Questo studio dimostra che miR143 derivato dalle cellule sane, ha la capacità di sopprimere la proliferazione delle cellule cancerose non solo in vitro, ma anche in vivo. Queste osservazioni suggeriscono che i miRNA oncosoppressori possono essere coinvolti nella competizione cellulare fra cellule cancerose e non. In questo contesto le cellule sane cercano di prevenire la crescita delle cellule precancerose secernendo dei miRNA antiproliferativi, col fine di mantenere una condizione di salute. Comunque le cellule difettose possono aggirare questo meccanismo d’inibizione, sviluppando in fine una crescita tumorale. La competizione potrebbe essere un meccanismo omeostatico che le cellule tumorali devono affrontare e sconfiggere.
Qui vengono discussi due possibili meccanismi tramite i quali le cellule cancerose possono sviluppare resistenza ai miRNA oncosoppressori: uno blocca l’assorbimento dei miRNA, l’altro consiste nell’impedire la loro attività di silenziamento genico. I miRNA vengono inseriti negli esosomi e secreti dalle cellule viventi. Se gli esosomi arricchiti di miRNA vengono attivamente incorporati dalle cellule recipienti, le cellule cancerose possono ridurre il meccanismo di assorbimento per fuggire dall’attacco dei miRNA oncosoppressori. Nel Secondo caso le cellule cancerose devono compromettere in maniera specifica i miRNA oncosoppressori incorporati, poiché ci sono alcuni tipi di miRNA che sono indispensabili per la crescita delle cellule cancerose. RISC è una struttura composta da diverse famiglie di proteine, come la famiglia AGO dei mammiferi, GW182, e proteine dello shock termico. Inoltre, ogni famiglia di geni è composta da diversi membri, generando così una moltitudine di complessi-RISC. L’eterogeneità dei complessi RISC
59 permette ai miRNA oncosoppressori di legare selettivamente con un RISC e silenziare i loro geni bersaglio nel complesso. Se le cellule cancerose possono distruggere esclusivamente i complessi RISC oncosoppressori, possono crescere senza problemi in una nicchia piena di miRNA antiproliferativi. Il dettagliato meccanismo della resistenza alla competizione cellulare rimane sconosciuto.
In aggiunta alla resistenza acquisita esiste la possibilità che le cellule normali possano perdere la capacità secretiva dei miRNA esosomiali. È stato mostrato come la proteina p53 incrementi la produzione esosomiale nelle cellule sottoposte a una stimolazione della p53 stessa. In altre parole la disfunzione di p53 coincide con una diminuzione dei miRNA. La proprietà oncosoppressiva di p53 può parzialmente dipendere dal controllo del rilascio dei miRNA da parte delle cellule sane. Numerosi studi mostrano molteplici cause che possano scatenare un tumore, fra cui l’amplificazione genica, lo stress cellulare, l’alterazione metabolica e i cambiamenti epigenetici. Questo lavoro suggerisce che il blocco del processo competitivo mediato dai miRNA, comparirà in presenza di neoplasie. Capire il meccanismo tramite il quale l’omeostasi viene compromessa porterebbe a un nuovo approccio terapeutico nell’ambito dello sviluppo del cancro.
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CONCLUSIONI
Le interazioni competitive rappresentano un evento biologico dinamico fondamentale, che si verifica continuamente all’interno dei tessuti. Le cellule s’impegnano in un reciproco scambio di messaggi biochimici, col fine di vigilare sul livello di salute cellulare. Possono dunque entrare in conflitto e scambiarsi segnali di morte e/o di crescita. Partendo da studi fatti inizialmente su Drosophila e riscontrati in seguito anche nei mammiferi, si è visto che le interazioni competitive coinvolgono diversi pathway che possono a volte convergere o essere indipendenti, ma soprattutto è stato evidenziato che l’esito di una competizione cellulare può avere un effetto determinante nello sviluppo o nella regressione del cancro. Lo studio della topologia tissutale e l’applicazione della “teoria dei giochi” ha fornito indicazioni importanti per inquadrare il ruolo delle interazioni competitive con la possibilità d’integrare le segnalazioni intra/intercellulari con i cambiamenti dell’architettura dei tessuti, fornendo nuove indicazioni per i differenti tipi di cancro e mostrando come le cellule cancerose possano sfruttare il processo competitivo per espandersi a discapito di quelle sane.
È stato mostrato che i tumori al seno Basal-like possano avere determinate interazioni con i loro microambienti, a partire dai primi stadi di progressione. I dati sperimentali risultanti, insieme ai dati del paziente, suggeriscono il ruolo determinante della segnalazione HGF nella fase pre-maligna che porta allo sviluppo del carcinoma Basal-Like infiltrante.
Attraverso gli studi fatti su cocolture di cellule del cancro alla prostata, è stato scoperto il miRNA miR-143 come fattore esosomiale oncosoppressore, che viene secreto dalle cellule sane per contenere l’espansione tumorale e dimostrando così che le interazioni competitive possono essere un valido processo di difesa contro il cancro.
61 Dunque le interazioni competitive sono processi biochimici che oggi destano particolare interesse, ma inizialmente vennero considerate marginalmente dai biologi nel cancro nei mammiferi, e si pensa che la motivazione principale sia legata al contesto storico in cui la ricerca si è sviluppata. La scoperta della trasformazione cellulare e la consapevolezza che mutazioni su i geni oncogeni e di soppressione tumorale, conferiscono alle cellule la capacità di crescere in maniera incontrollata, hanno portato a concentrarsi sulla comprensione delle proprietà di autonomia delle cellule tumorali. Dai risultati sulla genesi dei tumori è intrinsecamente difficile estrapolare il contributo di ciascun processo biologico sulle cellule tumorali e ciò è dovuto ad una complessità di eventi sia intrinseci che estrinseci. Come è ormai chiaro che il microambiente del tumore possa avere un ruolo di supporto alla crescita tumorale, è anche possibile che le interazioni competitive tumore- ospite svolgano un ruolo importante nella soppressione e/o promozione del tumore stesso. Decifrare le regole che governano la guerra tra cellule normali e cellule tumorali potrebbe dare una possibilità d’intervento terapeutico, fornendo condizioni che potrebbero modificare il risultato a favore delle cellule normali. Gli effetti delle interazioni competitive dovrebbero essere tenuti presenti anche nel contesto di attuali trattamenti antitumorali, perché alcune terapie potrebbero avere l’effetto indesiderato di dare un vantaggio competitivo alle cellule aberranti. L’indagine di queste forme d’interazione cellulare nei modelli di cancro dei mammiferi, è probabile che possano aprire nuove indicazioni interessanti per la ricerca contro il cancro.
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