Le procedure cardiologiche sono responsabili del 85% dell’esposizione alla medicina nucleare.1 7 2
La dose in radiologia è una grandezza che misura la quantità d’energia che viene assorbita da un soggetto durante la procedura .
Il principio che viene seguito ogni qualvolta sono previste delle radiazioni è quello di ridurre al minimo l’esposizione senza però inficiare la qualità dell e informazioni. L’uso delle radiazioni deve essere giustificato, ottimizzato e responsabile.
I danni deterministici, come l’eritema cutaneo (soglia 2 -3 Gy) e la cataratta, hanno una dose soglia al di sotto del quale il sintomo non si presenta e al di sopra della quale la loro intensità aumenta con l’aumentare dell’esposizione. I danni stocastici, le neoplasie, non hanno una dose soglia ma la probabilità che si verifichino è linearmente correlata con l’esposizione.
Il rischio life-time di sviluppare un tumo re mortale aumenta di 0,05% per ogni 10 mSv, considerando che l’esposizione media per l’ablazione di FA è di 15 mSv, il rischio di cancro è di 1 su 750 uomini con 50 anni di età. La sensibilità ai danni stocastici è direttamente correlata con l’età, perché mag- giore è l’aspettativa di vita del soggetto esposto, maggiore è la probabilità
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che il danno da radiazioni si manifesti ; le donne sono più sensibili degli uomini.1 7 2
Esistono diversi tipi di dosi , quelle di nostro interesse sono:
• La dose assorbita: è la grandezza che rappresenta la quantità di energia assorbita dal tessuto in seguito all’interazione con la radiazione inci- dente. Si misura in Gray (Gy= J/Kg).
• Il Kerma è simile alla dose assorbita solo che si riferis ce all’energia cinetica di tutte le cariche secondarie messe in movimento dalla radia- zione incidente per unità di massa. Si misura in Gray.
• Kerma in aria: si misura ponendo una camera di ionizzazione ad una determinata distanza dal fuoco ed al centro del f ascio, il suo valore dipende dalla distanza dal fuoco. L’unità di misura è il Gray.
• Il Karma area prodotto (KAP) è il prodotto del Kerma in aria per l’area del campo di irraggiamento. Il suo valore è indipendente dalla distanza dal fuoco. Si misura in Gy p er cm2.
• Dose area prodotto (DAP) è il prodotto tra a dose assorbita e l’area di irraggiamento, è equivalente al KAP. Si misura anch’esso in Gy per cm2.
• Dose lunghezza prodotto (DLP) è un descrittore dosimetrico usato ne- gli esami TC. Tiene conto della dose assorbita con una sola scansione , del numero di scansioni e del loro spessore. Si misura in mGy per cm. • Dose equivalente: dipende dalla dose assorbita ma tiene conto del fatto che radiazioni diverse hanno la capacità diversa di generare effetti stocastici. Si ottiene moltiplicando la dose assorbita per un fattore di moltiplicazione adimensionale (Wr) , il cui valore cambia con il tipo di radiazione . Per i raggi X Wr = 1. L’unità di misura è il Sievert (J/Kg esattamente come i Gray).
• Dose efficace (DE): è la sommatoria delle dosi equivalenti ponderate per i vari tessuti. Tessuti diversi hanno sensibilità diverse alle radia- zioni. I valori del fattore di ponderazione del tessuto (Wt) viene otte- nuto da dati epidemiologici di popolazioni esposte. Unità di misura Sievert.
Gli apparecchi diagnostici devono fornire le informazioni dosimetriche . I fluoroscopi forniscono il tempo di fluoroscopia e il DAP, la TC usa il DLP.
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Conoscere il tempo di fluoroscopia non da un’informazione su quale è stata la dose a cui è stato e sposto il paziente, in quanto a parità di tempo la dose dipende dall’energia delle radiazioni. Il DAP e il DLP sono dei descrittori di dose assorbita.
