trigemine, 65% nelle gravidanze con quattro feti e 75% nelle gravidanze con cinque feti); il rischio di problemi respiratori è maggiore nei neonati di sesso maschile.
Il rischio di problemi neurologici è inversamente proporzionale al peso alla nascita e all’età gestazionale, ma anche la corionicità e la morte in utero di un gemello hanno un ruolo importante. Il rischio di danno neurologico nel gemello che sopravvive è quattro volte più alto in caso di gravidanza monocoriale rispetto alla bicoriale.
Il rischio di enterocolite necrotizzante (NEC) è aumentato di quattro volte nei gemelli monocoriali 8.
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Occorre sottolineare che comunque la complicanza più frequente delle gravidanze gemellari è rappresentata dal parto pretermine, che si ha nel 20-50% delle gravidanze gemellari, probabilmente a causa della sovradistensione uterina.
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2. CLASSIFICAZIONE DELLE GRAVIDANZE MULTIPLE E
DIAGNOSI
In base al numero di uova fecondate le gravidanze gemellari sono distinte in monozigotiche, risultato della divisione di un singolo zigote successivamente all’unione di uno spermatozoo con una singola cellula uovo, e gravidanze gemellari dizigotiche (o biovulari) risultato dello sviluppo di due cellule uovo fecondate da due diversi spermatozoi.
Nelle gravidanze gemellari esistono inoltre due tipi di placentazione, monocori ale e bicoriale. Le gravidanze monocoriali presentano sempre un solo disco coriale e nella maggior parte dei casi due sacchi amniotici (gravidanze gemellari monocoriali biamniotiche). Raramente c’è un solo sacco amniotico (gravidanze gemellari monocoriali monoamniotiche). La gravidanza gemellare monocoriale si verifica generalmente in caso di gemelli omozigoti (anche se vedremo che ci possono essere dei casi particolari in cui si hanno delle gravidanze dizigotiche monocoriali) 9. Le placente bicoriali (bicoriali biamniotiche) possono presentarsi come organi completamente separati, oppure possono essere fuse insieme se l’impianto delle due placente avviene fianco a fianco.
2.1 GEMELLI MONOZIGOTI
Si definiscono monozigoti o monoovulari quei gemelli che provengono da un solo zigote che, nel corso dei primi 15 giorni di vita circa, si divide dando luogo allo sviluppo di due feti con lo stesso patrimonio genetico. Nel 1955 Corner ha postulato che le gravidanze gemellari monozigotiche si sviluppino per la divisione del prodotto del concepimento nell’intervallo di tempo che va dal 2° giorno dopo la fecondazione fino al giorno 15-17 dopo la fecondazione.
Le gravidanze monozigotiche rappresentano il 30% di tutte le gravidanze gemellari. Di norma le gravidanze monozigotiche sono bigemine; solo eccezionalmente danno origine a tre o più gemelli. I bambini nati da gravidanze multiple monoovulari sono definiti gemelli identici, a significare che hanno uguale patrimonio genetico e quindi uguaglianza di caratteri somatici e sesso.
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In base all’epoca dello sviluppo fetale in cui si verifica la separazione degli abbozzi
avremo diverse possibilità:
FIGURA 2.1: Evoluzione della placentazione in gemelli monozigoti.
➢ Se la separazione avviene entro i primi tre giorni a partire dalla fecondazione, ovvero quando sono presenti solo due blastomeri, ciascuno di essi si anniderà in modo indipendente dall’altro e si realizzerà una gravidanza bicoriale biamniotica. I gemelli bicoriali biamniotici rappresentano il 10% circa dei gemelli monozigotici.
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➢ Se la separazione avviene da 4 a 8 giorni dopo la fecondazione, cioè dopo la differenziazione del trofoblasto, ma prima che si sia formata la cavità amniotica, si verificherà una gravidanza monocoriale biamniotica. Circa l’80% dei gemelli monozigotici sono monocoriali biamniotici.
➢ Se la separazione avviene a partire da 9 giorni dopo la fecondazione, dopo la formazione della cavità amniotica, si verificherà una grav idanza monocoriale monoamniotica. Poco meno del 10% dei gemelli monozigotici sono monocoriali monoamniotici.
➢ Quando la separazione si delinea a partire da 13-14 giorni dopo la fecondazione, originano i gemelli congiunti nelle loro diverse varietà. I gemelli congiunti sono una rara malformazione dei gemelli monocoriali, e risultano saldati l’uno all’altro in vario modo attraverso una qualche parte del corpo e in varia estensione. Si tratta sempre di gemelli monocoriali e monoamniotici.
La frequenza di questa malformazione è bassa, circa 1 ogni 100 gemelli monocoriali, con grande preponderanza di femmine. L’eziologia è ignota, e non sono stati identificati fattori predisponenti. Si tratterebbe di un difetto dell’anomalia dell’asse principale dell’embrione (cosiddetta “assiazione”). Nelle forme complete di gemelli congiunti vi è una duplicazione uguale o, al massimo, quasi uguale, delle strutture; i gemelli sono definiti “diplopagi”. Nelle forme incomplete vi è una ineguale duplicazione delle strutture e i gemelli sono denominati “eteropagi”.
Le forme più frequenti di gemelli congiunti sono quelle complete, e comprendono:
❖ Gemelli toracopagi: la connessione è al livello del torace.
❖ Gemelli picopagi: la connessione è al livello del sacro e i due gemelli si rivolgono la schiena.
❖ Gemelli craniopagi, connessi per la testa.
❖ Gemelli ischiopagi: la connessione si trova a livello della pelvi, solitamente l’asse longitudinale dei due gemelli è orientato in direzione divergente.
14 2.2 GEMELLI DIZIGOTI
Nel caso di gemelli dizigotici o multizigotici, ciascuno avrà la propria placenta e le proprie membrane, anatomicamente separate da quelle dell’altro gemello (o degli altri gemelli), anche se topograficamente continue. Si tratterà, nella stragrande maggioranza di casi, di gravidanze bicoriali e biamniotiche (o multicoriali e multiamniotiche).
Raramente può accadere che si sviluppino gemelli dizigotici monocoriali. Questa evenienza sembra essere più frequente in caso di ricorso a tecniche di fecondazione assistita. Si presume che in questi casi si verifichi una precoce fusione degli strati cellulari esterni dei due embrioni, se questi vanno a localizzarsi l’uno vicino all’altro. Queste gravidanze sono a rischio di sviluppare le complicanze note in caso di gravidanza monocoriale, ma i bambini possono anche avere un cariotipo diverso. Dopo la nascita, i gemelli possono avere un chimerismo delle cellule ematiche nel lungo termine 10.
