1.6 LA TERAPIA SOSTITUTIVA CON r-hGH
1.6.5 EFFETTI DELLA TERAPIA CON r-hGH NELLA FASE DI TRANSIZIONE
retesting, è necessario proseguire la terapia sostitutiva con GH, del quale deve essere individuato il corretto dosaggio. Il Consensus statement del 2005 raccomanda di iniziare la terapia con 0,2-0,5 mg/die e di effettuare la titolazione della dose in base ai valori di IGF-1,
che devono essere dosati ogni 6 mesi. Infatti, l’obiettivo della titolazione è di trovare la dose di mantenimento per cui i livelli di IGF-1 risultino tra 0 e +2 SD sopra la media (raramente sono necessari più di 2 mg/die)90. La dose che viene utilizzata è maggiore rispetto a quella che viene solitamente somministrata nell’adulto (12,5 µg/Kg/die), poiché un recente studio ha evidenziato come spesso i pazienti con GHD in fase di transizione precoce abbiano livelli sub-ottimali di IGF-1, suggerendo che sia necessaria una dose più alta di GH rispetto a quella somministrata nell’adulto. La scelta della adeguata dose di GH deve, inoltre, tenere in considerazione il periodo di tempo intercorso dalla sospensione della terapia sostitutiva dopo il raggiungimento della statura finale. Infatti, nel caso siano trascorsi solo pochi mesi, è possibile iniziare la nuova terapia con GH alla stessa dose utilizzata somministrata prima della sospensione, per poi eseguire la titolazione in base ai livelli di IGF-1. Se, invece, il periodo di sospensione è stato prolungato (anche qualche anno), il trattamento deve iniziare con la somministrazione di una bassa dose di GH (10-12 µg/Kg/die) e proseguire, successivamente, con l’adeguamento della posologia seguendo, come in precedenza, i livelli di IGF-178. Infine, è necessario notare come il sesso femminile possa richiedere dosi maggiori di GH, soprattutto nelle pazienti che assumono una terapia sostitutiva estrogenica concomitante105.
Gli effetti della terapia sostitutiva nel paziente in fase di transizione devono, ovviamente, essere monitorati. Non essendo possibile ricorrere a criteri auxologici, necessari invece nel follow-up del paziente pediatrico, è necessario, valutare i risultati ottenuti sia sulla base del dosaggio dell’IGF-1, sia sulla base dei benefici ottenuti sulla composizione corporea (valutando il BMI e tramite impedenziometria), sulla densità minerale ossea e sull’assetto metabolico. È importante non trascurare la ricerca di eventuali effetti collaterali della terapia, che possono non essere riferiti dal paziente.
Infine, è importante tenere in mente come la terapia venga introdotta in un’età che rappresenta un periodo particolare nella vita dell’individuo e che questo possa portare ad un
basso livello di compliance verso la terapia stessa. Il medico, perciò, deve preparare il paziente alla possibilità che sia necessario reintrodurre la terapia già prima dell’eventuale retesting e, inoltre, deve informarlo sulla possibilità che l’assunzione del farmaco possa protrarsi per lungo tempo. Gli effetti sull’assetto metabolico della terapia sostitutiva con GH durante la fase di transizione comportano la riduzione del livello di colesterolo totale e di colesterolo LDL e l’incremento del livello di colesterolo HDL. Ciò implica la riduzione dell’indice aterogenico (Atherogenic Index, AI) espresso come il rapporto tra il colesterolo totale e il colesterolo HDL106. Le lipoproteine, però, non sono tutte ugualmente sensibili al GH: infatti, sono necessari 3 mesi per la normalizzazione dei livelli di trigliceridi e dell’indice aterogenico, 12 mesi per la normalizzazione dei livelli di colesterolo LDL e 24 mesi per la normalizzazione dei livelli di colesterolo totale70. In ogni caso, la normalizzazione della concentrazione ematica dei lipidi avviene indipendentemente dalla dose di GH che viene somministrata99. Un ritardo di soli 6 mesi nella reintroduzione della terapia con GH, dopo la sua sospensione al raggiungimento della statura finale, è stato associato all’aumento della concentrazione di lipidi circolanti, mentre uno studio ha evidenziato come la maggiore durata del periodo di interruzione della terapia sia associato ad un profilo lipidico peggiore, mentre l’inizio precoce del trattamento sia associato a migliori effetti metabolici. Sempre nell’abito degli effetti metabolici della terapia sostitutiva durante la fase di transizione, per quanto riguarda il metabolismo glucidico, esiste una moderata evidenza che nei pazienti che sospendono la terapia al raggiungimento della statura finale vi sia un moderato aumento della sensibilità insulinica. Tuttavia, nei pazienti che continuano la terapia con GH non è stato dimostrato nessun cambiamento dell’insulinemia o, in alcuni casi, solo un suo lieve aumento107.