La dose assorbita, dando informazioni sull’energia rilasciata dalle radiazioni, ci permette di determinar e quale è il rischio che un paziente manifesti un danno deterministico. Per valutare il rischio di danni stocastici non si deve usare la dose assorbita ma la dose efficacie, che dà informazioni sull’energia rilasciata dalle radiazioni, su quanto la radiazi one è lesiva (Wr) e sulla sen- sibilità del tessuto (Wt). Il valore di Wr per i raggi x è 1, mentre il valore di Wt cambia in base al tessuto. Calcolare il rischio radiologico in maniera ac- curata risulta difficile, esistono software che tengono conto di età e sesso nel calcolo di questo dato. Nella pratica clinica si preferisce usare dei fattori di conversioni che moltiplicati per il DAP o il DLP permettono di ottenere la dose efficace. Convenzionalmente il fattore di conversione per il DAP è di 0,2 mSv/Gy×cm2,1 7 2 , 1 7 3 ma non tiene in conto la differenza di sensibilità alle
radiazioni dei bambini e delle donne i l cui fattore di conversione è più alto. Per le donne si attesta un rischio aumentato di 1,38 rispetto agli uo mini in- dipendentemente dall’età; quindi per valutare il rischio nelle donne si deve moltiplicare la DE × 1,38.
4 Scopo della tesi
Questa tesi ha lo scopo di valutare se avere un imaging preprocedurale 3D TC migliori in termini di efficacia e sicurezza l’ outcome della procedura di ablazione transcatetere della FA e con quale esposizione radiologica.
5 Materiali e metodi Disegno dello studio
Questo studio retrospettivo caso controllo ha preso in considerazione la po- polazione costituita da tutti i pazienti con fibrillazione atriale sottoposti ad ablazione con isolamento delle vene polmonari nell’Unità Operativa Cardio- logia 2 dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana , dal 1 gennaio 2015 fino al 31 dicembre 2017.
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Da questa popolazione sono stati eliminati tutti coloro che: avevano subito una crioablazione, avevano come preprocedural imaging una RM o una fluo- roscopia rotazionale e coloro i quali erano stati trattati con il sistema di map- paggio Rhythmia Mapping System (Boston Scientific Corporation) .
Si è ottenuta una popolazione finale di pazienti che avevano un imaging pre- procedurale di tipo TC o non avevano nessun imaging preprocedurale, che erano strati trattati con il sistema di mappaggio CARTO3 (Biosense -Webster, Inc.) o EnSite NavX Velocity ( St Jude Me dical).
Raccolta dati
L’elenco dei pazienti sottoposti ad ablazione trans catetere nell’U.O. di Car- diologia 2 negli anni 2016 -2017 è stato ottenuto attraverso il software Suite- stensa (Esaote), programma usato per la refertazione di tutte le procedure svoltesi a partire dal 2016.
La ricerca è stata fatta secondo i seguenti criteri:
• Pazienti che erano inseriti nella sezione “Aritmologia” . • Pazienti che avevano subito una procedura di tipo ablativo .
• Pazienti in cui l’ablazione riguardava almeno una tra la vena polmo- nare superiore sinistra, superiore destra, inferiore sinistra, inferiore destra, vena polmonare accessoria destra o tronco comune sinistro. Dai referti presenti su Suitestensa (Esaote) sono stati estrapolati i dati rela- tivi al tipo di FA, il numero d elle procedure fatte, il tipo di imaging prepro- cedurale, i dati ecocardiografici, quelli anatomici, i fattori di rischio, il si- stema di mappaggio usato, la sorgente usata per l’ablazione (RF o crioabla- zione), la descrizione della procedura dei pazienti del 2017, mentre i dati relativi alle procedure del 2015 -2016 sono stati ottenuti da un database già presente nell’unità operativa.
La durata della procedura, il tempo di fluoroscopia intraoperatorio, la dose area prodotto (DAP) della procedura e la dose lunghezza prodotto (DLP) della TC dei pazienti dal 2015 -2017 sono stati ottenuti da Suitestensa (Esaote), Dosewatch (GE, healthcare), AW Volume Share 5 (GE, healthcare).