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2.3 CASI PARTICOLARI DI GRAVIDANZA MULTIPLA
Può accadere che un ovocita contenga due nuclei e che ciascun nucleo venga fecondato da uno spermatozoo diverso, dando luogo a una gravidanza monozigotica in cui i gemelli però non sono identici. È possibile che avvenga anche la fecondazione sia dell’ovocita sia del suo primo o secondo globulo polare da parte di uno spermatozoo diverso (gravidanza multipla monoovulare dizigotica).
La superfecondazione può avvenire nella specie umana, e consiste nella fecondazione di due ovociti distinti a breve distanza di tempo l’uno dall’altro, ma in due coiti differenti; è possibile in tal modo che il padre di dell’uno sia diverso dal padre dell’altro gemello.
L’esistenza della superfetazione nella specie umana è quasi inverosimile; questa consiste nella fecondazione di un ovocita dopo che nella cavità uterina si è annidato un altro embrione. Implica perciò che avvenga un’ovulazione mentre la prima gravidanza è già iniziata e che l’impianto del secondo embrione avvenga prima dell’obliterazione completa della cavità uterina da parte del primo.
2.4 DIAGNOSI NON INVASIVA DI ZIGOSITA’, CORIONICITA’ E ZIGOSITA’ NELLA GRAVIDANZE MULTIPLE
Le gravidanze multiple costituiscono gravidanze ad alto rischio, con rischio tanto maggiore quanto maggiore è il numero dei concepiti. In particolare le gravidanze multiple monozigotiche sono più a rischio di quelle multizigotiche; inoltre il rischio è maggiore nelle gravidanze monocoriali rispetto alle bicoriali; tra le gravidanze monocoriali il rischio è molto più elevato nelle monoamniotiche in confronto alle poliamniotiche.
Le gravidanze monocoriali sono più a rischio di sviluppare restrizione di crescita intrauterina e di morte fetale intrauterina prima della 24 settimana di gestazione. Questa situazione è attribuibile alla presenza di anastomosi vascolari tra le due circolazioni fetali, presenti nella maggior parte dei casi, che rendono conto anche dello sviluppo della sindrome da trasfusione feto-fetale e, in caso di perdita di uno dei feti, del danno nei confronti del gemello sopravvissuto. In più nelle gravidanze monocoriali la placenta può non essere equamente divisa, causando , oltre ai
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problemi di restrizione di crescita, una condizione di discordanza di peso alla nascita 11.
L’entità del rischio può essere ridotta grazie alla diagnosi precoce, non solo di gravidanza multipla, ma anche di corionicità, zigosità e di amnionicità. La corionicità può essere determinata con certezza praticamente nel 100% dei casi, mentre la zigosità viene stabilita solo nel 55-65% dei casi, confrontando il tipo di corionicità con il sesso dei gemelli. Determinare la corionicità di una gravidanza gemellare è importante per la diagnosi prenatale e la gestione di una eventuale sindrome da trasfusione feto-fetale, di anomalie fetali in gemelli discordanti, di compromissione di un feto e morte intrauterina di uno dei due gemelli 12.
Nel processo diagnostico è fondamentale l’uso dell’ecografia, effettuata sia per via transvaginale che per via transaddominale. Indagini ecografiche complete e sistematiche effettuate fin dall’inizio della gravidanza consentono di individuare le gravidanze multiple, e la ripetizione dell’esame nel tempo consente di diagnosticare quei casi maggiormente a rischio di sviluppare complicanze (per esempio ci sono indicazioni per un follow up ecografico a cadenza bisettimanale nelle gravidanze monocoriali per diagnosticare tempestivamente l’insorgenza di patologie fetali 11). Alla 5^ settimana di gravidanza è possibile, attraverso l’ecografia (preferibilmente per via transvaginale), fare diagnosi di gravidanza multipla grazie all’osservazione di 2 o più camere ovulari. Dalle 6 settimane all’interno delle camere ovulari è possibile visualizzare le immagini degli embrioni, ciascuno con la propria attività cardiaca. Alcuni dubbi diagnostici possono insorgere se a 6 settimane non si visualizzano echi embrionari o attività cardiaca all’interno di due raccolte liquide nella cavità uterina, ma questo può essere dovuto ad un errore di datazione.
Inoltre a 6-7 settimane di età gestazionale l’immagine di una raccolta liquida senza echi embrionari coesistente con l’immagine di una camera ovulare con echi embrionali ed attività cardiaca può essere dovuta ad una gravidanza singola annidata in una metà di un utero con una malformazione doppia (nell’altra metà può formarsi l’immagine di una pseudocamera), ad una gravidanza singola in normale evoluzione coesistente con una raccolta ematica sottocoriale o con un uovo anembrionato (blighted ovum), od a una gravidanza multipla con embrione che
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evolve regolarmente mentre l’altro sta scomparendo o è scomparso (fenomeno del gemello evanescente). Ripetere le indagini ecografiche nelle settimane successive permette solitamente di risolvere i quesiti diagnostici menzionati. In più bisogna tener presente che può verificarsi una gravidanza simultanea, forme rarissime di gravidanza multipla multicoriale (di solito bicoriale), in cui gli embrioni si annidano contemporaneamente in cavità differenti, ad esempio un embrione annidato in un corno e il secondo nell’altro corno di un utero bicorne; un embrione annidato nell’utero e il secondo nella tuba; un embrione annidato in una tuba e il secondo nella tuba controlaterale.
Diagnosi di corionicità
In numerosi studi è stata valutata la possibilità di stabilire se una gravidanza gemellare sia monocoriale o bicoriale basandosi sul numero dei sacchi amniotici, il sesso dei feti, la presenza e lo spessore della membrana tra i due sacchi amniotici adiacenti.
Se vengono visualizzate all’ecografia due distinte placente e/o genitali esterni di sesso discordante, si può porre diagnosi di gravidanza bicoriale o multicoriale. In due terzi delle gravidanze gemellari, tuttavia, i feti sono dello stesso sesso e spesso le masse placentari si trovano l’una adiacente all’altra, rendendo difficile distinguere tra una placenta monocoriale e due placente bicoriali fuse. Molti studi hanno valutato lo spessore della membrana divisoria tra i due sacchi amniotici adiacenti; c’è un’ampia variabilità tra i diversi osservatori, ma in linea di massima uno spessore inferiore a 2 millimetri è indicativo di condizione monocoriale; invece, l’identificazione di almeno 3 delle 4 lamine presenti normalmente nelle gravidanze bicoriali suggerisce, appunto, che si tratti di una gravidanza gemellare bicoriale.