Il mantenimento della terapia sostitutiva con GH, nei soggetti che hanno confermato la GHD al retesting, comporta una modificazione significativa della loro composizione corporea, con l’aumento della massa magra e la diminuzione della massa grassa. Tale effetto risulta
indipendente dalla dose di GH assunta, ma di entità maggiore se la reintroduzione della terapia avviene in fase di transizione precoce. Le modificazioni della composizione corporea dovute alla terapia avvengono in maniera differente nei due sessi: infatti, nei maschi si ha l’incremento del 15% della massa magra e la riduzione del 12% della massa grassa; mentre nelle femmine si assiste all’aumento della massa magra del 12% ed alla riduzione della massa grassa del 2%99. L’aumento della massa muscolare indotto dalla terapia sostitutiva in fase di transizione si riflette sullo sviluppo della forza muscolare e ciò contribuisce, secondo la teoria meccano-statica di Frost, all’acquisizione di un’adeguata massa ossea108.
La terapia sostitutiva con GH nei pazienti con GHD confermata al retesting (quindi dopo il raggiungimento della statura finale) consente il completamento della maturazione della massa ossea fino al raggiungimento del picco e il mantenimento di una BMD adeguata. Infatti, i pazienti affetti da GHD che proseguono la terapia presentano, dopo 12 mesi di follow-up, un incremento della BMD superiore rispetto a quanto osservato in coloro che non hanno ripreso la terapia sostitutiva. A dispetto di ciò, però, la BMD ha un comportamento complesso nel corso di trattamento con GH in fase di transizione: nel corso dei primi sei mesi, infatti, si riduce per poi tornare a crescere, superando dopo 12 mesi la BMD misurata nei pazienti con GHD che non proseguono la terapia e raggiungendo una differenza significativa tra i due gruppi dopo due anni di follow-up. Uno studio dimostra come il trattamento a lungo termine porti ad un aumento del 4-10% della BMD109. Si ritiene che la riduzione della BMD rilevata nella prima fase della terapia sia dovuta alla crescita degli spazi di rimodellamento ed alla riduzione temporanea della dimensione e della massa ossea. Inoltre, uno studio ha dimostrato come sia presente un significativo aumento dello spessore corticale osseo dopo 24 mesi di terapia con GH, in completa contrapposizione a quanto è possibile rilevare nei pazienti che hanno sospeso la terapia101. Una maggiore durata della sospensione della terapia nel periodo di transizione, quindi dopo il raggiungimento della statura finale, si associa a livelli di BMD minori, suggerendo come sia importante
reintrodurre la terapia sostitutiva il più precocemente possibile. L’effetto del GH sulla massa ossa, in questo caso, sembra correlato alla dose di GH somministrata, anche se tale effetto dose-risposta non è stato riscontrato in tutti gli studi103.
È opportuno sottolineare, infine, come anche a livello dell’apparato cardiovascolare si abbiano dei benefici derivanti dalla reintroduzione della terapia sostituiva con GH. Infatti, gli studi evidenziano come dopo due anni di terapia con GH la morfologia cardiaca risulti essere normalizzata e il flusso ematico aumentato, indicando una minore rigidità della parete vasale. Inoltre, la normalizzazione del profilo lipidico contribuisce alla riduzione del rischio cardiovascolare di questi pazienti.