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Protocollo TC
Gli esami di angiografia TC multidetettore del complesso di vene atrio -pol- monare sinistro sono stati effettuati su uno scanner TC a 64 righe ad alta definizione (Lightspeed CT750 HD, Milwaukee, WI, USA). La scansione è stata eseguita durante una singola apnea tele -inspiratoria e nella direzione caudo-craniale per minimizzare il r ischio di superare il bolo di contrasto a livello dell'appendice atriale sinistra . Sono stati misurati i volumi compresi da 1 cm sotto l'apice cardiaco alla carena. 50 -60 ml di mezzo di contrasto iodato non ionico (iodixanol 320 mgI / mL, GE Healthcare, Os lo, Norvegia) è stato somministrato per via endovenosa ad una velocità di 3 -4 mL/s, seguita da un’iniezione di 50 mL di salina somministrata alla stessa velocità. È stato utilizzato il gating ECG prospettico o retrospettivo a seconda della FC del paziente, con gating prospettico dell'ECG utilizzato con FC <65 +/- 5 bpm e gating ECG retrospettivo per pazienti con FC più alta e/o più variabile. I parametri di scansione erano i seguenti: configurazione del rilevatore 64x0,625 mm, spessore della sezione 0,625 mm, tensione del tubo 80 -120 kV in base al BMI del paziente (<23, 23 -28,> 28 kg / m2), corrente del tubo 400 - 600mA, tempo di rotazione del tubo 0,35 s, kernel standard, ASIR 60%. Le immagini sono state acquisite al 70% dell'intervallo RR con il protocollo prospettico, mentre con il protocollo retrospettivo è stata ricostruita una serie di immagini multifase tra il 30% e l'80% dell'intervallo RR con incrementi del 5% e la fase migliore (cioè quella con min ori artefatti di movimento) è stata utilizzata per la valutazione del complesso LA -PV. Nella scansione con gating retrospettivo, è stata utilizzata la modulazione della corrente del tubo basata sull’ECG per minimizzare l'esposizione non necessaria alle radiazioni dei pazienti durante l'acquisizione dei dati g rezzi al di fuori dell'intervallo R-R del 30-80%.
Sono state usate sia TC fatte nei giorni immediatamente precedenti alla pro- cedura sia TC cuore eseguite negli anni precedenti per altre procedure di ablazione.
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Protocollo fluoroscopia
Per la fluoroscopia è stato usato il sistema biplanare Innova IGS 620 Omega,
GE Healthcare. Durante la puntura transettale è stato adoperato il protocollo DoseCarto con corrente del tubo di 10,1 mA e tensione del tubo di 65 kV, al fine di ottenere un aumento della qualità de ll’immagine con un conseguente aumento dell’esposizione dosimetrica. Prima e dopo la puntura transettale è stato usato il protocollo DoseLow con una corrente del tubo di 0,9 mA e una tensione del tubo di 63 kV, con una riduzione dell’esposizione del paziente a discapito della qualità dell’immagine.
Fattori di conversione della dose
Il fattore di conversione usato per il passaggio da dose area prodotto (DAP) a dose efficace è 0,2 mSv/Gy×cm2, mentre il fattore di conversione da Dose
lunghezza prodotto è stat o 0,03 mSv/mGy×cm2. Entrambi i valori sono i va-
lori di conversione indicati dall’ ICPR ( International Commission on Radio- logical Protection).
Procedura
I pazienti con CHA₂DS₂ -VASc > di 0 sono stati sottoposti a terapia anticoa- gulante per almeno 2 mesi prima della procedura .
Tutti i pazienti avevano sospeso la terapia antiaritmica cinque giorni prima della procedura e al loro ingresso in sala venivano monitorizzati con misura- zione cruenta della pressione arteriosa, ECG a 12 derivazioni e con pulsos- simetro.
Nel caso di procedura con sistema di mappaggio CARTO3 (Biosense - Webster, Inc.) si posizionavano sulla cute del paziente i cerotti di riferimento usati per assicurare l’allineamento del torace con il sistema, oppure i “loca- tion patches” nel caso di utilizzo del sistema EnSite NavX Velocity (St Jude Medical). Se presenti, venivano acquisite le immagini TC o RM del cuore, che venivano rielaborate fino ad ott enere l’immagine 3D dell’atrio e delle altre strutture cardiache. Le diverse strutture venivano contrassegnate e il sistema ne riconosceva i confini (Fig. 9) permettendo l’eliminazione rapida
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di tutte le cavità non utili alla procedura. L’immagine tridimensionale veniva editata eliminando le ramificazioni delle vene polmonari . (Fig 12A)
La procedura poteva essere condotta in anestesia generale grazie all’ausilio di un medico anestesista rianimatore oppure con la più semplice sedazione cosciente, indotta con midazolam ed oppiacei allo scopo di ridurre il dolore del paziente, ma permettendo la comunicazione con l’operatore. Veniva chie- sto al paziente di mantenere una respirazione superficiale e costante per sta- bilizzare il catetere e di non compiere alcun tip o di movimento per evitare il disallineamento del sistema di mappaggio.