Una valutazione più accurata comprende l’esame della zona di inserzione della membrana divisoria tra i due sacchi amniotici adiacenti. Nel 1992 Finberg ha descritto il segno “lambda”, o “segno del doppio picco”, riferendosi alla presenza di tessuto coriale a forma di triangolo che si insinua tra i due strati della membrana divisoria, dando all’inserzione una forma paragonabile alla lettera greca λ o a un cuneo. Questo tessuto si sviluppa dalla proliferazione di villi coriali , ovvero dalla
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duplicazione dei foglietti coriale nel punto di inserzione placentare, e la su a presenza consente di definire bicoriale la gravidanza.
FIGURA 2.3: Ecografia transaddominale in gravidanza gemellare, senza (a) e con (b) segno del doppio picco.
La determinazione della corionicità attraverso la valutazione ecografica del numero di placente e della presenza o assenza del segno del doppio picco ha un’elevata sensibilità e specificità (rispettivamente 100% e 86%). L’accuratezza è maggiore se l’esame viene eseguito prima della 14^ settimana di età gestazionale. Con l’aumento dell’età gestazionale l’accuratezza del segno lambda diminuisce. Secondo alcuni autori inoltre il segno del doppio picco classificherebbe in modo errato il 13% delle gravidanze monocoriali come, invece, bicoriali 13.
Se l’inserzione della membrana divisoria è sottile e disegna una specie di T (“segno della T”), si tratta molto probabilmente di una condizione monocoriale.
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Diagnosi di amnionicità
Non è altrettanto semplice differenziare una gravidanza monocoriale monoamniotica da una monocoriale biamniotica.
Se la membrana divisoria tra i due sacchi amniotici adiacenti non viene identificata, probabilmente si tratta di una condizione gemellare monoamniotica. Talvolta però ci possono essere errori dovuti a motivi tecnici o alla presenza di oligo idramnios in uno dei due sacchi; questo fa sì che la membrana divisoria aderisca al contorno del gemello, che può risultare quasi fissato contro la parete coriale, configurando il quadro del cosiddetto gemello bloccato, o incastrato, o “stuck twin”.
La diagnosi differenziale tra gravidanza gemellare monoamniotica e condizione di “stuck twin” viene posta rilevando il movimento del gemello nel sacco amniotico in conseguenza del cambio di posizione della madre da un fianco all’altro, oppure attraverso il riscontro di una membrana divisoria. Altrimenti si può iniettare nell’unico sacco amniotico visibile un mezzo di contrasto radiografico; se, a tempo debito, questo compare solo nell’intestino di un feto, si tratta di gemellarità biamniotica con uno dei due feti contenuto in un sacco quasi privo di liquido amniotico. Se invece il mezzo di contrasto compare nell’intestino di entrambi i gemelli si tratta di gravidanza monoamniotica. L’uso di mezzo radiografico presenta la controindicazione di esporre i feti a radiazioni, in più questa tecnica è poco adatta per gravidanze multifetali.
La diagnosi di corionicità e amnionicità è più facile entro le 15 settimane di età gestazionale, dal momento che, successivamente, i segni ecografici descritti sono più difficili da individuare. Inoltre la diagnosi precoce ha lo scopo di definire il rischio ostetrico, orientare assistenza e trattamento nel caso di fetopatia e di programmare con maggior accortezza le modalità del parto.
Diagnosi di zigosità
L’ecografia del primo trimestre determina con accuratezza la corionicità, ma non la zigosità.
In caso di evidenza di gemelli di sessi discordanti si può porre diagnosi di gemelli dizigoti e, generalmente, nei casi di gravidanza monocoriale i gemelli saranno monozigoti.
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I gemelli bicoriali dello stesso sesso possono essere sia monozigoti che dizigoti. Un nuovo metodo per distinguere la zigosità in questi casi potrebbe consistere nell’indagine ecografica sul numero dei corpi lutei, strutture che implicano che sia avvenuta l’ovulazione dell’oocita. In presenza di una gravidanza bicoriale l’identificazione di un solo corpo luteo suggerirebbe che i gemelli siano monozigoti (sviluppatisi dalla divisione di un’unica cellula uovo andata incontro a ovulazione), mentre la presenza di due corpi lutei suggerirebbe l’avvenuta fecondazione di due cellule uovo, perciò una gravidanza bicoriale. Lo studio del corpo luteo è ottimale tra la 5 e l’8 settimana di gestazione, con risultati migliori nel 95% dei casi.
Questa metodica di studio della zigosità ha mostrato risultati incoraggianti, ma negli studi effettuati non è ancora scevra da possibili errori, per cui i questi risultati vanno considerati come preliminari 12.
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3. COMPLICANZE OSTETRICHE E NEONATALI NELLE
GRAVIDANZE MULTIPLE
Rispetto alle gravidanze singole, le gravidanze multiple presentano un aumentato rischio di morbidità sia per la madre che per i feti; nelle gravidanze supermultiple la frequenza delle complicanze è notevolmente superiore rispetto a quella osservata nelle gravidanze bigemine.
Per quanto riguarda la madre, nella gravidanza multipla si ha una maggior frequenza di:
➢ Ipertensione gravidica, che tende a presentarsi più precocemente ed in modo più grave rispetto alle gravidanze singole (15% rispetto a 6,4%) 14.
➢ Preeclampsia: le gravidanze gemellari hanno un rischio aumentato di 4 volte indipendentemente dall’etnia e dalla parità della madre. Il rischio di preeclampsia in una madre primipara con gravidanza gemellare è aumentato di 14 volte rispetto ad una gravidanza singola in madre pluripara. In più il rischio di preeclampsia severa è aumentato nelle gravidanze trigemine rispetto alle gravidanze bigemine 14.
➢ Polidramnios: quasi costantemente è di tipo cronico e non è molto pronunciato; quando vi sono due o più sacchi amniotici distinti vi p uò essere eccessivo volume di liquido amniotico solo in uno di essi. In caso di polidramnios il rischio di mortalità perinatale è notevolmente aumentato, soprattutto come conseguenza della maggior frequenza e della maggior precocità del parto pretermine.
➢ Anemia: si spiega facilmente tenendo conto del maggior fabbisogno di ferro e del maggior incremento del volume plasmatico materno.
➢ Fenomeni simpatici neurovegetativi (nausea, vomito) e disturbi da ingombro: sono più intensi nelle gravidanze multiple rispetto alle gravidanze singole. I disturbi da ingombro possono manifestarsi con insorgenza di dispnea, con lo stabilirsi di un ostacolo alla circolazione venosa degli arti inferiori e la comparsa di varici voluminose, con fenomeni di compressione sullo stomaco e sull’intestino.
➢ Placenta previa e distacco intempestivo di placenta normalmente inserita. ➢ Diabete gestazionale.
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➢ Parto pretermine: è la complicanza più frequente, può verificarsi nel 20-50% delle gravidanze multiple; probabilmente è dovuto alla sovradiste nsione uterina.
I nati da gravidanza multipla, rispetto ai nati da gravidanza singola, presentano un aumentato rischio di:
➢ Aborto: si stima che nella gravidanza multipla, entro le prime 10 settimane di età gestazionale si verifichi in quasi un terzo dei casi la perdita di un concepito (gemello evanescente o “vanishing twin”) ed in un ulteriore terzo dei casi si verifichi la perdita dell’intera gravidanza. Tra 11 e 24 settimane di età gestazionale il rischio di aborto o parto pretermine precocissimo è del 13% nelle gravidanze monocoriale e del 2,5% nelle gravidanze bicoriali. ➢ Conseguenze dovute alla prematurità.
➢ Restrizione dell’accrescimento endouterino (IUGR).
➢ Basso peso alla nascita: indipendentemente dall’età gestazionale, i bambini di peso inferiore a 1.500 g (VLBW) hanno frequenza approssimativa dell’1% nei parti singoli, del 10% nei parti bigemini, del 40% e più nei parti con più feti.
➢ Crescita discordante dei gemelli: la crescita intrauterina dei feti nelle gravidanze gemellari può essere diseguale. La percentuale di crescita discordante tra i feti si ottiene calcolando il rapporto tra la differenza dei pesi dei gemelli e il peso del gemello maggiore. La discordanza di peso è diagnosticabile solitamente nell’ultima fase del secondo trimestre o nel terzo trimestre. All’aumentare della crescita discordante dei gemelli si assiste ad un aumento della mortalità perinatale15. In particolare è stata dimostrato un aumento significativo di rischio di sviluppo della sindrome da distress respiratorio nel gemello di peso maggiore rispetto al gemello di peso minore16.
➢ Morte di un gemello: la perdita di uno dei due feti può verificarsi in una gravidanza gemellare anche nelle prime fasi della gestazione. È più frequente nelle gravidanze gemellari monocoriali rispetto alle bicoriali 15. ➢ Problematiche tipiche delle gravidanze monocoriali monoamniotiche:
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o Trasfusione fetale artero-arteriosa, definita anche sequenza TRAP (Twin Reversed Arterial Perfusion) o perfusione arteriosa inversa di un gemello.
o Sindrome da trasfusione feto-fetale (TTTS). Le gravidanze gemellari complicate dalla sindrome da trasfusione feto-fetale sono a maggior rischio di sviluppare danni al sistema nervoso centrale, che possono provocare poi microcefalia, paralisi cerebrale e encefalopatia multicistica 15. Le lesioni nervose si sviluppano sia nel gemello donatore che nel gemello ricevente; sono di natura ischemico-ipossica nella maggior parte dei casi e di natura emorragica in una minoranza di casi. I danni al sistema nervoso centrale sono il risultato dell’instabilità della pressione sanguigna o di episodi di severa ipotensione che si verificano nel gemello ricevente, mentre nel gemello donatore vengono causate dall’ipotensione, oppure dall’anemia.
3.1 VANISHING TWIN
Stoeckel fu il primo a suggerire, nel 1945, che l’incidenza del concepimento di gravidanze multiple fosse maggiore dell’incidenza delle nascite da gravidanze multiple, come conseguenza di una morte precoce e del riassorbimento di uno dei feti. L’applicazione clinica dell’ecografia ha permesso la visualizzazione e la conferma di questo evento, oggi noto come “vanishing twin syndrome” 17.
La sindrome del gemello scomparso o del gemello evanescente si riferisce dunque alle gravidanze multiple in cui si verifica la perdita spontanea di uno dei feti prima della 15 settimana di gestazione, con riassorbimento del materiale fetale. Si pensa che l’incidenza della sindrome del gemello evanescente sia sottostimata nelle gravidanze multiple spontanee, dato che potrebbe verificarsi prima della diagnosi di gravidanza, con l’80% delle perdite precedenti alla 9 settimana di gestazione. Invece la sindrome è ben studiata nelle gravidanze multiple insorte dopo il ricorso a tecniche di fecondazione assistita, con un’incidenze che varia dal 10,4 al 18,8% 18.
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In seguito alla morte di un feto in una gravidanza gemellare, la madre è a rischio di sviluppo di tossiemia, corioamnionite e coagulazione intravascolare disseminata (CID). In seguito alla perdita del feto la madre può presentare, come manifestazione clinica, sanguinamento vaginale. Il sanguinamento vaginale costituisce la più comune complicanza ostetrica del primo trimestre: si stima che si presenti nel 15 -25% di tutte le gravidanze e la sua comparsa correla con un aumentato rischio di perdita del feto. Perciò non sorprende che il sanguinamento vaginale o lo spotting sia riportato in associazione con la perdita di un embrione o la scomparsa del sacco gestazionale. Questi dati sottolineano ancora una volta l’importanza di eseguire tempestivamente un’ecografia in caso di sanguinamento vaginale nel primo trimestre di gravidanza 17.
Paragonati ai nati da gravidanze singole, i neonati sopravvissuti alla perdita del gemello sono a maggior rischio di nascere piccoli per l’età gestazionale (SGA), di avere un peso ridotto alla nascita (LBW e VLBW), e di andare incontro a parto pretermine. Riguardo all’outcome neurologico, in passato sono state sollevate varie preoccupazioni sull’aumento del rischio di paralisi cerebrale infantile per il gemello sopravvissuto, ma studi successivi hanno dimostrato che non c’è un aumento statisticamente significativo del rischio di paralisi cerebrale o di altre sequele neurologiche 18. Il gemello sopravvissuto, se la gravidanza era di tipo monocoriale e se sono presenti connessioni vascolari con il gemello morto, può sviluppare complicanze dovute allo scambio di sangue contenente tossine, che sembrerebbe essere il responsabile della comparsa di anomalie congenite nel gemello sopravvissuto.