Attraverso l’accesso dalla vena femorale, con guida fluoroscopica, si intro- duceva un catetere di riferimento nel seno coronarico con lo scopo di regi- strare l’attività elettrica e s timolare gli atri. Veniva fatto un secondo accesso venoso per portare l’introduttore con l’ago fino alla vena cava superiore; si ritirava il catetere appoggiandolo sul setto interatriale fino a vedere nell’im- magine fluoroscopica la prima “caduta” (ovvero i l catetere scivolando cra- nio-caudalmente incontrava uno scalino) data dal rapporto del setto con l’aorta. Proseguendo verso il basso si osservava la seconda “caduta” che in- dicava la fossa ovale, punto in cui veniva praticato il transettale. Nel mo- mento della puntura del setto era iniettata una dose di eparina mentre gli introduttori erano irrigati per tutta la procedura con soluzione fisiologica
Figura 12 Proiezioni postero anteriori dell’atrio sinistro : (A) ricostruito TC, (B) ricostruito con FAM (Carto 3) , (C) FAM integrato con ricostruzione TC, (D) FAM con Visitag.
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eparinizzata. Ci si assicurava di essere in atrio grazie alla registrazione del profilo pressorio mediante l’ago; veniva inserito il filo guida in atrio seguito dall’introduttore e infine si introduceva il catetere ablatore con cui veniva ottenuta la mappa EA.
Se era presente l’immagine TC, questa veniva usata come modello per il map- paggio con catetere. Alla fine del mappaggio venivano corrett i gli artefatti rendendo la rappresentazione dell’atrio più realistica. L’uso di cateteri di mappaggio aggiuntivi come catetere circolare Lasso (Biosense -Webster, Inc.) e PentaRay NAV Catheters (Biosense -Webster, Inc.) era a discrezione dell’operatore. Finito il mappaggio si iniziava a bruciare con il catetere , usando un sistema di annotazione delle lesioni sulla mappa per assicurare la continuità delle lesioni. (fig.12D)
Si procedeva all’isolamento delle vene polmonari con o senz a ablazione delle carene. L’operatore, se lo riteneva opportuno, poteva procedere con l’abla- zione di target alternativi alle PV e in caso di flutter atriale si eseguiva abla- zione dell’istmo cavotricuspidario con blocco bidirezionale.
Le lesioni venivano es eguite tramite catetere ablatore, con potenza di 30 -35 W per la parete anteriore e 25 -30 W per la parete posteriore delle vene pol- monari, temperatura limite di 42° C e irrigazione del catetere tra i 17 e i 30 mL/min in base alla potenza usata.
Al termine della procedura, non appena il valore dell’ACT sc endeva al di sotto di 200 secondi (spontaneamente o dopo somministrazione di solfato di protamina) si estraevano gli introduttori e si medicava il paziente.
Era prevista una ecografia prima della dimissione p er evidenziare eventuali versamenti.
6 Statistica
L’elaborazione dei dati è stata ottenuta per mezzo d i Systat Software Inc. I dati continui sono stati espressi come media ± 1 deviazione standard, i con- fronti tra i dati continui nelle due popolazioni in s tudio sono stati fatti con il test t di Student. Le variabili categoriali sono state comparare con il test del Chi-quadro. Un valore di P < 0,05 indicava significatività statistica.