Se la morte del feto avviene più tardivamente, tra la 12 e la 20 settimana di gestazione, si avrà la presenza di un feto papiraceo, che al momento del parto si presenterà come una massa compressa e mummificata. Questa evenienza si verifica in 1 su 200 gravidanze gemellari, e in generale in 1 gravidanza ogni 12.000. Nella maggior parte dei casi il feto papiraceo non costituisce un problema per il gemello che sopravvive; tuttavia sono stati descritti casi di associazione con aplasia congenita della cute, atresia intestinale, gastroschisi e anomalie cardiache e polmonari. La presenza di un feto papiraceo è stata descritta sia nelle gravidanze gemellari monocoriali che bicoriali, con frequenza maggiore in caso di gravidanze
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monocoriali e di inserzione velamentosa del cordone. Molte delle anomalie associate con la condizione del feto papiraceo possono essere attribuite ad eventi tromboembolici successivi alla morte del gemello in una gravidanza monocoriale, a causa della presenza di anastomosi vascolari tra le circolazioni fetal i. Tuttavia questa spiegazione non soddisfa i casi in cui il feto papiraceo si osserva in gravidanze bicoriali. In questa condizione la morte di uno dei feti potrebbe essere causata da ischemia placentare, che potrebbe causare le conseguenze patologiche sopra descritte nell’altro gemello 18.
3.2 TWIN-TO-TWIN TRASFUSION SYNDROME (TTTS)
Le sindromi da trasfusione feto-fetale si sviluppano nelle gravidanze monocoriali, a causa della presenza di anastomosi vascolari nella circolazione sanguigna placentare.
È opinione diffusa che comunicazioni vascolari nella placenta dei gemelli siano presenti in tutti i casi di gravidanza gemellare monocoriale. Le anastomosi possono essere di tipo arterio-arteriose, arterio-venose e veno-venose superficiali (situate nell’interstizio tra amnios e corion), o anastomosi cosiddette “profonde” o intraparenchimali. Nella maggior parte dei casi i gemelli condividono equilibratamente la “terza circolazione”, ossia la circolazione interfetale o intergemellare: tanto sangue passa in una direzione quanto ne passa nella direzione opposta tra un gemello e l’altro, senza che vi sia nessuna conseguenza patologica per i feti.
In una percentuale minore di casi, che oscilla tra il 5 e il 18%, queste anastomosi fanno sì che vi sia uno squilibrio emodinamico nella circolazione interfetale, con un gemello che riceverà una quota maggiore di sangue (gemello ricevente) a scapito dell’altro (gemello donatore). Non sono chiare le cause che conducono a questa condizione, ma si pensa che un aumento delle resistenze vascolari fetali nell’area placentare di pertinenza del gemello donatore provocherebbe la diversione di un variabile quantitativo di sangue fetale verso l’area placentare di pertinenza del gemello ricevente. È stata osservata in questo senso un’aumentata frequenza, nel gemello donatore, di inserzione velamentosa del funicolo in casi di TTTS; i vasi
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venosi dell’inserzione velamentosa potrebbero venir compressi più facilmente, riducendo l’afflusso di sangue al gemello interessato (gemello donatore) e spostandolo verso il gemello ricevente, che avrebbe una normale inserzione del funicolo. Inoltre, paragonandole alle placente di gravidanze monocoriali non complicate dalla TTTS, le placente delle gravidanze monocoriali complicate da TTTS mostrano una quota notevolmente ridotta di anastomosi vascolari, localizzate più frequentemente in profondità piuttosto che in posizione superficiale.
FIGURA 3.1: Sindrome da trasfusione feto-fetale.
Il gemello donatore va incontro alla perdita di volume ematico e conseguente ipovolemia. Di conseguenza, vista la riduzione della filtrazione renale, avrà una riduzione della minzione con sviluppo di oligoidramnios. Se il volume ematico diminuisce tanto da non garantire più un’adeguata circolazione sistemica, nel gemello donatore si può verificare una disfunzione cardio-vascolare. Per questo il gemello donatore è a rischio di morte.
Il gemello ricevente, d’altra parte, è a rischio a causa dell’eccessivo aumento di volume ematico e lo sviluppo di ipervolemia. Questo provoca un aumento della minzione e l’insorgenza di polidramnios (quantità eccessiva di liquido amniotico). Anche nel gemello ricevente si possono verificare disfunzioni cardio -vascolari, dal momento che il sistema cardio-vascolare si ritrova a pompare un volume ematico
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molto maggiore rispetto al normale. Così anche il gemello ricevente è a rischio di insufficienza cardiaca e morte.
Il criterio diagnostico maggiore della presenza della sindrome TTTS è proprio il riscontro di oligoidramnios nel gemello donatore e di polidramnios nel gemello ricevente, cioè la cosiddetta TOPS: Twin Oligo-Polyhydramnios Sequence 19. L’esordio della TTTS può essere acuto, oppure la sindrome può instaurarsi cronicamente.
Nella forma acuta la sindrome si instaura improvvisamente ogni qual volta che si ha una differenza pressoria importante tra i gemelli. La forma acuta si verifica nella maggior parte dei casi durante il travaglio a termine fisiologico della gravidanza, oppure durante il terzo trimestre se uno dei gemelli sviluppa complicanze o addirittura va incontro a morte a causa delle anomalie della vascolarizzazione placentare. I feti affetti dalla forma acuta di TTTS, vista la loro età gesta zionale più avanzata, hanno una maggior probabilità di sopravvivenza, ma anche una maggior probabilità di sviluppo di handicap nei gemelli sopravvissuti. Un episodio improvviso di TTTS instauratosi più precocemente (nel primo trimestre) può essere responsabile della sindrome del gemello evanescente.
La forma cronica può instaurarsi in ogni epoca gestazionale dopo la 16 settimana. Il gemello donatore sviluppa progressivamente anemia, ipovolemia, ritardo della crescita, oligoidramnios; sarà inoltre a rischio di ipossia e acidosi a causa della ridotta perfusione. Il gemello ricevente soffre invece di una condizione di ipervolemia, policitemia, polidramnios e sovraccarico ematico. Entrambi i gemelli sono a rischio di ischemia, tromboembolismo, coagulazione intravascolare disseminata, morte. I casi di TTTS cronica sono i più gravi, perché i feti sono ancora immaturi e non è possibile espletare il parto; i feti dovranno vivere quindi più a lungo nell’utero esposti alla condizione patologica causata dalla sindrome. Senza adeguate diagnosi e terapia la maggior parte dei pazienti non sopravvive, e quelli che sopravvivono hanno un’elevata incidenza di handicap e anomalie congenite.