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7 Risultati Popolazione
La popolazione ottenuta era di 493 pazienti con et à media 62,3±8 anni: il 70,8% era di sesso maschile, il 64% aveva FAP, il 33,7% FA persistente, il 2,3% FA long standing e il 74% aveva FA sintomatica. Per quanto riguarda le comorbidità sono state riscontrate: ipertensione (50,7%), cardiomiopatia ischemica (5,7%), vasculopatia (3,5%), scompenso cardiaco (3,5%), ictus (2%), valvulopatia moderata o severa (1%), cardiomiopatia (0,6%); il 64,3% aveva una forma idiopatica di FA. (Tab.1)
Il LAD era di 42,8±6 cm, l’area del atrio sinistr o 23,9±8 cm2, il volume
atriale sinistro 71,2±28 ml e la FE 58,7±5%. (Tab 1)
Mettendo a confronto i due gruppi, si è riscontrata un’età media di 61,5 ± 9 anni per chi aveva l’imaging (gruppo 1) e 61,6±9 anni nel gruppo senza ima- ging (gruppo 2) (p=0,871); il 74,4% del gruppo 1 e il 73,1% del gruppo 2 (p=0,356) erano sintomatici; il 67,3% nel gruppo 1 e il 59,8% nel gruppo 2 (p=0,104) avevano FAP; l’81,7% nel gruppo 1 e l’80,2% nel gruppo 2 (p=0,688) erano alla loro prima procedura di ablazione di FA; il numero me- dio di anni trascorsi dal primo episodio di FA era di 6,4±6 e 6,3±7 (p=0,933) e il numero di episodi nell’ultimo anno era di stato di 2,4±8 e 1,9±6 episodi al mese (p=0,509) rispettivamente per il gruppo 1 e 2. (Tab.2) L’ampia de- viazione standard nel numero di episodi mensili è attribuibile al fatto che alcuni pazienti avevano episodi giornalieri , altri pochi episodi annuali. La terapia antiaritmica era stata inefficacie nel 79,1% dei casi del gruppo 1 e nel 70,8% dei pazienti del gruppo 2 (p=0,046); il 27,6% dei pazienti del primo gruppo e il 25% dei pazienti del secondo erano sotto terapia anticoa- gulante con NAO (p=0,3) mentre il 14,2% e il 10,5% (p=0,468) erano in te- rapia con warfarin. (Tab.2)
Parametri ecocardiografici (Tab.2): LAD 42,9±6 mm vs 42,6±7 mm (p=0,643); l’area del atrio sinistro 23,8±9 cm2 vs 23,9±7 cm2 (p=0,938); vo-
lume atriale sinistro 68,5±28,5 ml vs 74,9±25,7 ml (p=0,133); frazione di eiezione del ventricolo sinistro 58,8%±5 vs 58,3%± 6 (p=0,404) rispettiva- mente per il gruppo 1 e per il gruppo 2.
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Il punteggio medio di CHA₂DS₂ -VASc era di 2,3±1 nel gruppo con imaging e 2,3±1 nel gruppo senza imaging (p=0,660). (Tab.2)
Anatomia (Tab. 3)
Nell’intera popolazione sono stati riscontra ti un totale di 1864 vene polmo- nari con un numero medio di vene di 3,9 ±0,5 per ogni paziente; il 22,1% (107) dei pazienti presentava un tronco comune di sinistra, il 7,8% (38) aveva una vena accessoria destra. Ci sono stati 3 casi di doppia vena accessori a destra, 2 casi di tronco comune di destra e 1 caso di auricola accessoria. Si può notare un 20,7% di tronchi comuni sinistri nel gruppo 1 contro un 24,7% (p=0,312) del gruppo 2 cos ì come rispettivamente un 9,4% e un 4,8% (p=0,088) di vene accessorie destre . (Tab.3)
Ablazione con radiofrequenza (Tab. 3)
L’isolamento antrale è stato otten uto nel 99,6% nel gruppo 1 e nel 100% nel gruppo 2 (p=0,474). Per quanto riguarda le carene si può affermare che la differenza di carene sinistre (34,3% Vs 35%, p=0,88) e destre (51,2% Vs 46%, p=0,28) isolate non sia statisticamente rilevante fra i due gru ppi. L’iso- lamento delle vene polmonari (blocco sia in entrata che in uscita) è avvenuto con successo in entrambi i gruppi nella pressoché totalità dei casi: 100% vs 100%, p=0 nella LSPV, 99,6% Vs 100%, p=0,47 per la LIPV; 100% vs 100% per la RSPV; 99,7% Vs 99,3%, p=0,63 per la RIPV. (Tab.3)
L’ablazione dell’istmo di destra è stata fatta nel 22,5% dei casi (21,9% Vs 23,8%, p=0,63) mentre quella dell’istmo sinistro nel 9,1% (10,2% Vs 7,1%, p=0,27). In circa il 10% delle procedure si sono stati eliminati i CFE As (8,6% Vs 7,1%, p=0,55), nel 3,8% sono state applicate RF nella VCS (3,7% Vs 4,1, p=0,81), l’ablazione della TRNAV è stata fatta nello 0,6% delle procedure (tra i due gruppi p=0,36) . (Tab.3)
Complicanze
Le complicanze sono state 31 (6%) di tutte le proc edure svolte, tra i due gruppi si sono registrati 25 episodi (7,8%) tra chi aveva imaging e 6 episodi (3,6%) tra chi no aveva imaging (p=0,07) (Tab.3). Le complicanze registrate
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sono state: Stenosi di VP (1), fistole A-V (4), ematoma rifornito (4), pseu- doaneurisma, BAV (3) e altre (15). Nel gruppo con TC si sono verificate 1 di 1 stenosi della VP, 3di 4 fistole A -V, 4 di 4 ematomi, 2 di 3 BAV e 2 di 3 pseudoaneurismi.