La sindrome da trasfusione feto-fetale viene diagnostica tramite il riscontro ecografico di oligoidramnios nel sacco amniotico del gemello donatore e di
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polidramnios nel sacco amniotico del gemello ricevente 20. Le gravidanze gemellari monocoriali andrebbero monitorate con l’esame ecografico ogni due settimane a partire dalla 16 settimana fino al parto, per diagnosticare precocemente l’instaurarsi della sindrome: infatti è stato dimostrato che lo sviluppo della TTTS si verifi ca clinicamente ed ecograficamente in un arco di tempo di 8-15 giorni.
Le strategie terapeutiche possono avvalersi dell’amniocentesi evacuativa, anche ripetuta nel tempo se necessario; oppure si può intervenire andando a coagulare mediante laser le anastomosi della circolazione interfetale.
Nel 2007 è stata descritta una nuova forma di trasfusione cronica feto -fetale, denominata TAPS: Twin Anemia-Polycythemia Sequence. È caratterizzata da una notevole differenza dei valori di emoglobina dei due gemelli, senza segni della presenza di TOPS. La TAPS può verificarsi spontaneamente, oppure può svilupparsi come conseguenza dell’uso della terapia laser nella TTTS (“post-laser form”). La forma spontanea può complicare fino al 3-5% delle gravidanze monocoriali, mentre la forma post-laser può interessare fino al 13% dei casi di TTTS. A differenza della TTTS, in cui la patogenesi è ascrivibile a vari tipi di anastomosi, nella TAPS sembrano avere un ruolo patogenetico soprattutto le anastomosi di tipo arterio-venose, attraverso cui si verrebbe a creare uno scambio di sangue molto lento tra gemello donatore e gemello ricevente. Non si verifica lo sviluppo di polidramnios-oligoidramnios dal momento che la dinamica più lenta dello scambio ematico permetterebbe la messa in atto di un compenso.
La diagnosi di TAPS non può prescindere dall’assenza di TOPS, e può essere effettuata sia in epoca pre-natale attraverso lo studio doppler delle circolazioni dei due feti, oppure in epoca post-natale. Dal momento che si tratta di un’entità nosologica non ancora ben definita, mancano dei criteri standardizzati.
La gestione ottimale della TAPS non è chiara. Opzioni terapeutiche potrebbero essere rappresentate da un atteggiamento di attesa, da trasfusioni intrauterine, dall’induzione del parto o da operazioni ripetute tramite laser per via fetoscopica. La morbidità neonatale in caso di TAPS sembrerebbe riguardare soltanto problemi di tipo ematologico: il gemello ricevente può presentare policitemia, mentre il gemello donatore è anemico e potrebbe aver bisogno di trasfusioni 19.
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3.3 TRAP (TWIN-REVERSED ARTERIAL PERFUSION SEQUENCE)
La sindrome del gemello con perfusione arteriosa invertita (o TRAP syndrome) è una complicanza molto rara delle gravidanze gemellari monocoriali, che si sviluppa in circa l’1% delle suddette gravidanze, e, considerando tutte le gravidanze, non solo quelle gemellari, ha un’incidenza di circa 1 caso ogni 35.000 gravidanze 21. Necessariamente i gemelli sono dello stesso sesso, ma con larga preponderanza nel sesso femminile. L’acardia compare di preferenza nelle gravidanze gemellari monoamniotiche.
È necessaria la presenza di due particolari condizioni affinché avvenga lo sviluppo della sindrome: per prima cosa si deve verificare un’insufficienza circolatoria in uno dei due gemelli, quello che diventerà il gemello acardico, che di solito insorge tra le 8 e le 12 settimane di gestazione. Questo gemello può essere anatomicamente normale oppure può presentare delle anomalie.
La seconda condizione consiste nella presenza di anastomosi arterio-arteriose e veno-venose a livello placentare tra le circolazioni dei due feti.
Il gemello che manca di strutture cardiache ben riconoscibili viene mantenuto in vita attraverso le anastomosi placentari che consentono la sua perfusio ne da parte del gemello sano, mediante un flusso invertito di sangue attraverso le arterie ombelicali del gemello malformato. Il gemello acardico può dunque crescere nonostante la sua mancanza di funzione cardiaca.
Di solito i gemelli acardici sono feti con severe malformazioni: spesso mancano gli organi della parte superiore del corpo, le estremità superiori e la testa; questo succede perché attraverso le anastomosi interfetali il sangue passa dalle diramazioni placentari delle arterie ombelicali del gemello perfusore a quelle del gemello acardico, scorre in senso placento-fetale nelle sue arterie ombelicali e attraverso le arterie iliache si distribuisce preferenzialmente alla metà caudale del corpo del feto acardico. In tal modo la metà craniale del gemello acardico inevitabilmente presenta uno sviluppo difettoso ed incompleto tipico di questa sindrome, mentre la metà inferiore è perfusa in modo migliore e relativamente risparmiata dallo sviluppo di anomalie. Le malformazioni cardiache variano dalla totale assenza del
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cuore alla presenza di una struttura variamente conformata di tessuto cardiaco con cavità ventricolare unica.
Le anomalie presenti nel gemello acardico possono essere classificate in tre classi: il gemello acardico può essere acefalo, la tipologia più frequente, in cui manca il cranio: gli organi toracici sono generalmente assenti e sostituiti da tessuto disorganizzato e non identificabile, possono essere presenti gli arti superiori; una seconda categoria è rappresentata dal gemello acardico mielacefalo, un feto che presenta la maggior parte delle strutture corporee, tra cui il cranio , con il volto ed encefalo incompleto, e gli organi sono presenti ma formati in modo grossolano; il gemello acardico infine può essere amorfo, se, oltre all’assenza della testa e degli arti, mancano anche gli organi interni, che sono composti solo da tessuto vascolare che si dirama dal cordone ombelicale.
Il gemello perfusore di solito presenta una crescita normale all’inizio, ma interessata ben presto da un insieme di complicanze che insorgono con esordio rapido; spesso infatti si sviluppa uno scompenso cardiaco e idrope, seguita da morte intrauterina, che di solito occorre nel secondo trimestre. Il tasso di mortalità fetale o neonatale del gemello perfusore è piuttosto alto, tra il 50 e il 75% 22, e si pensa che sia dovuto principalmente alle aumentate richieste cardiache necessarie per perfondere il gemello acardico.
Una discordanza di peso tra il gemello acardico e il gemello perfusore maggiore del 50% correla con una prognosi peggiore, con lo sviluppo di polidramnios e parto pretermine. Fattori di rischio riconosciuti per un outcome neonatale peggio re sono la presenza di un gemello acardico di tipo mielencefalo, di polidramnios e insufficienza cardiaca del gemello perfusore 23.