Durata procedura ed esposizione
La durata della procedura è stata di 230,8±61 minuti (3h 50min ±61 min) per il gruppo con TC e 233,3±58 minuti (3h 53 min ±58 min) per il gruppo senza imaging (p=0,7) (Tab.3) (Fig.13). Il tempo di fluoroscopia intraoperatorio è stato di 13,44±10 min per il gruppo 1 e 13±8 min (p=0,629) per il gruppo 2. (Tab.4) (Fig.14)
La dose area prodotto (DAP), valore che si riferisce solo all’imaging di tipo fluoroscopico, ha un valore medio 31,2±109 Gy×cm2 indipendentemente dalla
presenza o meno dell’imaging TC. Mettendo a confronto il DAP dei due gruppi si ha un media di 35 ,02 ± 112 Gy×cm2 nel gruppo 1 e 24 ± 116 Gy×cm2
nel gruppo 2 (p=0,28). (Tab.4)
La dose efficace media riferita solo alla fluoroscopia, per l’intera popola- zione è stata di 6,23 ± 22 mSv, di 6,99 ± 25 mSv per i pazienti del gruppo 1 e di 4,7 ± 15 mSv per quelli del gruppo 2 (p=0,22). (Tab.4) (Fig.1 5)
Per quanto riguarda la dose a cui sono stati esposti i pazienti con TC, il DLP medio era di 91,5 ± 167 mGy×cm, mentre la dose efficace relativa alla TC è stata di 2,7 ± 5 mSv. (Tab.4)
Se si considera l’esposizion e totale alle radiazioni, dove per esposizione to- tale si intende la somma della DE della fluoroscopia più quella della TC, si vede che il gruppo con TC è esposto ad una dose di 11,18 ± 25 mSv contro i 4,9 ± 15 mSv. (Tab.4) (Fig.15)
8 Discussione
La popolazione in studio è per la maggior parte sintomatica c on FAP e una buona percentuale di soggetti presenta FA idiopatica. L’ipertensione è il principale fattore di rischio della popolazione ; questo è perfettamente in
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linea con i dati presenti in letteratura . Dal punto di vista clinico , la maggior parte dei pazienti non ha risposto ad almeno uno tra i farmaci antiaritmici somministrati, quindi l’ablazione è stat a il secondo approccio terapeutico ; l’81,2% non aveva subito altre procedure. Da notare che il numero dei pa- zienti trattati con anticoagulanti orali risulta insolitamente basso.
Le due popolazioni potevano essere considerate omogenee per età, sesso, tipo di FA, sintomatologia, punteggio del CHA₂DS₂ -VASC, fattori di rischio, trat- tamento antiaritmico, numero di procedure e tempo intercorso tra la diagnosi e la procedura. L’unico parametro la cui differenza è risultata statisticamente significativa è il numero di pazienti sottoposti ad ablazione che non avevano risposto ad un trattamento farmacologico : infatti nel gruppo con imaging una piccola percentuale in più di pazienti erano stati trattati con antiaritmici e non avevano risposto.
I parametri ecocardiografici dei due gruppi non mostrano diff erenze signifi- cative dal punto di vista statistico.
Le più frequenti varianti anatomiche riscontrate sono state tronco comune sinistro (22%) e vena accessoria destra (7,8%). Mettendo a confronti i due gruppi si può affermare che l’imaging preprocedurale no n fornisce un’infor- mazione più accurata nell’individuare le alterazioni della normale anatomia