Mentre in epoca pre-ecografica la diagnosi di acardia poteva essere fatta solo dopo la nascita, attualmente è possibile riconoscere l’esistenza della malformazione attraverso un’indagine ecografica già nella prima metà della gravidanza. Inoltre, grazie all’uso della tecnica dell’ecocolordoppler, è possibile confermare la diagnosi evidenziando le anastomosi placentari intergemellari e la direzione dei flussi ematici. È stato dimostrato che l’outcome della gravidanza può essere predetto sfruttando la velocimetria doppler: se ci sono ampie differenze tra i valori degli
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indici di resistenza tra i gemelli, questo indica un flusso ridotto verso il gemello acardico; al contrario, differenze minime negli studi doppler della vascolarizzazione dei due gemelli depongono per flussi simili, suggerendo perciò un apporto di sangue maggiore verso il gemello acardico e un peso maggiore sulla funzionalità cardiaca del gemello perfusore 22.
Per quanto riguarda il trattamento di questa sindrome, è preferibile un atteggiamento conservativo, con l’esecuzione di amniocentesi evacuative al bisogno associate all’iniezione di digossina alla madre o direttamente al feto, per contrastare la formazione di polidramnios e l’insufficienza cardiaca per cui il gemello perfusore è a rischio.
Sono stati introdotti varie tipologie di interventi endouterini per interrompere la circolazione tra il gemello perfusore e il gemello acardico, al fine di migliorare la prognosi del gemello perfusore: la coagulazione o la legatura del cordone ombelicale, la fotocoagulazione delle anastomosi, la terapia laser interstiziale e la terapia mediante ablazione con radiofrequenze (RFA). La tecnica RFA è stata riconosciuta come una strategia di elevato successo nella terapia della sequenza TRAP. Usando un ago con elettrodo espandibile è stato osservato un tasso di sopravvivenze nel gemello perfusore del 79% 24.
3.4 AGGROVIGLIAMENTO O ATTORCIGLIAMENTO DEI FUNICOLI
Nelle gravidanze monoamniotiche il rischio più difficilmente contrastabile è costituito dall’aggrovigliamento o attorcigliamento dei funicoli, che rappresenta l a causa più frequente di morte fetale. La sfida maggiore è quella di prevenire le morti intrauterine che si verificano prima della 32 settimana di gestazione, visto che a quest’epoca gestazionale può essere effettuato il parto con aspettative ottimali per l’outcome neonatale, in confronto all’elevato rischio di morte intrauterina.
È possibile affermare che attorcigliamenti dei cordoni ombelicali sono presenti già dal primo trimestre in tutte le gravidanze monoamniotiche, vista l’ampia libertà di movimento dei feti e la relativa abbondanza di liquido amniotico. Quindi la maggior parte delle gravidanze in cui sono presenti attorcigliamenti del cordone non avrebbe una prognosi negativa; sono a rischio quelle gravidanze in cui, dopo alcune settimane in cui l’attorcigliamento del cordone è già presente, si verifica una
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compressione del cordone a causa di un ulteriore movimento dei feti oppure una compressione di un cordone già attorcigliato 25. Pertanto la prevenzione delle morti intrauterine dovrebbe orientarsi non tanto sull’evitare lo sviluppo di attorcigliamenti del cordone, ma sul prevenire la loro ulteriore compressione.
Di fronte alla diagnosi di una gravidanza monoamniotica, si può decidere di eseguire il parto con parto cesareo elettivo alla 32-34 settimana di gestazione, dopo la maturità polmonare del feto. Altri autori invece suggeriscono, in assenza di indizi di attorcigliamento dei cordoni, di lasciar proseguire la gravidanza fino all’inizio spontaneo del travaglio, sottoponendo però i feti ad una attenta sorveglianza delle loro condizioni tramite cardiotocografia e valutazione della flussimetria nei funicoli.
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4. GRAVIDANZE MULTIPLE E PARTO PRETERMINE
Le gravidanze gemellari hanno un tasso di incidenza di parto pretermine maggiore rispetto alle gravidanze singole. Circa il 60% delle gravidanze gemellari va incontro a parto pretermine, con età gestazionale media di 35 settimane 26. Nonostante i progressi fatti nelle unità di terapia intensiva neonatale le complicanze a breve e a lungo termine legate alla prematurità rimangono tra le cause più significative di mortalità di questi neonati. Per i gemelli il tasso di mortalità infantile è 5 volte più alto rispetto ai nati da gravidanze singole, a causa delle complicanze legate alla prematurità.È stato osservato che, sia nelle gravidanze singole che nelle multiple, i neonati very-low birth weight – VLBW (con peso inferiore a 1.500 g) rappresentano i casi che più contribuiscono alla mortalità perinatale 27.
I programmi prenatali di cura per le gravidanze multiple sottolineano l’importanza di prevenire i parti pretermine. È importante dunque capire ciò che pr ovoca il parto pretermine nelle gravidanze gemellari. Le cause del parto pretermine nelle gravidanze gemellari sono da ascrivere a tre motivi principali: il parto spontaneo, rottura prematura delle membrane e parti pretermine indotti. Il 54% dei parti pretermine delle gravidanze gemellari avviene per parto spontaneo; la rottura prematura delle membrane amniocoriali è causa del 22% dei parti pretermine; infine, il 23% rimanente è causato da situazioni in cui il parto pretermine è necessario per condizioni preoccupanti della madre o dei feti 14. L’eziologia del parto pretermine risulta diversa tra le gravidanze multiple e le singole: il part o spontaneo infatti rappresenta la causa maggiore nel caso delle gravidanze gemellari, mentre nelle gravidanze singole il contributo maggiore per il parto pretermine è dato dalla PROM.
Il parto spontaneo pretermine nelle gravidanze gemellari sembra essere provocato da una eccessiva distensione uterina. È stato suggerito, anche se questa affermazione risulta abbastanza controversa, che un’altra causa di parto prematuro possa essere una condizione subclinica di corioamnionite dovuta a un’infezione per via ascendente, associata a una incompleta maturazione cervicale; tuttavia non è chiaro se questa condizione sia più frequente nelle gravidanze gemellari o in quelle
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singole. Nelle gravidanze gemellari c’è una maggior incidenza di preeclampsia, di PROM e di distacco di placenta.
Il processo patologico che causa il parto pretermine è caratterizzato da un’alterazione nel meccanismo di rimodellamento delle membrane che avviene fisiologicamente durante la gravidanza. Mentre le membrane si espandono per accogliere il feto in accrescimento viene raggiunto un equilibrio tra i cambiamenti proliferativi e degenerativi del corion e dell’amnios. Le proteine extracellulari della membrana, come il collagene, la laminina e la fibronectina, stabilizzano le membrane fetali e forniscono la forza elastica necessaria a sopportare la crescente pressione intra e extra amniotica. Le fluttuazioni nella concentrazione locale di metallo proteasi della matrice (MMPs) e degli inibitori delle metallo proteasi (TIMPs) contribuiscono all’equilibrio di questo ambiente in costante trasformazione. Aumenti prematuri delle concentrazioni di MMPs o decrementi delle TIMPs possono dunque causare la PROM attraverso un indebolimento delle membrane, e sono state associate alla risposta infiammatoria successiva al distacco della placenta, così come all’infezione per via ascendente e alla colonizzazione da parte di vari patogeni del tratto genitale 26.
Per quanto riguarda il terzo gruppo di cause di parto pretermine, cioè tutte quelle condizioni in cui è indicato il parto per condizioni particolari del feto o della madre, le indicazioni maggiori sono rappresentate dalla presenza di ipertensione materna, distress fetale e condizioni di restrizione della crescita fetale in utero (IUGR). I gemelli nati pretermine non presentano una morbidità significativamente maggiore rispetto ai nati da gravidanze singole di uguale età gestazionale per quanto riguarda la sindrome da distress respiratorio, l’emorragia intraventricolare, l’enterocolite necrotizzante.
La morbidità e la mortalità risultano invece aumentate nei gemelli pretermine di peso discordante rispetto ai gemelli nati pretermine di peso concordante. La mortalità neonatale dei gemelli pretermine discordanti risulta essere del 19%, mentre si attesta al 2% nei gemelli concordanti. Inoltre i gemelli pretermine discordanti hanno una maggiore probabilità di avere un’emorragia intracranica di grado 3 o 4, e dotto arterioso persistentemente pervio 14.
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5. GEMELLI DISCORDANTI
Una caratteristica unica delle gravidanze multiple è la discordanza, cioè la differenza nel peso dei feti. Viene definita in base al gemello di peso maggiore, la cui crescita viene considerata standard: la formula per calcolarla è [ ( peso del gemello maggiore - peso del gemello minore) / peso del gemello maggiore ].
Non c’è un consenso unanime sul valore limite oltre cui la discordanza del peso tra gemelli rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di complicanze; secondo l’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) si considerano discordanti i gemelli il cui peso diverge per il 15-25%. L’incidenza di gravidanze gemellari di peso discordante varia molto tra i vari paesi, ma in generale una discordanza di peso del 20% si verifica in circa il 16% delle gravidanze gemellari, mentre una discordanza del 30% si verifica in circa il 5% dei casi.
La crescita discordante dei gemelli è associata ad un aumento del rischio di anomalie, di restrizione della crescita intrauterina (IUGR), di nascita pretermine, infezione di uno dei feti, nascita di feto morto, pH dell’arteria ombelicale < 7,10, sindrome da distress respiratorio neonatale, morte nella prima settimana di vita e necessità di ricovero nelle unità di terapia intensiva neonatale 28.
5.1 FATTORI DI RISCHIO
Esistono vari fattori di rischio che aumentano la probabilità che i gemelli siano discordanti e possono essere distinti in materni, fetali e placentari.
Per quanto riguarda i fattori di rischio materni, le gravidanze gemellari discordanti sono più probabili in caso di età materna superiore o uguale a 30 anni, ricorso a tecniche di fecondazione assistita, nulliparità, esposizione al fumo di sigaretta, fluttuazioni nell’indice di massa corporea della madre e mancato ricorso alle cure e assistenza prenatali.
I fattori di rischio fetali includono la condizione di gravidanza gemellare monocoriale (più a rischio rispetto alla condizione di gravidanza bicoriale), sesso discordante dei due feti e, meno frequentemente, infezioni virali transplacentari (come quella da citomegalovirus – CMV) in uno solo dei due feti.
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Tra i fattori di rischio placentari abbiamo l’inserzione velamentosa del cordone ombelicale, il peso della placenta, la condizione di placental sharing e il pattern delle anastomosi vascolari placentari. Il peso placentare nei gemelli discordanti è minore per il gemello di peso minore nelle gravidanze bicoriali, mentre il peso placentare complessivo è ridotto nelle gravidanze gemellari monocoriali discordanti. Un altro concetto specifico delle gravidanze monocoriali ed associato alla discordanza del peso alla nascita è il placental sharing, definito come la percentuale della massa placentare totale che è specifica di ciascun gemello e viene valutata attraverso la distribuzione dei vasi coriali ed il loro studio con la somministrazione di mezzo di contrasto; se nella placenta la condivisione non è paritaria tra i due feti aumenta il rischio di discordanza di peso alla nascita. Anomalie del pattern di vascolarizzazione placentare riscontrabili all’ecocolordoppler sono ugualmente associati ad un’aumentata incidenza di gemelli discordanti.
5.2 DIAGNOSI
L’ecografia precoce durante il primo trimestre di gravidanza per valutare la corionicità è essenziale per la gestione della gravidanza gemellare, perché permette di stabilire ogni quanto sarà necessario effettuare i controlli e restringe la diagnosi differenziale per la causa della crescita discordante. In generale stabilire che la gravidanza sia monocoriale esclude dalle cause di crescita discordante dei gemelli una condizione sproporzionata di placental sharing e le anastomosi vascolari.
La crescita fetale discordante viene identificata nel primo trimestre calcolando il rapporto tra la differenza delle CRL (Crown Rump Length – lunghezza vertice sacro) dei gemelli e la CRL del gemello di dimensioni maggiori. Questa formula è valida indipendentemente dal sesso o dalla corionicità. Le differenze nella CRL possono essere dovute ad un potenziale genetico diverso tra i due gemelli nelle gravidanze dizigotiche, mentre nelle gravidanze monozigotiche le differenze nella crescita possono rispecchiare una divisione precoce ineguale della massa cellulare. Se la differenza tra le CRL è maggiore del 10%, il rischio di anomalie cromosomiche e strutturali aumenta dal 3% al 22% e, nelle gravidanze gemellari monocoriali, aumenta il rischio di morte perinatale. La differenza nelle CRL dei feti non è però un indicatore accurato di discordanza di peso alla nascita: è stata trovata una correlazione tra la discordanza tra le CRL fetali e la
